低分子肝素皮下注射對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效觀察

段勇弟

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床中比較多發(fā)的氣道慢性疾病，其主要特征是不完全可逆氣流受到限制，患者在受到寒冷刺激、感染、吸入化學(xué)煙霧后可急性發(fā)作，導(dǎo)致病情惡化。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者主要表現(xiàn)為咳痰、咳嗽、喘息等癥狀加劇，膿性痰量增多，嚴重者可出現(xiàn)呼吸困難或窒息癥狀[1]。臨床治療AECOPD 以持續(xù)低流量吸氧、抗感染、擴張支氣管、祛痰、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡等為主，必要時給予機械通氣輔助治療[2]。

有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)、凝血功能紊亂、氣道重塑等病理改變共同參與AECOPD 的發(fā)生、進展。血栓前狀態(tài)是引起AECOPD 的重要原因之一，可誘發(fā)內(nèi)皮細胞受損、血液高凝、動脈血栓形成，對患者的預(yù)后不利[3]。積極的抗凝治療有助于改善AECOPD 患者的血栓前狀態(tài)。低分子肝素是普通肝素的降解產(chǎn)物，比普通肝素抗栓作用強、更易吸收、不良反應(yīng)少，在血栓性疾病的防治中應(yīng)用比較廣泛[4]。本研究觀察了低分子肝素皮下注射對AECOPD 的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇監(jiān)利市中醫(yī)醫(yī)院于2020 年8 月-2021 年12 月收治的60 例AECOPD 患者。納入標(biāo)準：符合文獻[5]《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中AECOPD 診斷標(biāo)準，即吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%（排除其他肺部疾?。粑腊Y狀超過日常變異范圍且持續(xù)惡化，可伴有發(fā)熱等加重表現(xiàn)；年齡60～75 歲；近期無抗凝藥物使用史。排除標(biāo)準：凝血機制障礙；有出血傾向的器官損傷或疾??；合并精神疾病、肝腎功能障礙；過敏體質(zhì)；肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺血栓栓塞癥。采用簡單隨機法將患者分為對照組和觀察組，各30 例。本研究獲取了監(jiān)利市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的核批，且患者知情同意，簽訂了書面意見。

1.2 方法 （1）對照組給予常規(guī)對癥治療：連續(xù)低流量吸氧；維持水電解質(zhì)及酸堿平衡；首選廣譜抗生素頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10960113，規(guī)格：1.0 g）抗感染，將頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0 g 加入無菌生理鹽水250 mL 靜脈滴注，1 次/d；硫酸特布他林霧化吸入用溶液（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，批準文號：注冊證號H20140108，規(guī)格：2 mL∶5 mg）5 mg 平喘；吸入用鹽酸氨溴索溶液（生產(chǎn)廠家：Hanmi Pharm.Co.Ltd，批準文號：注冊證號H20190041，規(guī)格：2 mL∶15 mg）15 mg 祛痰，15 min/次，1 次/d；必要時給予無創(chuàng)通氣輔助呼吸。（2）觀察組在對照組基礎(chǔ)上皮下注射低分子肝素鈉（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030429，規(guī)格：0.4 mL∶5 000 IU），5 000 IU/次，2 次/d。兩組均以7 d 為一個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準 （1）療效：治療7 d 后根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識》評價，顯效：癥狀、體征及胸片明顯好轉(zhuǎn)；有效：臨床癥狀、胸片較治療前好轉(zhuǎn)，肺部哮鳴音、濕啰音較治療前減少；無效：未達到上述標(biāo)準[6]?？傆行?顯效+有效。（2）血氣指標(biāo)：于治療前、治療7 d 后抽取橈動脈血3 mL 檢測動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）。檢測儀器：丹麥雷度ABL90 型血氣分析儀。（3）于治療前、治療7 d 后，早晨在患者空腹時抽取其外周靜脈血5 mL，每次2 管。1 管通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、白細胞介素-32（IL-32）水平，檢測儀器為南京德鐵HBS-1096C 酶標(biāo)分析儀，試劑盒采自南京建成生物工程研究所；另外1 管血標(biāo)本檢測D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（Fib）水平，檢測儀器為法國斯塔高全自動血凝分析儀。（4）采用改良英國醫(yī)學(xué)研究學(xué)會呼吸困難指數(shù)（mMRC）評分評價治療前、治療7 d 后患者呼吸困難情況，最低為0 級（計為0 分），最高為4 級（計為4 分），等級評分越高表明患者呼吸困難越重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0 處理，血清vWF、ET-1、IL-32、D-D、Fib 等計量資料先進行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布以（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對比 對照組：男17 例（56.67%），女13 例（43.33%）；年齡60～75 歲，平均（66.53±5.88）歲；病程2～18 年，平均（9.52±2.88）年；平均體重指數(shù)（BMI）為（23.96±2.07）kg/m2。觀察組：男16 例（53.33%），女14 例（46.67%）；年 齡60～75 歲，平均（66.47±5.82）歲；病 程2～18 年；平均（9.56±2.92）年；平均BMI 為（24.01±2.11）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效對比 觀察組總有效率為93.33%（28/30），高于對照組的70.00%（21/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.455，P=0.020），見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.3 兩組血氣指標(biāo)對比 治療前，兩組血氣指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過治療，觀察組PaO2、SaO2均高于對照組，PaCO2低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血氣指標(biāo)比較（）

表2 兩組血氣指標(biāo)比較（）

2.4 兩組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib 水平比較 治療前，兩組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過治療，觀察組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib 均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib水平比較（）

表3 兩組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib水平比較（）

表3（續(xù)）

2.5 兩組mMRC 評分比較 治療前，兩組mMRC評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過治療，觀察組mMRC 評分低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組mMRC評分比較[分，（）]

表4 兩組mMRC評分比較[分，（）]

3 討論

COPD 的病情呈進行性加重，氣流受限不完全可逆，其發(fā)生機制復(fù)雜，環(huán)境惡化、營養(yǎng)不良、肺發(fā)育不良、氣道反應(yīng)性增高及遺傳均是其重要的發(fā)病機制[7]。AECOPD 發(fā)作時氣道黏膜水腫、支氣管平滑肌痙攣、分泌物增加，進而阻塞氣道，進一步加重氣流受限，引發(fā)嚴重的低氧血癥、二氧化碳潴留，使患者出現(xiàn)呼吸困難甚至窒息[8]。機體處于長期缺氧狀態(tài)下，紅細胞代償性增多，紅細胞壓積增大，小動脈發(fā)生痙攣，從而增加毛細血管內(nèi)壓，使毛細血管的通透性增強，滲出量增加，血液黏稠度增加[9]。此外AECOPD 患者機體炎癥狀態(tài)嚴重，血管內(nèi)皮細胞受損，接著將血小板激活，體內(nèi)的凝血系統(tǒng)啟動，讓血液處于高凝狀態(tài)，易形成微血栓，進而增加肺動脈高壓、肺栓塞、慢性肺源性心臟病、右心衰竭的發(fā)生風(fēng)險[10]。

低分子肝素是由普通肝素經(jīng)硝酸肝素去極化分解、純化后獲得的抗凝物質(zhì)，對抗凝血因子Xa活性強，可有效改善血液高凝狀態(tài)，并能溶解微血栓，且出血性不良反應(yīng)小，易吸收，使用時無須實驗室監(jiān)測凝血功能[11]。此外低分子肝素還可阻斷多個炎癥通路，調(diào)節(jié)T 淋巴細胞作用，抑制嗜酸性粒細胞、中性粒細胞對組織的浸潤，具有抗炎作用[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素皮下注射治療AECOPD 可改善患者的癥狀、體征，促進病情轉(zhuǎn)歸。血氣指標(biāo)、mMRC 評分結(jié)果提示，低分子肝素皮下注射治療AECOPD 可更好地提高PaO2、SaO2水平，降低PaCO2水平及mMRC 評分。這是由于低分子肝素具有較強的抗血栓、抗凝能力，可有效分解血液栓塞，糾正患者血液高凝、高黏狀態(tài)，有助于解除支氣管痙攣、降低肺動脈壓，從而改善肺通氣、肺換氣功能和通氣血流比，減輕患者呼吸困難[13]。

AECOPD 的病變過程涉及氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮受損等多種機制，導(dǎo)致多種炎癥細胞趨化、聚集，破壞氣道結(jié)構(gòu)，引起氣道狹窄[14]。vWF 水平受vWF 裂解酶、血小板反應(yīng)蛋白1 的共同調(diào)節(jié)，高表達時通過激活血小板、阻止凝血因子的裂解過程以促進凝血過程[15]。ET-1 是一種具有強大縮血管作用的活性多肽，不僅可引起血管痙攣，還可促進血管平滑肌增殖，引起管腔狹窄，加重局部組織缺血、缺氧，繼而增加肺循環(huán)阻力，引起肺動脈高壓[16]。此外，ET-1 亦具備促炎功效，能加速釋放炎癥介質(zhì)和細胞因子，傷害肺毛細血管內(nèi)皮細胞、肺泡上皮細胞[17]。IL-32 主要由自然殺傷細胞、T 淋巴細胞和上皮細胞分泌，在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)異常時大量分泌，參與抗原呈遞、免疫調(diào)節(jié)、細胞凋亡、炎癥反應(yīng)[18]。D-D 是血漿凝固過程中交聯(lián)纖維蛋白裂解后的產(chǎn)物，可靈敏反映體內(nèi)血栓前狀態(tài)、纖溶亢進狀態(tài)[19]。Fib 水平可影響凝血功能、血流變、血液黏稠度，其水平升高是血栓形成的獨立危險因素[20]。

本研究通過檢測血清vWF、ET-1、IL-32、D-D、Fib 水平發(fā)現(xiàn)，低分子肝素皮下注射治療AECOPD 可降低炎癥因子、促血小板凝聚因子水平。這是由于低分子肝素可抑制血小板在損傷血管內(nèi)皮部位的黏附，抑制凝血酶誘發(fā)的血小板聚集、微血栓形成，保護血管內(nèi)皮細胞。

綜上所述，低分子肝素皮下注射治療AECOPD可改善患者血氣指標(biāo)，降低vWF、ET-1、IL-32、D-D、Fib 的表達水平，緩解呼吸困難，提高治療效果。