ω-3脂肪酸對(duì)膿毒癥患者臨床預(yù)后影響的回顧性真實(shí)世界研究＊

劉曉君 馬永輝 劉振密 陳友蓮 劉雪燕 陳懷生

深圳市人民醫(yī)院(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科 (廣東 深圳 518020)

膿毒癥是指宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，部分患者會(huì)出現(xiàn)膿毒性休克，經(jīng)過(guò)液體治療后仍然無(wú)法逆轉(zhuǎn)，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生明顯影響[1]。既往研究中認(rèn)為嚴(yán)重感染可能會(huì)引起免疫抑制，這種免疫抑制可能與免疫淋巴細(xì)胞凋亡存在一定的相關(guān)性[2]。近年來(lái)臨床中因難以控制的炎癥反應(yīng)及免疫抑制而導(dǎo)致的膿毒癥患者死亡，仍然治療中的難點(diǎn)，因此免疫營(yíng)養(yǎng)也是膿毒癥患者治療中重要的手段[3]。ω-3魚油脂肪乳以精制魚油為主要成分，含有ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFAs)，可對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬功能有促進(jìn)作用，也可減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生及釋放，臨床中可用于免疫調(diào)節(jié)及抗炎治療，是常用的免疫調(diào)理營(yíng)養(yǎng)素[4]。本研究回顧性分析了ω-3脂肪酸對(duì)膿毒癥患者臨床預(yù)后的影響，以期能夠?yàn)楹笃谂R床治療提供參考?，F(xiàn)分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年12月至2019年6月期間我院收治的1733例膿毒癥患者的臨床資料和隨訪資料。其中男性1013例，女性720例。年齡為41-87歲，平均(64.33±10.15)歲。

入選標(biāo)準(zhǔn)：入院ICU時(shí)診斷或入ICU后新發(fā)符合Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者；年齡≥18周歲者；存在胃腸道功能障礙需要腸外營(yíng)養(yǎng)治療者；臨床資料和隨訪資料較為完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：APACHE-2評(píng)分≥20分者；嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重凝血功能障礙(DIC)、嚴(yán)重肝功能障礙(血清ALT＞120U/L，總膽紅素＞54μmol/L)者；對(duì)魚油脂肪乳制劑過(guò)敏者。休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：伴有持續(xù)性低血壓，在充分補(bǔ)充血容量的基礎(chǔ)上，仍需要血管活性藥物以維持平均動(dòng)脈壓≥65mmHg，且血清乳酸水平＞2mmol/L。

1.2 方法

(1)膿毒癥常規(guī)治療方法：包括常規(guī)抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、抑酸、呼吸機(jī)治療等對(duì)癥治療。機(jī)械通氣標(biāo)準(zhǔn)[5]：①pH＜7.20-7.25；②PaCO2進(jìn)行性升高，絕對(duì)值＞70-80mmHg；③嚴(yán)重低氧血癥，吸氧后PaCO2＜35-45mmHg；④呼吸頻率＞30-40/min或出現(xiàn)呼吸抑制；⑤嚴(yán)重的神志障礙。(2)使用方法：ω-3魚油脂肪乳劑注射液為奧地利費(fèi)森尤斯卡比公司生產(chǎn)，100mL/瓶，患者在常規(guī)抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、抑酸、呼吸機(jī)治療等對(duì)癥治療，患者循環(huán)穩(wěn)定后，配合腸外營(yíng)養(yǎng)給予ω-3魚油脂肪乳，靜脈注射100mL/次ω-3魚油脂肪乳，1次/d，共治療7d。對(duì)照組則不給予ω-3魚油脂肪乳或脂肪乳，僅給予常規(guī)治療和腸外營(yíng)養(yǎng)。(3)觀察指標(biāo)：回顧性分析患者的臨床資料和隨訪資料；本研究采集指標(biāo)分別為第1、5、9天實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括白細(xì)胞(WBC)；超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)；降鈣素原(PCT)；尿素氮(BUN)；肌酐(Cr)；谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)；總膽固醇(TC)；甘油三酯(TG)。預(yù)后情況包括氧合指數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間、脫機(jī)成功率、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)發(fā)生率、多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生率、ICU住院時(shí)間、28d病死率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件包統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料組間比較分別使用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線情況比較

ω-3魚油脂肪乳組與對(duì)照組的性別、年齡、感染種類、感染灶、糖尿病、高血壓及腦出血發(fā)生率、能量供給量、蛋白質(zhì)、脂肪、腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、腸外營(yíng)養(yǎng)輸注途徑比較差異統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義(P＞0.05)。具有可比性。見表1。

表1 基線情況比較

2.2 常見實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

ω-3魚油脂肪乳組用藥第1d時(shí)血清BUN水平均低于對(duì)照組；用藥第5d時(shí)血清hsCRP、PCT、TC、TG水平均低于對(duì)照組；用藥第9d時(shí)血清WBC、PCT、AST、TC、TG水平均低于對(duì)照組，有意義(P＜0.05)。見表2。

表2 常見實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.3 預(yù)后情況比較

ω-3魚油脂肪乳組的氧合指數(shù)(治療第5天)、機(jī)械通氣時(shí)間、VAP發(fā)生率(入住ICU期間)、28d病死率均低于對(duì)照組，脫機(jī)成功率高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素如腹腔感染、敗血癥(血培養(yǎng)陽(yáng)性)，以及是否使用魚油進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示敗血癥可能是患者病死率增高的重要因素。隨著ICU住院時(shí)間的延長(zhǎng)ω-3魚油脂肪乳組患者的死亡累積風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，病死率逐漸降低。見表3、表4、圖1~圖2。

表3 預(yù)后情況比較

表4 特殊指標(biāo)影響的多因素比較

2.4 不良反應(yīng)情況比較

ω-3魚油脂肪乳組患者使用藥物期間并未出現(xiàn)發(fā)熱、惡心/嘔吐、寒戰(zhàn)、凝血功能障礙、血小板減少、肝腎功能損害、過(guò)敏反應(yīng)等明顯的不良反應(yīng)。

3 討 論

膿毒癥患者因存在嚴(yán)重感染常釋放大量炎性介質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致免疫功能紊亂及器官功能障礙，分析造成免疫功能紊亂的原因，以樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主的大量免疫細(xì)胞凋亡是主要原因，因此改善機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)也是提高膿毒癥患者生存率的重要措施，臨床中主要通過(guò)免疫增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)治療進(jìn)行[6]。

ω-3魚油脂肪乳劑近年來(lái)在危重病學(xué)領(lǐng)域逐漸推廣，其內(nèi)含有的ω-3PUFAs作為人體必需脂肪酸，其可分解產(chǎn)生二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，進(jìn)而競(jìng)爭(zhēng)花生四烯酸代謝途徑中的脂氧化酶和環(huán)氧化酶，產(chǎn)生3系列前列腺素、5系列白三烯產(chǎn)物，進(jìn)而降低白三烯B4和促炎因子PGE2的生成，對(duì)AA來(lái)源的二十烷類炎性介質(zhì)進(jìn)行抑制，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，減少多種免疫細(xì)胞的分泌和釋放，緩解了炎癥反應(yīng)，發(fā)揮了免疫調(diào)節(jié)作用[7]。

本研究中以用藥第1d時(shí)的各實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平為基線標(biāo)準(zhǔn)，用藥第3-9d內(nèi)ω-3魚油脂肪乳組患者的血清BUN、hsCRP、PCT、ALT、AST、TC、TG水平較對(duì)照組均明顯改善。hsCRP是臨床常用的全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物。機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重休克、MODS、全身性炎癥反應(yīng)綜合征等時(shí)PCT水平會(huì)明顯升高，其能夠反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)的活躍程度[8]。BUN臨床中主要用于反應(yīng)腎功能，但其水平也會(huì)受到蛋白質(zhì)分解因素—感染、腸道出血、甲亢等的影響，因此膿毒癥患者體內(nèi)BUN降低[9]。ALT、AST是臨床常用的肝功能指標(biāo)，TC、TG可反映機(jī)體血脂情況，F(xiàn)BS可反映患者的血糖情況。膿毒癥患者體內(nèi)存在嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，在發(fā)病早期，促炎機(jī)制占據(jù)優(yōu)勢(shì)，患者表現(xiàn)出過(guò)度炎癥反應(yīng)，但同時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體啟動(dòng)抗炎機(jī)制，此時(shí)促炎與抗炎處于交替制衡的過(guò)程中，推動(dòng)著膿毒癥病情的進(jìn)展，對(duì)腎功能及凝血功能產(chǎn)生影響。

圖1 死亡累積風(fēng)險(xiǎn)與ICU天數(shù)。圖2 生存率與ICU天數(shù)。圖1中，紅線0表示未使用ω-3魚油脂肪乳組患者累及死亡風(fēng)險(xiǎn)事件，綠線1表示使用ω-3魚油脂肪乳組患者的累計(jì)死亡風(fēng)險(xiǎn)事件；圖2中，紅線0表示未使用ω-3魚油脂肪乳組患者生存率，綠線1表示使用ω-3魚油脂肪乳組患者生存率。

本研究中患者使用ω-3魚油脂肪乳治療后，上述各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較對(duì)照組出現(xiàn)了明顯的變化，而且我們對(duì)單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素如腹腔感染、敗血癥(血培養(yǎng)陽(yáng)性)，以及是否使用魚油進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示敗血癥可能是患者病死率增高的重要因素；ω-3PUFAs具備調(diào)節(jié)免疫、抗血栓、調(diào)節(jié)基因表達(dá)、調(diào)節(jié)脂肪代謝等功能，因此在膿毒癥患者的免疫功能及炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中也具有重要作用，進(jìn)而影響預(yù)后[10-11]。同時(shí)ω-3PUFA可對(duì)抗大量氧自由基的產(chǎn)生，通過(guò)降低炎癥反應(yīng)來(lái)緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)的進(jìn)展，改善機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)，預(yù)防氧化防御系統(tǒng)出現(xiàn)進(jìn)一步損傷，進(jìn)而改善了患者的預(yù)后[12]。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，ω-3魚油脂肪乳組患者的預(yù)后優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明了早期靜脈使用ω-3魚油脂肪乳劑輔助治療能夠獲得較佳的療效，抑制二十烷花生酸樣促炎因子的釋放，降低促炎因子的生成，緩解炎癥反應(yīng)，且患者并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，安全性較佳。

本研究為回顧性分析，回顧性研究中所獲取的結(jié)論不存在時(shí)效性，且本研究中的各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為實(shí)測(cè)值，因此部分指標(biāo)并未表現(xiàn)出明顯差異，結(jié)果可能存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)結(jié)論產(chǎn)生了一定的影響。

綜上所述，ω-3魚油脂肪乳組患者的死亡積累風(fēng)險(xiǎn)及病死率更低，ω-3魚油脂肪乳可能改善膿毒癥患者的預(yù)后；在使用過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性較佳。但回顧性分析存在偏倚，未進(jìn)一步探討混雜因素分析，下一步可進(jìn)行前瞻性對(duì)比研究。