肝素誘導(dǎo)的重度血小板減少癥并咯血1例

陳團(tuán)團(tuán) 陳 斌 謝宗貴,* 鄧海輝 招偉成 龐富文 何 健 童光東

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院深圳市中醫(yī)院介入科 (廣東 深圳 518033)

2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院深圳市中醫(yī)院肝病科 (廣東 深圳 518033)

肝素誘導(dǎo)的血小板減少( H e p a r i n i n d u c e d thrombocytopenia，HIT)是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，可發(fā)生在患者暴露于任何形式或數(shù)量的肝素產(chǎn)品[1]，血小板計(jì)數(shù)下降和高凝狀態(tài)是HIT的特征。經(jīng)歷HIT的患者也可能發(fā)生與發(fā)病率和死亡率相關(guān)的血栓栓塞并發(fā)癥[2]。典型的臨床表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)下降至150×109/L以下或者較用藥前下降50%以上，血小板計(jì)數(shù)減少一般發(fā)生在肝素治療后的5~14 天，而停用肝素后血小板計(jì)數(shù)一般在1周后恢復(fù)正常[3]。肝素和低分子肝素在臨床中使用較為廣泛，而低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥相對(duì)較少?，F(xiàn)將深圳市中醫(yī)院經(jīng)治1例肝素誘導(dǎo)的重度血小板減少并咯血的患者診治過程報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病歷資料

患者，男，80歲，以“右足潰破不愈3周”為主訴于2021年12月26日入院。3周前患者無明顯誘因出現(xiàn)右足背及足趾皮膚破潰，伴雙下肢膚溫變涼，足背部麻木、感覺異常。2021年12月25日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查下肢動(dòng)脈CTA報(bào)告示：“1.雙側(cè)下肢動(dòng)脈粥樣硬化，兩側(cè)髂總動(dòng)脈、髂內(nèi)動(dòng)脈、股動(dòng)脈、雙側(cè)腘動(dòng)脈、右側(cè)脛后動(dòng)脈近段多發(fā)輕度狹窄；2.右側(cè)脛前動(dòng)脈近段細(xì)小、顯影淡，中遠(yuǎn)段閉塞；3.右側(cè)脛后動(dòng)脈中遠(yuǎn)段閉塞；4.左側(cè)脛前動(dòng)脈近段節(jié)段性重度狹窄或閉塞，中遠(yuǎn)段細(xì)小、顯影淡；5.左側(cè)腓動(dòng)脈近中段細(xì)小、顯影淡，遠(yuǎn)端閉塞”，為求進(jìn)一步治療至我院介入與血管科住院治療?；颊呒韧w健。2015年于外院行“右側(cè)股骨內(nèi)固定和左側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”，現(xiàn)恢復(fù)良好。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病、腎病史。否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院查體：體溫 36.3℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓 162/93mmHg。神志清楚，雙下肢肌肉萎縮，皮膚干燥、彈性差，膚溫變涼，雙側(cè)足背部輕度凹陷性水腫；右足背及足趾多處皮膚破潰不愈、右足拇指末端膚色變暗，左足背皮膚亦可見少許破潰，破潰處可見紅腫、無滲液；雙側(cè)Honmans征及Neuhof征陰性，雙側(cè)股動(dòng)脈搏動(dòng)可觸及，未捫及明顯雙側(cè)足背動(dòng)脈及足底動(dòng)脈搏動(dòng)。

入院后輔助檢查(2021年12月26日) 血常規(guī)和超敏C反應(yīng)蛋白：白細(xì)胞 14.07×109/L，中性粒細(xì)胞12.55×109/L，中性粒細(xì)胞% 89.3%，血紅蛋白 103g/L，血小板 399×109/L、超敏CRP 13.94mg/L；降鈣素原：0.097ng/mL；ABO和Rh血型：A型 陽性；凝血5項(xiàng)：纖維蛋白原 4.58g/L，D-二聚體 0.82mg/L；血清IgG4抗體：1447mg/L；血沉：26.2mm/h；肝功能、腎功3項(xiàng)、心肌酶3項(xiàng)、風(fēng)濕3項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物、甲功3項(xiàng)、抗人球蛋白試驗(yàn)、血細(xì)胞形態(tài)、ANA譜、抗核抗體(1:320)、ANCA、β2糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物、蛋白C活性、蛋白S活性、血管炎3項(xiàng)、抗dsDNA定量、抗心磷脂：未見明顯異常。常規(guī)十五導(dǎo)聯(lián)心電圖：1.竇性心律，2.頻發(fā)房性早搏，3.偶發(fā)室性早搏，4.ST-T改變。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 ①介入診療；②抗血小板聚集：阿司匹林腸溶片100mg po qd；③抗凝：依諾肝素鈉注射液 0.4mL H q12h；④調(diào)脂穩(wěn)斑：阿托伐他汀鈣片 20mg po qd；⑤抗感染：注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5g ivgtt q12h；⑥改善循環(huán)；⑦抑酸護(hù)胃。

2 結(jié) 果

患者于2021年12月26日行“雙下肢動(dòng)脈造影術(shù)+右下肢動(dòng)脈成形術(shù)”。2022年1月4日復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白 100g/L，血小板 286×109/L；D-二聚體 2.97mg/L。2022年1月5日行“左下肢動(dòng)脈造影術(shù)+左下肢動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)+動(dòng)脈溶栓術(shù)”，術(shù)中全程肝素化并使用尿激酶10萬單位，術(shù)后左股動(dòng)脈留置鞘管尿激酶溶栓治療以防止介入術(shù)后斑塊脫落形成血栓。2022年1月6日19:10拔除動(dòng)脈鞘管，后20:30患者突發(fā)胸悶心慌，意識(shí)清晰，咳鮮紅色血痰，量約10mL，無頭暈嘔吐、無寒戰(zhàn)發(fā)熱，心電監(jiān)護(hù)示：血壓130/91mmHg，心率89次/分，血氧飽和度95%，急查血常規(guī)示：血紅蛋白 75g/L，血小板 2×109/L；凝血4項(xiàng)、腎功能正常。雙下肢動(dòng)靜脈彩超示：左側(cè)腓靜脈血栓形成。胸部CT平掃示：雙肺炎癥，左側(cè)少量胸腔積液；肺氣腫；心影增大，冠脈及大血管硬化。血管CT增強(qiáng)掃描(肺動(dòng)脈)提示：肺動(dòng)脈主干及雙側(cè)肺動(dòng)脈干增粗，考慮肺動(dòng)脈高壓。肺氣腫；雙肺間質(zhì)性改變，未除外肺泡出血可能。予停用依諾肝素鈉注射液、阿司匹林腸溶片，以血凝酶止血、輸血小板10U、濃縮紅細(xì)胞2U；2022年1月7日00:40患者再次咯鮮紅色血痰，量不多。復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白 93g/L，血小板 9×109/L；D-二聚體 1.69mg/L，再次輸血小板10U；患者病情危重，于2022-01-07轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)一步治療，初步考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，開始服用利伐沙班片 10mg qd抗凝等治療方案，后患者間斷少量咯血。2022年1月8日09:18復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白 75g/L，血小板 4×109/L；超敏CRP 12.79mg/L；血小板自身抗體：陰性；凝血功能正常?；颊邿o明顯出血傾向，密切監(jiān)測(cè)。2022年1月8日10:56復(fù)查血細(xì)胞形態(tài)+血常規(guī)：中性分葉核粒細(xì)胞 79.0%，血紅蛋白 75g/L，血小板2×109/L，予輸血小板10U、去白紅細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞1U，繼續(xù)觀察。2022年1月8日16:39復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白 74g/L，血小板 36×109/L。2022年1月9日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 10.30×109/L，中性粒細(xì)胞 8.07×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 78.4%，超敏CRP 30.70mg/L，血紅蛋白 74g/L，血小板 15×109/L；2022年1月10日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 11.10×109/L，中性粒細(xì)胞 8.49×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 76.4%，超敏CRP 38.34mg/L，血紅蛋白 85g/L，血小板 143×109/L。繼續(xù)注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。2022年1月11日查血常規(guī)：血小板：243×109/L，血小板恢復(fù)正常轉(zhuǎn)至呼吸科進(jìn)一步治療肺部感染。2022年1月11日至2022年1月18日血小板處于正常范圍。后患者肺部感染好轉(zhuǎn)，于2022年1月18日轉(zhuǎn)至外科治療足趾破潰，2022年1月18日查血小板：219×109/L，超敏CRP 9.53mg/L，PCT 0.093ng/mL。2022-01-21患者間斷出現(xiàn)鼻出血，查血常規(guī):血紅蛋白 98g/L，血小板25×109/L，D-二聚體 0.9mg/L，經(jīng)詢問得知外科護(hù)士于2022年1月19日至2022年1月21日使用肝素鈉封管注射液封管靜脈留置針，立即停用肝素封管，2022-01-22血小板升至87×109/L,；2022年1月28日血小板升至 337×109/L，后一直處于正常水平。后分別于2022年2月15日、2022年3月9日分別行“左下肢動(dòng)脈造影術(shù)+左下肢動(dòng)脈成形術(shù)(球囊擴(kuò)張)”和“左足慢性潰瘍修復(fù)術(shù)+神經(jīng)肌腱探查+截止術(shù)(6個(gè))”加之內(nèi)科等治療后，原發(fā)疾病較前好轉(zhuǎn)出院。2022年3月16日門診復(fù)查血常規(guī)：血小板245×109/L。

3 討 論

3.1

本患者是一名老年男性，診斷為“下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥”。該患者在使用抗凝、抗血小板、降脂、抗感染等治療后第12天出現(xiàn)重度血小板減少，癥狀表現(xiàn)為咯血。影像學(xué)檢查肺動(dòng)脈CTA 提示：雙肺間質(zhì)性改變，未除外肺泡出血可能；雙下肢動(dòng)靜脈彩超示：左側(cè)腓靜脈血栓形成。在查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，所用藥物包括注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉[4]、阿司匹林腸溶片[5]都有文獻(xiàn)報(bào)道會(huì)導(dǎo)致血小板減少。2022年1月7日第一次在停用低分子肝素、阿司匹林腸溶片后，改用利伐沙班抗凝治療，血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常，后加用阿司匹林腸溶片后，血小板計(jì)數(shù)保持正常，2022年1月19日至2022年1月21日期間護(hù)士使用少量肝素鈉封管注射液封管時(shí)，患者出現(xiàn)鼻出血癥狀，復(fù)查血小板降至25×109/L，在避免肝素暴露后，繼續(xù)使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染、阿司匹林腸溶片抗板的情況下，患者血小板仍升至正常水平。因此血小板減少與肝素暴露有明確相關(guān)性，無關(guān)劑量大小。同時(shí)患者于2022年2月25日行第3次介入治療術(shù)中使用比伐盧定代替肝素抗凝治療和2022年3月9日行1次外科手術(shù)。HIT的發(fā)生率在手術(shù)患者中較高，這可能是與機(jī)械干預(yù)和損傷導(dǎo)致血小板活化和PF4活性增加有關(guān)[6]。

3.2 HIT是指患者暴露于肝素后出現(xiàn)的血小板計(jì)數(shù)減少

HIT分為I型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT也稱為肝素相關(guān)的血小板減少癥(heparinassociated thrombocytopenia，HAT)，是一種非免疫介導(dǎo)反應(yīng)，Ⅰ型HIT比Ⅱ型更常見，最早可在治療第一天發(fā)生，不良反應(yīng)少，沒有任何并發(fā)癥，即使繼續(xù)使用肝素，血小板計(jì)數(shù)也會(huì)自動(dòng)恢復(fù)正常[7-8]，不伴隨血栓事件的增加[9]。

3.3 Ⅱ型HIT是一種免疫、抗體介導(dǎo)的反應(yīng)

由于抗體的形成需要時(shí)間，這種反應(yīng)通常發(fā)生在接受肝素5~14天后。然而，如果患者在過去的100天內(nèi)接觸過肝素，抗體可能會(huì)留在體內(nèi)，導(dǎo)致這種反應(yīng)在再次暴露于肝素的第一天就表現(xiàn)出來。這是一種非常嚴(yán)重的反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致高凝狀態(tài)，并可能導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥[7-8]。高達(dá)50%的患者出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥，死亡率高達(dá)30%[6，10,11]。血小板激活和凝血系統(tǒng)激活可引起動(dòng)脈和靜脈的血栓形成或栓塞，HIT與其他藥物引起的血小板減少導(dǎo)致出血的并發(fā)癥不同，HIT最常見的并發(fā)癥是深靜脈血栓形成(DVT)，肺栓塞(PE)，或皮膚壞死,這些并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)在前10天內(nèi)最高[12]。而HIT發(fā)生出血的事件比較罕見，對(duì)于活動(dòng)性出血或出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者輸注血小板是可行的，但對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)的HIT患者，不建議輸注血小板[13]。本例患者出現(xiàn)咯血的癥狀，伴隨早期血小板驟減(2×109/L)，血紅蛋白顯著下降，考慮活動(dòng)性出血可能，輸注血小板是獲益的。

Ⅱ型HIT按血小板出現(xiàn)下降的速率分為3型 經(jīng)典型(最常見，一般發(fā)生于用藥后的5~15天后出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降)、快速型(既往有肝素接觸史，常發(fā)生于給藥后24h內(nèi)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降)、遲發(fā)型(最少見，見于停藥后3周內(nèi)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降)[14]。4T評(píng)分系統(tǒng)是目前對(duì)疑似HIT患者進(jìn)行臨床危險(xiǎn)度分層的最常用的評(píng)分方法，它由4個(gè)要素構(gòu)成：血小板減少的數(shù)量特征(thrombocytopenia)、血小板減少的時(shí)間特征(timing of the fall in platelet count)、血栓形成類型(thrombosis)及有無其他導(dǎo)致血小板減少的原因(other causes for thrombocytopenia)。4項(xiàng)評(píng)分相加，≤3分為低度可能，4~5分為中度可能，≥6分為高度可能[15]。本例患者4T評(píng)分為7分，充分考慮HIT的診斷。實(shí)驗(yàn)室診斷包括:(1)免疫性檢測(cè):酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme- linked immunosorbent assay， ELISA)：抗PF4 /肝素抗體，其靈敏度高，但缺乏特異度[16]；(2)血小板功能性檢測(cè): 是診斷HIT的“金標(biāo)準(zhǔn)”[17]，但技術(shù)要求高。本院缺乏HIT的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)條件，因此HIT的診斷主要基于4T評(píng)分系統(tǒng)。治療措施：(1)停止使用所有形式的肝素，包括肝素沖洗、肝素包被導(dǎo)管和透析液中的肝素[18]。對(duì)于使用華法林的患者，應(yīng)保留華法林，并使用植二酮(維生素K)以補(bǔ)充蛋白質(zhì)C和S的儲(chǔ)存[19]；(2)應(yīng)用其他抗凝藥物，常用阿加曲班、比伐盧定、璜達(dá)肝癸鈉、達(dá)納帕羅、或直接口服抗凝劑(如利伐沙班)[13]。本例患者的處理規(guī)程使用利伐沙班和比伐盧定，療效肯定。

綜上所述，臨床上使用肝素或低分子肝素時(shí)須詳細(xì)詢問病史，警惕HIT的發(fā)生，避免發(fā)生血栓栓塞或出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此在肝素抗凝過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，以盡早發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)的變化。一旦懷疑HIT，應(yīng)考慮立即停用肝素，根據(jù)病情及時(shí)更改抗凝方案，必須加用非肝素類藥物替代抗凝治療。此例患者出現(xiàn)了咯血，同時(shí)伴有靜脈血栓形成，病情十分兇險(xiǎn)，需要緊急做出決斷。本文展現(xiàn)了整個(gè)診斷、治療和預(yù)后的過程，以資臨床借鑒。