基于列線圖模型對肺癌胸腔鏡術(shù)后并發(fā)肺部感染的臨床預(yù)測

張秀強(qiáng)，楊濤

0 引言

肺癌是我國最常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤。根據(jù)2017年全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2014年肺癌發(fā)病率約為57.3/10萬人，是死亡率最高的惡性腫瘤，對患者家庭和社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。目前，手術(shù)治療已成為早期肺癌患者最重要和最有效的治療方法，對延長患者生存期至關(guān)重要[2]。隨著現(xiàn)階段胸部微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，胸腔鏡下肺癌根治術(shù)以創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)逐漸成為肺癌外科手術(shù)治療最常見和最有效的方式，并逐漸出現(xiàn)取代傳統(tǒng)開胸手術(shù)的趨勢[3]。然而，由于肺癌患者特殊的生理病理狀態(tài)，對手術(shù)的耐受程度往往低于其他類型患者，術(shù)后仍具有較高的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，其中肺部感染是該類患者最常見的并發(fā)癥之一，可對手術(shù)治療效果和患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響[4]。因此，為進(jìn)一步降低肺癌患者胸腔鏡術(shù)后肺部感染的發(fā)生率，改善手術(shù)治療效果，本研究嘗試建立列線圖模型，預(yù)測患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險，以期為個體化的感染防治措施選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年1月至2021年10月于天津市第五中心醫(yī)院接受胸腔鏡根治術(shù)的315例原發(fā)性肺癌患者為研究對象，根據(jù)患者術(shù)后是否發(fā)生肺部感染，分為肺部感染組和非肺部感染組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者行胸腔鏡肺葉切除術(shù)，手術(shù)過程順利，且術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性肺癌；（2）患者為首次就診，術(shù)前未行放療或化療；（3）患者年齡≥18周歲，性別不限；（4）患者臨床病例資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）轉(zhuǎn)移性肺癌或已伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；（2）術(shù)前伴有感染性疾?。唬?）患者術(shù)前1月合并使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，且由于為回顧性研究免于患者知情同意。

1.2 肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

患者經(jīng)胸部影像學(xué)檢查提示出現(xiàn)新的或進(jìn)展性的浸潤影、實(shí)變影或磨玻璃影，且伴有以下2種及以上的癥狀或體征：（1）體溫≥38℃；（2）氣道膿性分泌物；（3）外周血白細(xì)胞計數(shù)>10×109/L或<4×109/L。

1.3 研究方法

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集以下患者臨床信息：（1）一般臨床資料，包括患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙指數(shù)（即吸煙年數(shù)與每日吸煙支數(shù)的乘積）、是否合并高血壓和糖尿病病及是否合并肺部疾??；（2）術(shù)前肺功能指標(biāo)，包括呼氣峰值流量（peak expiratory flow,PEF）和第1秒末用力呼氣量（forced expiratory volume in first second,FEV1）；（3）肺癌病情和手術(shù)治療情況，包括手術(shù)切除范圍（單葉或多葉）、腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤TNM分期、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、淋巴結(jié)清掃個數(shù)、術(shù)前血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比及血白蛋白等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。首先對兩組患者臨床資料進(jìn)行單因素分析，其中計數(shù)資料用例數(shù)（n）和構(gòu)成比（%）表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)；計量資料用均數(shù)（）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。然后對單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析篩選胸腔鏡術(shù)后并發(fā)肺部感染的獨(dú)立影響因素，并通過R（Version 3.5.3）軟件和RMS程序引入變量，建立列線圖模型。列線圖模型內(nèi)部驗(yàn)證采用Bootstrap自舉法，模型預(yù)測能力通過C-index和校正曲線進(jìn)行評估。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料單因素分析

據(jù)肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，315例患者中共有50例（15.9%）患者發(fā)生肺部感染。其中肺部感染組患者平均年齡、腫瘤最大直徑、手術(shù)時間及吸煙指數(shù)≥100支年、多葉切除、TNM分期為Ⅲ/Ⅳ期的患者比例明顯高于非肺部感染組，而平均PEF和FEV1水平則低于非肺部感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 肺部感染組和非肺部感染組患者臨床資料的單因素分析Table 1 Univariate analysis of clinical data of patients with pulmonary infection and non-pulmonary infection

2.2 相關(guān)變量的ROC曲線分析

將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)差異的連續(xù)性變量進(jìn)一步行ROC曲線分析，獲得各變量的AUC和最佳診斷界值。結(jié)果提示，患者年齡、手術(shù)時間、PEF、FEV1、腫瘤最大直徑、吸煙指數(shù)、TNM分期、手術(shù)切除范圍、PCT和C-反應(yīng)蛋白的AUC分別為0.782、0.739、0.775、0.741、0.575、0.614、0.594、0.464、0.612和0.587。其中年齡、手術(shù)時間、PEF、FEV1、腫瘤最大直徑、PCT和C-反應(yīng)蛋白的最佳診斷界值分別為≥62.5歲，≥188.5 min、≤78.8 ml/s、≤72.1 ml/s、≥2.5 cm、≥0.54 ng/ml和≥10.33 g/L，見表2。

表2 肺癌胸腔鏡根治術(shù)后發(fā)生肺部感染的自變量和因變量賦值情況Table 2 Assignment of independent variable and dependent variable in patients with lung cancer after thoracoscopic radical resection

2.3 肺癌患者胸腔鏡根治術(shù)后發(fā)生肺部感染的二元Logistic回歸分析

患者年齡≥62.5歲、吸煙指數(shù)≥100、PEF≤72.1 ml/s、TNM分期為Ⅲ/Ⅳ期和手術(shù)時間≥188.5 min是肺癌患者胸腔鏡根治術(shù)后并發(fā)肺部感染的獨(dú)立危險因素，見表3。

表3 肺癌患者胸腔鏡根治術(shù)后發(fā)生肺部感染的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary logistic regression analysis of pulmonary infection in patients with lung cancer after thoracoscopic radical resection

2.4 肺癌患者胸腔鏡根治術(shù)后發(fā)生肺部感染風(fēng)險預(yù)警模型的建立與應(yīng)用

采用R軟件RMS程序包，在回歸分析得到了5個有統(tǒng)計學(xué)意義的獨(dú)立危險因素基礎(chǔ)上，建立肺癌患者胸腔鏡根治術(shù)后發(fā)生肺部感染的風(fēng)險預(yù)警模型，見圖1。實(shí)際臨床應(yīng)用中，臨床醫(yī)護(hù)人員可根據(jù)患者實(shí)際情況，在圖1中找到上述各項(xiàng)獨(dú)立危險因素的分值，將各因素分值相加即可得到總分，最后將總分在發(fā)生風(fēng)險數(shù)軸上讀數(shù)，即為該患者術(shù)后發(fā)生肺部感染的風(fēng)險系數(shù)。

圖1 肺癌患者胸腔鏡根治術(shù)后發(fā)生肺部感染的連線圖模型Figure 1 Connection diagram of lung infection in lung cancer patients after thoracoscopic radical resection

2.5 肺癌患者胸腔鏡根治術(shù)后發(fā)生肺部感染的風(fēng)險預(yù)警模型的的效應(yīng)評價

對上述列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，C-index對模型進(jìn)行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)列線圖的C-index為0.909，見圖2A，且校正曲線顯示模型預(yù)測值和觀察值有一定相關(guān)性，見圖2B，說明該模型對預(yù)測肺癌患者胸腔鏡根治術(shù)后發(fā)生肺部感染的概率與實(shí)際發(fā)生概率具有較高的一致性。

圖2 模型列線圖內(nèi)部驗(yàn)證ROC曲線(A)和校正曲線驗(yàn)證(B)Figure 2 Model nomogram for the internal validation ROC curve(A) and calibration curve validation(B)

3 討論

隨著現(xiàn)代腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，胸腔鏡下肺癌根治術(shù)成為目前肺癌臨床治療重要環(huán)節(jié)之一。然而，有國外研究顯示[6]，肺癌患者胸腔鏡圍手術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)40%。李鵬飛等[7]研究發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率約為15%。其中，肺部感染是最常見的術(shù)后并發(fā)癥之一。肺部感染患者可繼發(fā)呼吸衰竭、支氣管胸膜瘺、膿胸及膿毒血癥，導(dǎo)致患者住院時間延長、住院費(fèi)用增加及抗菌藥物使用時間延長，不僅影響胸腔鏡手術(shù)治療效果，而且增加患者心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。由此可見，加強(qiáng)對肺癌患者胸腔鏡術(shù)后發(fā)生肺部感染危險因素的篩查，并通過建立診斷模型對感染發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行早期評估，進(jìn)而采取個體化的治療方案，對于改善患者治療預(yù)后具有重要意義。

肺癌患者胸腔鏡術(shù)后并發(fā)肺部感染是多因素作用下的結(jié)果，與患者自身生理病理狀態(tài)及治療因素均存在密切關(guān)系。既往研究表明[8]，年齡是胸腔鏡肺癌根治術(shù)圍手術(shù)期多種并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素。本研究結(jié)果提示，肺部感染組患者的平均年齡明顯高于非肺部感染組（P<0.05），通過ROC曲線分析可知，其AUC為0.782，最佳診斷界值為≥62.5歲。徐燕等[9]研究發(fā)現(xiàn)，65歲以上肺癌患者在胸腔鏡術(shù)后肺部感染的發(fā)生率明顯增加，這與本研究結(jié)果較為一致，分析主要原因可能是隨著年齡增加，患者機(jī)體臟器功能逐漸下降，對手術(shù)創(chuàng)傷和細(xì)菌侵襲的耐受性降低，特別是老年患者呼吸肌收縮功能可能存在不同程度減退，術(shù)后氣道內(nèi)分泌物不易及時排除，從而導(dǎo)致肺部感染風(fēng)險增加[10]。大量研究表明[11]，吸煙是引起肺部感染的重要誘因。本研究發(fā)現(xiàn)，肺部感染組中吸煙指數(shù)≥100的患者比例明顯高于非肺部感染組，是肺癌的獨(dú)立危險因素（P<0.05），ROC曲線分析提示AUC為0.614。香煙在燃燒過程中可產(chǎn)生大量刺激性物質(zhì)，引起支氣管黏膜反射性分泌大量黏液，可對纖毛的凈化功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，從而導(dǎo)致氣道分泌物排出障礙[12]。目前認(rèn)為，吸煙誘發(fā)肺部感染主要與煙草的暴露量和暴露時間存在密切關(guān)系。

患者術(shù)前肺功能狀態(tài)對胸腔鏡治療的預(yù)后具有重要影響。PEF和FEV1是臨床評估肺功能重要指標(biāo)，其中PEF指用力呼氣時的最大瞬間流速，與胸膜腔內(nèi)的壓力有關(guān)，其數(shù)值反應(yīng)了患者的咳嗽能力。FEV1指最大深吸氣后做最大呼氣第一秒呼出氣的容積，主要反映患者氣道的通氣能力[13]。已有研究表明[14]，PEF和FEV1降低可導(dǎo)致呼吸道分泌物排除不暢，痰液潴留，增加肺部感染風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，肺部感染組患者平均PEF和FEV1均低于非肺部感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但回歸分析提示，僅PEF與患者術(shù)后發(fā)生肺部感染具有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。其主要原因可能是PEF和FEV1之間具有一定的相關(guān)性，由于FEV1與PEF間存在多重共線性而在回歸分析中被剔除。近期有研究表明[15]，相較于其他指標(biāo)，在老年或伴有肺部基礎(chǔ)疾病患者中，PEF可以更好地反應(yīng)患者呼吸機(jī)力量和氣道的通暢性，在預(yù)測肺部感染方面具有更高的敏感度和特異性。本研究發(fā)現(xiàn)PEF的AUC要明顯高于FEV1。樊懌輝等[16]研究同樣表明，在預(yù)測食管癌患者腔鏡術(shù)后肺部感染時，PEF的預(yù)測效能明顯優(yōu)于FEV1，這與本研究結(jié)果一致。除此之外，本研究還發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤TNM分期與術(shù)后肺部感染發(fā)生存在密切關(guān)系。在肺部感染組患者中，Ⅲ/Ⅳ期的患者比例明顯高于Ⅰ/Ⅱ期，是肺部感染的獨(dú)立危險因素（P<0.05）。其主要原因可能與Ⅲ/Ⅳ期患者病情較為嚴(yán)重有關(guān)。周建中等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌患者中不同TNM分期患者間血清感染標(biāo)志物水平差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。李喬等[18]研究同樣發(fā)現(xiàn)，隨著肺癌患者TNM分期增加，患者在化療后肺部感染率亦逐漸增加。

圍手術(shù)期手術(shù)部位感染除與患者生理病理因素有關(guān)外，也與治療因素存在密切關(guān)系。其中，手術(shù)時間過長被認(rèn)為是引起手術(shù)部位感染的獨(dú)立危險因素[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，肺部感染組患者手術(shù)時間明顯長于非肺部感染組，ROC曲線分析提示，其預(yù)測術(shù)后發(fā)生肺部感染的AUC為0.739，最佳診斷界值為≥188.5 min。分析主要原因可能是手術(shù)時間過長不僅導(dǎo)致患者組織暴露時間延長，同時患者麻醉藥物的使用時間和呼吸機(jī)使用時間均增加，易引起肺表面活性物質(zhì)降低，誘發(fā)術(shù)后肺部感染。徐燕等[9]在肺癌患者胸腔鏡術(shù)后的感染風(fēng)險的危險因素分析中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時間長于3 h患者肺部感染風(fēng)險明顯增加，這與本研究結(jié)果較為一致。

本研究雖通過單因素和二元Logistic回歸分析獲得了患者術(shù)后肺部感染的獨(dú)立危險因素，可以加強(qiáng)對肺癌經(jīng)胸腔鏡術(shù)后肺部感染高危患者的識別。然而，在臨床實(shí)踐過程中，仍不能忽視綜合性肺部保護(hù)手段對圍手術(shù)期肺部感染等并發(fā)癥的預(yù)防作用。如加強(qiáng)術(shù)前宣教，督促患者戒煙，指導(dǎo)患者進(jìn)行呼吸鍛煉，加強(qiáng)對患者營養(yǎng)風(fēng)險篩查，積極糾正營養(yǎng)不均衡或貧血，同時術(shù)后也用加強(qiáng)患者的疼痛管理，予以適度鎮(zhèn)痛，使疼痛即不影響患者深呼吸和用力咳嗽，同時保持呼吸道敏感性，避免因鎮(zhèn)痛導(dǎo)致的咳嗽反射抑制。

總之，本研究通過單因素和回歸分析表明，肺癌患者年齡、吸煙指數(shù)、TNM分期、PEF和手術(shù)時間等因素與胸腔鏡術(shù)后發(fā)生肺部感染具有密切關(guān)系?；诖私⒌牧芯€圖模型不僅具有可視化、量化和操作簡便的優(yōu)點(diǎn)，同時還具有較高的預(yù)測效能，對肺癌患者胸腔鏡術(shù)后發(fā)生肺部感染高?；颊叩淖R別具有一定的臨床意義。