盆腔炎性疾病后遺癥血瘀證與炎性反應(yīng)相關(guān)性研究概況*

易文婧，周小月，劉麗

1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 黑龍江哈爾濱 150040

2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 黑龍江哈爾濱 150040

盆腔炎性疾?。≒elvic inflammatory disease，PID）是一種由病菌侵襲所致的女性上生殖道病變，主要涉及子宮內(nèi)膜、輸卵管、盆腔結(jié)締組織等的炎癥[1]。如果盆腔急性炎癥未能得到明確有效的治療，或病人素體體質(zhì)不良導(dǎo)致炎癥遷延不愈，就會(huì)演變成SPID。SPID的常見臨床表現(xiàn)有不孕、異位妊娠、PID持續(xù)反復(fù)發(fā)作、慢性盆腔痛等。該病在育齡期女性中發(fā)病率較高，且經(jīng)久不愈屢屢發(fā)作，給患者的生理、心理經(jīng)濟(jì)方面都造成了一定的困擾與負(fù)擔(dān)。但SPID的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明，是目前國內(nèi)外婦科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。從中醫(yī)學(xué)理論來看，濕熱毒邪殘存于血室、沖任，與氣血相搏，聚結(jié)成血導(dǎo)致了SPID的發(fā)生，血瘀為SPID的關(guān)鍵病機(jī)。現(xiàn)代研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)因子，血液流變，細(xì)胞凋亡及氧自由基等因素有關(guān)[2]。其中炎癥反應(yīng)是重要的機(jī)制之一，在SPID的發(fā)病進(jìn)展過程中，炎性因子及其代謝產(chǎn)物發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。有研究表明，血瘀與炎癥反應(yīng)具有較強(qiáng)的相關(guān)性，因此炎癥反應(yīng)及炎癥因子成為了近些年的關(guān)注焦點(diǎn)。故本文對(duì)近年來SPID血瘀證與炎性反應(yīng)相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

中醫(yī)對(duì)盆腔炎性疾病后遺癥血瘀證認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古典文獻(xiàn)中并沒有“慢性盆腔炎”盆腔炎性疾病后遺癥等病名，但根據(jù)SPID的癥狀和體征，可將其歸屬為“熱入血室”“婦人腹痛”“癥瘕”“不孕”等病范疇[3]。古代醫(yī)家認(rèn)為，此病的根本病機(jī)是瘀血阻滯沖任。《景岳全書·婦人規(guī)》云：“瘀血留滯作癥，惟婦人有之，其證則或由經(jīng)期，或由產(chǎn)后，凡內(nèi)傷生冷，或外受寒邪……總由血?jiǎng)又畷r(shí)，余血未凈而一有所逆。則留滯日積而漸成癥矣”[4]?！吨T病源候論》云：“若經(jīng)血未盡，而合陰陽，即令婦人血脈攣急，小腹重急、支滿，胸脅腰背相引，四肢酸痛，飲食不調(diào)，結(jié)牢”[5]。由此可見，本病多是由于經(jīng)期、產(chǎn)后、流產(chǎn)后調(diào)護(hù)失常，經(jīng)血未凈行房事導(dǎo)致外感濕熱毒邪，入于胞宮更與氣血互結(jié)，瘀阻沖任故而發(fā)病。SPID的最主要癥狀是慢性盆腔痛，《素問·舉痛論》有云：“通則不痛，痛則不通”，中醫(yī)病因病機(jī)理論認(rèn)為氣滯、熱毒、氣虛、寒凝、痰濁等原因均可導(dǎo)致血行受阻或瘀積，故血瘀是導(dǎo)致“盆腔痛”的核心病機(jī)。

關(guān)于SPID的病因病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)家也有各自的看法與見解。許潤三教授[6]認(rèn)為：當(dāng)人體正氣相對(duì)不足時(shí)，病邪趁虛經(jīng)陰門侵襲并壅遏于血室、胞絡(luò)，必然會(huì)導(dǎo)致沖任氣血運(yùn)行受阻，經(jīng)脈瘀滯不通，最終導(dǎo)致“瘀血”的產(chǎn)生。瘀血不僅是SPID的病理產(chǎn)物，還是導(dǎo)致SPID發(fā)生的重要發(fā)病機(jī)制。“不通則痛”從而導(dǎo)致慢性盆腔痛這一主要證候。夏桂成教授[7]對(duì)于SPID的病因病機(jī)有也其獨(dú)到的見解。在他看來，引起盆腔炎的關(guān)鍵病因?yàn)椤皾?、熱、瘀、毒”。婦人在月經(jīng)期、產(chǎn)褥期、流產(chǎn)期或?qū)m內(nèi)進(jìn)行手術(shù)后同房，此時(shí)胞絡(luò)空虛正氣不足，濕熱毒邪乘虛而入，與瘀血互結(jié)于血室，導(dǎo)致沖任督帶受損，從而任脈不固，帶脈失約。亦或是由于沖任二脈被濕熱毒邪所阻，因而造成氣血運(yùn)行不順。若人體正氣逐漸恢復(fù)，正勝邪退，邪去則正安，盆腔急性炎癥趨于緩解。若正氣無力抗邪，濕熱毒瘀殘留于內(nèi)，氣血瘀滯導(dǎo)致癥瘕形成，則逐漸發(fā)展為盆腔慢性炎癥?！熬貌∪虢j(luò)”是葉天士提出的一種中醫(yī)病機(jī)理論。他認(rèn)為“數(shù)年痛必入絡(luò)”，“初病在經(jīng)，久痛入絡(luò)，以經(jīng)主氣，絡(luò)主血”，“百日久恙，血絡(luò)必傷”[8-9]。眾所周知，氣與血之間具有十分密切的聯(lián)系，在生理上氣為血之帥，血為氣之母。當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)時(shí)，氣與血之間往往相互影響。急性盆腔炎時(shí)期，病邪輕淺在經(jīng)在氣，若盆腔炎性疾病未得到正確及時(shí)治療，下腹腰骶疼痛癥狀持續(xù)，病久不愈，久則入絡(luò)入血?！度~案存真》云：“夫治病先分氣血，久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病血必瘀閉”[10]。由此可見，“久病入絡(luò)”多辨為“血瘀證”。

盆腔炎性疾病后遺癥血瘀證相關(guān)炎性反應(yīng)

過去對(duì)于血瘀證實(shí)質(zhì)的研究，多是集中在血流動(dòng)力學(xué)、微循環(huán)改變及一些與血液黏滯相關(guān)的指標(biāo)等方面，但是隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)血瘀證實(shí)質(zhì)認(rèn)識(shí)的逐漸深入，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的血瘀證和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的炎性反應(yīng)之間的相關(guān)性逐漸引起醫(yī)學(xué)界的重視。

1 炎癥反應(yīng)因子研究

SPID是PID持續(xù)存在的慢性炎癥狀態(tài)，具備慢性炎癥的病理特點(diǎn)。然而大量研究發(fā)現(xiàn)部分SPID病變部位并沒有發(fā)現(xiàn)病原體存在[11]，盆腔被病原體感染后，引起機(jī)體免疫異常及炎癥病理損傷，炎癥因子出現(xiàn)異常改變，這是導(dǎo)致SPID病理改變的主要原因之一。炎癥可導(dǎo)致組織細(xì)胞的形態(tài)及結(jié)構(gòu)損傷，使盆腔組織產(chǎn)生變質(zhì)、滲出、充血、增生、壞死等病理改變，影響盆腔組織器宮的血流動(dòng)力學(xué)，使其循環(huán)、代謝產(chǎn)生障礙，從而導(dǎo)致盆腔結(jié)締組織增厚、粘連、形成包塊。在慢性盆腔炎發(fā)展過程中，一直伴隨著炎癥因子的異常表達(dá)。炎癥因子活化所導(dǎo)致的組織損傷是SPID中最難解決的問題。參與炎癥反應(yīng)的炎癥因子主要有腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等。

1.1 TNF-α TNF-α是一種在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用的細(xì)胞因子，是炎癥細(xì)胞激活系統(tǒng)的重要組成部分。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量TNF-α，而過量的TNF-α又反過來刺激了單核-巨噬細(xì)胞，促使其生成并釋放大量包括IL-1、IL-8、IL-6在內(nèi)的炎性介質(zhì)，進(jìn)而激活炎癥連鎖反應(yīng)，從而加劇機(jī)體的破壞[12]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α能對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生影響。TNF-α損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加血管通透性，同時(shí)使內(nèi)皮細(xì)胞炎癥介質(zhì)的合成與釋放增加，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面凝血與抗凝機(jī)制失衡，促進(jìn)凝血作用。與此同時(shí)，TNF-α能促進(jìn)組織纖溶酶原激活物的釋放產(chǎn)生，共同對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響[13]。費(fèi)紅梅[14]對(duì)124例慢性盆腔炎患者和120例健康婦女的血清IL-1β、TNF-α和IL-4進(jìn)行檢測。結(jié)果 顯示SPID組血清IL-1β和TNF-α水平較正常組明顯升高，而IL-4水平低于正常組，表明當(dāng)盆腔處于慢性炎癥狀態(tài)時(shí)，血清IL-1β、TNF-α等促炎因子的表達(dá)升高，與此同時(shí)抗炎因子的表達(dá)程度會(huì)有一定的降低。

1.2 IL-6 IL-6是一種具有多種生物效能促炎癥細(xì)胞因子，隨著它在組織中的含量的變化，能表現(xiàn)出抗炎與致炎的雙重生物學(xué)效應(yīng)。組織中正常含量的IL-6對(duì)機(jī)體有益，IL-6生成過多則會(huì)引起一系列炎性損傷。據(jù)已有研究顯示，在感染、炎癥、和體內(nèi)有腫瘤產(chǎn)生時(shí)IL-6的含量會(huì)有不同程度增高[15]。趙廣興[16]用混合菌對(duì)大鼠進(jìn)行接種，制備慢性盆腔炎大鼠模型。同時(shí)在光鏡下觀測輸卵管病理變化，對(duì)輸卵管組織的IL-2、IL-6水平進(jìn)行測定，以此來探討二者之間的相關(guān)性。結(jié)果 顯示模型大鼠輸卵管管壁粘連增粗，有肉芽組織形成，伴有大量炎性細(xì)胞浸潤，同時(shí)輸卵管中IL-2、IL-6含量與正常組相比也明顯升高。這提示IL-2和IL-6含量可以從某一方面反映輸卵管慢性炎癥的病變程度，IL-2和IL-6的產(chǎn)生也會(huì)加重輸卵管纖維化和慢性損傷。熊英等[17]選取了130例患有SPID的女性作為觀察組，150例健康婦女為對(duì)照組，對(duì)兩組患者宮頸sIgA和血清IL-8、IL-6水平進(jìn)行比較，以此來探究宮頸sIgA和血清IL-8、IL-6水平與SPID婦女臨床病理特點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果 顯示SPID組宮頸sIgA和血清IL-8、IL-6水平明顯超過了健康婦女組，其中輸卵管炎病人血清IL-8和IL-6升高最明顯，這或許是由于輸卵管內(nèi)黏膜與血液供應(yīng)都比較充足，所以對(duì)炎癥刺激的敏感性更高。對(duì)宮頸IgA和血清IL-8、IL-6三者進(jìn)行聯(lián)合檢測時(shí)，診斷SPID的靈敏度和特異性分別為82.8%，93.6%，其診斷價(jià)值顯著高于單項(xiàng)指標(biāo)。這對(duì)于SPID的診斷和預(yù)測SPID的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能有潛在的價(jià)值。

1.3 CRP CRP是一類由肝臟合成的全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物[18]，CRP在血液中的濃度與炎性疾病所致的組織損傷程度成正比[19]。盧娟等[20]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，CRP水平迅速增高，與受體結(jié)合活化后，通過凝聚、浸潤以及形成炎癥因子的方式，造成血管損傷。血液中較高濃度的CRP可以誘導(dǎo)炎癥局部產(chǎn)生血管收縮因子，并促使血小板內(nèi)的花生四烯酸轉(zhuǎn)變成凝血烷A2。同時(shí)，CRP可提高組織因子的表達(dá)。由于組織因子是外源性凝血途徑的始動(dòng)因子，這些因子的增加會(huì)加劇血栓的形成，從而形成“血瘀證”。徐美秀[21]為探究血清CRP和MCP-1表達(dá)水平對(duì)盆腔炎的診斷價(jià)值和病情程度評(píng)估，收集了60例患盆腔炎女性作為觀察組，以及48例身體健康婦女作為對(duì)照組，對(duì)其體內(nèi)CRP和MCP-1含量進(jìn)行測定。檢測結(jié)果顯示，盆腔炎組患者體內(nèi)CRP和MCP-1含量高于健康組。同時(shí)，隨著盆腔炎感染程度不斷加重，輕、中、重度盆腔炎患者血清CRP和MCP-1水平依次增高。這證明了血清CRP表達(dá)程度與盆腔炎感染程度成正相關(guān)。

2 SPID血瘀證與炎性反應(yīng)相關(guān)性

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看，血瘀證的形成是在各種致病因素的影響下，全身或局部組織器官產(chǎn)生缺血、缺氧、血循環(huán)障礙以及血液黏滯性和流變性異常，進(jìn)而引起各組織器官發(fā)生各種病理改變，如炎癥滲出、水腫、血栓生成、結(jié)締組織增生、組織變性等[22]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)炎性反應(yīng)是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)致炎因子所產(chǎn)生的防御反應(yīng)，其中血管反應(yīng)是炎性損傷的中心環(huán)節(jié)[23]。

大量研究表明，SPID血瘀證與炎性反應(yīng)在臨床表現(xiàn)及治療、炎癥因子水平和動(dòng)物模型方面密切相關(guān)。在臨床表現(xiàn)方面血瘀證與炎性疾病有一定的相似性，例如它們都具有疼痛、發(fā)熱、包塊、腫物等。蔣南等[24]用膈下逐瘀湯治療氣滯血瘀型SPID，并對(duì)臨床療效進(jìn)行觀察。經(jīng)過3個(gè)周期的治療后，SPID患者自覺下腹及腰骶疼痛癥狀明顯緩解。對(duì)患者行婦科檢查，子宮及其附件壓痛、反跳痛等客觀疼痛指標(biāo)也有了顯著改善。同時(shí)患者體內(nèi)IL-2、TNF-α、前列腺素等水平較治療前也有了顯著降低。本研究從多方面證明了膈下逐瘀湯對(duì)SPID的治療作用，并推測膈下逐瘀湯可能是從調(diào)節(jié)SPID慢性炎癥狀態(tài)方面發(fā)揮作用。一些學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)兩者在病理、病機(jī)方面也密切相關(guān)，二者對(duì)機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)和血液微循環(huán)有類似的影響，從而推測血瘀證與炎性疾病之間相互影響、相互共存也互為因果[25]。梁愛華[26]用致炎物質(zhì)脂多糖（LPS）與角叉菜膠（Ca）二者聯(lián)合成功制造了血栓動(dòng)物模型，這為炎癥與血栓形成之間的相關(guān)性提供了可靠的證據(jù)。炎癥通過促進(jìn)白細(xì)胞粘附分子和血管內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)，激活凝血途徑，凝血途徑激活后又可以反過來促進(jìn)炎癥反應(yīng)。LPS/Ca造模后，大鼠血液中可檢測出高濃度的TNF-α和IL -6。同時(shí)該血栓動(dòng)物模型微循環(huán)出現(xiàn)障礙，血小板聚集率、全血粘度增高等血液流變學(xué)參數(shù)出現(xiàn)異常，符合血瘀證的病理變化。江歡[27]為探究“熱毒血瘀證”的生物學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)具有該證候的大鼠血液進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)熱毒血瘀證的形成是由于炎癥反應(yīng)引起血液成分和凝血功能的改變，導(dǎo)致微循環(huán)障礙和血液流變的異常。

當(dāng)淋球菌、衣原體等外源性病原體或內(nèi)源性病原體感染盆腔時(shí)，炎癥細(xì)胞被激活并釋放氧游離基，進(jìn)而活化單核吞噬細(xì)胞，使其產(chǎn)生大量的炎癥反應(yīng)因子[28]。炎癥因子可引起血管內(nèi)皮受損，引發(fā)血小板激活及血栓形成，介導(dǎo)炎癥病理損傷和纖維化的形成。具體表現(xiàn)為盆腔結(jié)締組織增生、子宮活動(dòng)受限、輸卵管增粗粘連、附件形成包塊等病理改變。SPID病程日久纏綿難愈，腹痛反復(fù)發(fā)作，盆腔部位血流循環(huán)與微循環(huán)障礙，患者血液顯示出的“濃、粘、凝、滯”的病理狀態(tài)，符合中醫(yī)血瘀證的辨證特點(diǎn)[29]。這從某一方面揭示了SPID血瘀證與炎性反應(yīng)的相關(guān)性。

活血化瘀法在SPID中的應(yīng)用

SPID的根本病機(jī)是瘀血阻滯沖任，治療當(dāng)以活血化瘀法貫徹始終。一項(xiàng)關(guān)于SPID口服用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示[30]，活血化瘀藥及補(bǔ)虛藥在SPID的治療中使用頻率最高，其中以當(dāng)歸、赤芍、延胡索最為常用。當(dāng)歸有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效[31]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸有抗腫瘤、抗炎和增強(qiáng)免疫作用。當(dāng)歸的抗炎體系能夠抑制地諾前列酮及血清素產(chǎn)生，降低毛細(xì)血管通透性，并且可以抑制血栓形成。此外，當(dāng)歸還能抑制炎癥后期肉芽增生，同時(shí)對(duì)提高機(jī)體免疫力也有一定作用[32]。赤芍有清熱涼血、散瘀止痛的功效。其藥理作用顯示，赤芍能夠改善微循環(huán)、抗血栓、鎮(zhèn)痛、抗血小板凝聚、保護(hù)心血管系統(tǒng)[33]。

在治療SPID的文獻(xiàn)中，活血化瘀劑所占比例最大，其中最常用的處方為四逆散、血府逐瘀湯、當(dāng)歸芍藥散、桂枝茯苓丸、少腹逐瘀湯[34]。梁照[35]對(duì)金哲教授經(jīng)驗(yàn)方丹枝飲治療氣滯血瘀型SPID進(jìn)行臨床療效觀察，SPID患者經(jīng)丹枝飲治療后總有效率為83.4%，盆腔疼痛程度有明顯緩解、中醫(yī)證候?qū)W評(píng)分明顯降低。師偉[36]用活血化瘀法治療慢性盆腔炎雌性大鼠，對(duì)治療前后血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平進(jìn)行探究，結(jié)果顯示經(jīng)桂枝茯苓膠囊治療后，TNF-α、IL-8、IL-1β水平都有明顯降低，從而推斷出活血化瘀法可能是通過影響SPID大鼠血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平來抑制炎癥反應(yīng)從而發(fā)揮作用。褚冬梅[37]用少腹逐瘀湯治療SPID，對(duì)血清免疫球蛋白變化和臨床療效進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示SPID中醫(yī)主癥腰骶脹痛、白帶異常、下腹冷痛等明顯緩解，TNF-α、IL-8、免疫球蛋白水平等較治療前降低。證實(shí)了少腹逐瘀湯在SPID治療上具有顯著療效，能夠明顯提高SPID患者機(jī)體免疫功能，降低炎癥因子水平。

由上述研究資料可以看出，不管是臨床患者還是SPID動(dòng)物模型，用活血化瘀中藥治療SPID都可以看到明顯的效果。這也反映了血瘀是SPID的主要病機(jī)，活血化瘀中藥對(duì)SPID患者微循環(huán)、血液流變學(xué)指標(biāo)、促進(jìn)炎癥吸收、松解黏連加速組織修復(fù)與再生等方面都有明顯改善[38]。

討 論

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血瘀證是SPID的主要病機(jī)，活血化瘀是SPID治療的基本法則，并且應(yīng)該貫穿始終?；钛鲋兴幉粌H可以顯著改善SPID患者臨床癥狀和體征，而且可以改善其血液的濃、黏、凝、滯狀態(tài)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，炎性反應(yīng)是SPID的重要發(fā)病機(jī)制，在SPID發(fā)展過程中，始終伴隨著炎癥因子的異常表達(dá)。中西醫(yī)是兩種不同的醫(yī)學(xué)體系，隨著中醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化的發(fā)展，人們對(duì)于血瘀證的認(rèn)知也實(shí)現(xiàn)了從宏觀層面逐漸轉(zhuǎn)化為微觀層面，對(duì)血瘀證本質(zhì)的探究取得一定成果，確立了對(duì)血瘀證的客觀化診斷標(biāo)準(zhǔn)。大量研究已證實(shí)SPID血瘀證與炎癥反應(yīng)在病機(jī)、病理及診治中有著密切相關(guān)性。SPID血瘀證與炎癥反應(yīng)關(guān)系的深入研究，從某一方面展現(xiàn)了中醫(yī)辨證診斷的研究成果，是對(duì)“證”實(shí)質(zhì)研究的具體展現(xiàn)。但這些客觀化診斷指標(biāo)缺乏特異性和敏感性，因此研究出具有典型特征的血瘀證癥狀和理化指標(biāo)，從而使診斷定量化是目前有待解決的問題。同時(shí)，目前活血化瘀中藥治療SPID的作用機(jī)理多集中在對(duì)藥味單體的研究上，對(duì)于復(fù)方中藥作用機(jī)制的研究不夠深入，活血化瘀治療對(duì)SPID炎癥因子調(diào)節(jié)機(jī)制總體研究較少，這可以作為日后的研究方向。