天舒膠囊輔助氟桂利嗪治療前庭性偏頭痛的效果及對(duì)患者血清5-HT、NO和MMP-9水平的影響

金子凡

前庭性偏頭痛（VM）是常見病、多發(fā)病，女性患病率較高，為男性的3～5 倍[1]。VM 發(fā)作時(shí)以前庭癥狀為主，表現(xiàn)為自身運(yùn)動(dòng)錯(cuò)覺、漂浮錯(cuò)覺等，伴或不伴偏頭痛癥狀[2]。VM 目前缺乏根治方法，臨床上主要通過保守治療緩解癥狀，氟桂利嗪屬于選擇性鈣離子拮抗劑，能緩解偏頭痛癥狀，但效果有限，因而常聯(lián)合其他藥物治療。天舒膠囊具有活血平肝、通絡(luò)止痛的功效[3]。此外，研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5-HT）、一氧化氮（NO）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在VM 患者中水平異常，并且與偏頭痛發(fā)作頻次、持續(xù)時(shí)間、疼痛程度相關(guān)[4]。因而在VM 患者治療期間，監(jiān)測(cè)血清5-HT、NO、MMP-9 水平有助于評(píng)估治療效果。本研究觀察了天舒膠囊輔助氟桂利嗪治療VM 的效果及對(duì)患者血清5-HT、NO、MMP-9 水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2022 年1 月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的92 例VM 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)體格檢查、病史等確診，且符合文獻(xiàn)[5]《前庭性偏頭痛診治專家共識(shí)（2018）》診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）神志清楚，能清晰表達(dá)疼痛；（3）年齡18～69 歲；（4）近1 個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物、止痛藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱腦占位性病變；（2）顱腦手術(shù)史；（3）癡呆、癲癇、精神病史；（4）近1 個(gè)月發(fā)生腦血管疾?。唬?）合并中耳炎、頸椎病等可能引起頭痛的疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組46 例。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法 對(duì)照組給予氟桂利嗪片[生產(chǎn)廠家：仁和堂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20013140，規(guī)格：5 mg（以C26H26F2N2計(jì)）]10 mg/次，1 次/d，口服。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用天舒膠囊（生產(chǎn)廠家：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950004，規(guī)格：0.34 g/ 粒）4 粒/ 次，3 次/d，口服。兩組均治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）療效評(píng)價(jià)：參照文獻(xiàn)[5]進(jìn)行評(píng)估，0 分表示癥狀無(wú)改善，1 分表示癥狀輕度改善，2 分表示癥狀中度改善，3 分表示癥狀顯著改善，4 分表示癥狀消失。總改善率=（顯著改善例數(shù)+癥狀消失例數(shù)）/46×100%。（2）治療前和治療1、2、3 個(gè)月后，采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估疼痛程度，得分0～10 分，得分越高疼痛越嚴(yán)重。（3）比較兩組治療前和治療3 個(gè)月后的頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間，其中頭痛發(fā)作頻率為最近1 個(gè)月頭痛發(fā)作總次數(shù)/4 周（次/周）；頭痛發(fā)作時(shí)間為出現(xiàn)偏頭痛到癥狀消失的持續(xù)時(shí)間。使用頭痛影響測(cè)試評(píng)分（HIT-6）評(píng)估頭痛對(duì)患者的影響程度，得分36～78 分，得分越高頭痛影響程度越高。（4）治療前和治療3 個(gè)月后，空腹采集靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心取血清，采用上海雅吉生物科技有限公司酶聯(lián)免疫試劑盒檢測(cè)5-HT 水平，采用上海研尊生物科技有限公司酶聯(lián)免疫試劑盒檢測(cè)NO 水平，采用上海澤葉生物科技有限公司酶聯(lián)免疫試劑盒檢測(cè)MMP-9 水平。（5）觀察兩組惡心嘔吐、反酸、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男12 例，女34 例；年齡22～69 歲，平均（53.76±5.03）歲；病程3～ 27 個(gè)月，平均（14.09±1.39）個(gè)月。觀察組男13 例，女33 例；年齡20～67 歲，平均（53.15±5.16）歲；病程4～29 個(gè)月，平均（14.13±1.40）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組改善率比較 觀察組總改善率為89.13%，高于對(duì)照組的71.74%（χ2=4.420，P=0.036），見表1。

表1 兩組改善率比較[例（%）]

2.3 兩組VAS 評(píng)分比較 治療前，兩組VAS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、2、3 個(gè)月后，兩組VAS 評(píng)分均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組VAS評(píng)分比較[分，（）]

表2 兩組VAS評(píng)分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、HIT-6評(píng)分比較 治療前，兩組頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、HIT-6 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組發(fā)作持續(xù)時(shí)間均短于治療前，觀察組短于對(duì)照組，兩組頭痛發(fā)作頻率、HIT-6 評(píng)分均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、HIT-6評(píng)分比較（）

表3 兩組頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、HIT-6評(píng)分比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組血清5-HT、NO、MMP-9 水平比較 治療前，兩組血清5-HT、NO、MMP-9 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清5-HT 水平均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，兩組NO、MMP-9 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清5-HT、NO、MMP-9水平比較（）

表4 兩組血清5-HT、NO、MMP-9水平比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐2 例，嗜睡4 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%（6/46），觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2 例，嗜睡5 例，反酸2 例，發(fā)生率為19.57%（9/46），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.717，P=0.397）。

3 討論

VM 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及精神、內(nèi)分泌、遺傳等多種因素，多數(shù)患者都有偏頭痛病史[6]。VM終身患病率可達(dá)1%，難以根治，且反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期患病可嚴(yán)重影響患者的身心健康及日常工作生活，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降，治療主要通過控制頭疼及眩暈癥狀發(fā)作，以減輕該病對(duì)患者造成的困擾[7-8]。然而目前國(guó)內(nèi)外仍缺乏全面系統(tǒng)的VM 診療指南，且單一用藥效果有限，聯(lián)合用藥成為重要的研究方向[9]。

氟桂利嗪可通過血腦屏障作用于血管平滑肌，減少鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣離子濃度，緩解血管痙攣所致的頭痛；增加前庭供血，改善前庭循環(huán)障礙[10-11]。天舒膠囊主要由天麻和川芎制成，天麻有平抑肝陽(yáng)的功效，川芎有活血、行氣、止痛的功效，兩者共用能活血平肝、通絡(luò)止痛?，F(xiàn)代藥理表明，天麻具有鎮(zhèn)痛、增加血流量、改善血供等作用；川芎有鎮(zhèn)痛、抑制氧自由基釋放、抗紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化等作用[12-13]。本研究顯示，治療后觀察組總改善率高于對(duì)照組，且觀察組治療1、2、3 個(gè)月后的VAS 評(píng)分均低于對(duì)照組，觀察組發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，頭痛發(fā)作頻率、HIT-6 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），與相關(guān)報(bào)道類似[14]。分析原因，可能為天舒膠囊、氟桂利嗪均有減輕疼痛的作用，兩者發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，通過不同的途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，起到雙重鎮(zhèn)痛作用，減少疼痛發(fā)作頻率并縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，提高對(duì)VM 的改善效果。

VM 的發(fā)生發(fā)展與5-HT、NO、MMP-9 密切相關(guān)，5-HT 是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布在大腦皮層、神經(jīng)突觸內(nèi)，主要作用是調(diào)節(jié)大腦血流、精神活動(dòng)，低5-HT 水平可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)障礙，引起偏頭痛，使用5-HT 受體激活劑能改善偏頭痛發(fā)作情況[15-16]。NO 有促進(jìn)神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的作用，促進(jìn)血管活性物質(zhì)產(chǎn)生，VM 發(fā)作時(shí)，NO 主要起到舒張血管內(nèi)皮因子、促進(jìn)三叉神經(jīng)纖維活化、刺激腦血管痙攣的作用[17]。MMP-9 有調(diào)節(jié)血管通透性的作用，高M(jìn)MP-9 水平可破壞血腦屏障及神經(jīng)炎癥反應(yīng)鏈，加速VM 發(fā)作[18]。相關(guān)研究表明，與健康者相比，VM 患者的血清5-HT 顯著下降，NO、MMP-9 水平顯著升高，5-HT、NO、MMP-9 可能直接或間接地參與了VM 的發(fā)生發(fā)展過程[19]。本研究顯示，治療后觀察組血清5-HT 水平高于對(duì)照組，NO、MMP-9 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。分析原因，氟桂利嗪可能通過增加前庭血流，改善前庭微循環(huán)障礙所致的5-HT、NO、MMP-9 分泌紊亂；在此基礎(chǔ)上應(yīng)用天舒膠囊治療時(shí)，藥物中的天麻成分通過作用于MMP-9 靶點(diǎn)、5-HT 能神經(jīng)元突觸等，調(diào)控細(xì)胞對(duì)氮化合物的反應(yīng)途徑，進(jìn)一步改善5-HT、NO、MMP-9 分泌水平[20]。在安全性方面，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示天舒膠囊聯(lián)合氟桂利嗪應(yīng)用未增加不良反應(yīng)，安全可靠。綜上所述，天舒膠囊輔助氟桂利嗪治療VM 可能提高療效，減少頭痛發(fā)作頻率、縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，減輕頭痛影響程度，降低血清5-HT、NO、MMP-9 水平，且未增加不良反應(yīng)，安全可靠。