經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換裝置LuX-Valve 治療重度三尖瓣反流的超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)

趙星，孟紅，王建德，逄坤靜，劉倩倩，胡文文，田月，施浩，王首正，胡曉鵬，潘湘斌，王建美，孔凡芬，吳金濤，王浩

三尖瓣反流（TR）較為常見，嚴(yán)重時(shí)會(huì)增加心力衰竭與死亡風(fēng)險(xiǎn)，5 年生存率低于70%[1]。外科手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[2-3]，但因既往心臟手術(shù)史、高齡等因素，僅不足5%的嚴(yán)重TR 患者接受了手術(shù)治療[4]，孤立性三尖瓣手術(shù)的住院死亡率高達(dá)8.8%[5]。TR 外科手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)和大量有治療指征的患者未得到有效治療的現(xiàn)狀，促進(jìn)了經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療的發(fā)展[6]，進(jìn)而也擴(kuò)大了高?；颊叩闹委熯x擇。

LuX-Valve 系統(tǒng)（寧波健世生物科技有限公司）是一種新型經(jīng)導(dǎo)管人工三尖瓣瓣膜系統(tǒng)，其自膨式支架瓣膜，以錨定在室間隔上的右心室錨定件和三尖瓣前葉夾持件固定瓣膜，不使用徑向支撐力支撐瓣環(huán)，早期臨床結(jié)果已經(jīng)報(bào)道[7]。TRAVEL 研究（ClinicalTrials.gov 注冊(cè)編號(hào)：NCT04436653）是使用LuX-Valve 行經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換術(shù)的一項(xiàng)前瞻性多中心單臂試驗(yàn)，本文主要報(bào)告該研究中的單中心1年臨床與超聲心動(dòng)圖結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)與研究對(duì)象

本研究為TRAVEL 研究的單中心分析。2020年6 月至2021 年8 月，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院收治的有癥狀的重度TR 患者，NYHA 心功能Ⅲ級(jí)及以上、左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%、年齡≥50 歲、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為外科高危、接受指南指導(dǎo)下藥物治療無(wú)明顯改善、三尖瓣修復(fù)術(shù)后反流復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，共36 例患者被納入本研究。如果肺動(dòng)脈收縮壓≥55 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、左心室功能減低、有需要手術(shù)干預(yù)的其他瓣膜病變或人工瓣功能障礙、右心室流出道梗阻、感染性心內(nèi)膜炎、合并其他嚴(yán)重的器官功能衰竭等的患者被排除出研究。多中心試驗(yàn)TRAVEL 研究的總樣本量使用單組目標(biāo)值法計(jì)算，經(jīng)各研究分中心分配，得到本中心的入組數(shù)量。本研究獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（項(xiàng)目編號(hào)：2019-1146）并接受其審查。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 術(shù)前與術(shù)后超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)采集

所有超聲心動(dòng)圖的采集、分析遵循美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)指南[8]及中國(guó)專家共識(shí)[9]。選用EPIQ CVx 超聲診斷儀（飛利浦，美國(guó)），經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）使用X5-1 探頭，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）使用X8-2t 探頭。使用Philips Qlab 13.0 軟件進(jìn)行影像數(shù)據(jù)分析。采集患者手術(shù)前后及術(shù)后隨訪期的超聲心動(dòng)圖資料。綜合應(yīng)用多種超聲技術(shù)，觀察瓣膜解剖學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)、心腔大小、心功能等方面的指標(biāo)，定位診斷三尖瓣病變，推斷TR 機(jī)制及病因[10]，依據(jù)TR 的5 級(jí)擴(kuò)展分級(jí)方案[11]量化評(píng)估反流嚴(yán)重程度，分為少量、中量、大量、極大量、巨大量（圖1A～1C）。測(cè)量右心房?jī)?nèi)徑及容積，右心室內(nèi)徑、面積及容積。測(cè)量三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）、右心室面積變化分?jǐn)?shù)、射血分?jǐn)?shù)和縱向應(yīng)變（圖1D、1E）以及組織多普勒三尖瓣環(huán)收縮期速度。估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓，測(cè)量二尖瓣及三尖瓣跨瓣壓差等。為防止檢查者主觀因素造成偏倚，歷次超聲心動(dòng)圖檢查的30%采取雙人復(fù)核制，觀察者間的明顯差異提交核心實(shí)驗(yàn)室復(fù)審。為避免患者容量負(fù)荷狀態(tài)和血管活性藥物的影響，超聲心動(dòng)圖檢查安排在恰當(dāng)時(shí)間進(jìn)行。

圖1 術(shù)前三尖瓣反流嚴(yán)重程度量化評(píng)估及右心室功能分析

1.3 手術(shù)方法與術(shù)中超聲心動(dòng)圖的應(yīng)用

所有患者經(jīng)右胸小切口行介入三尖瓣置換術(shù)，在TEE 及X 線透視聯(lián)合引導(dǎo)下，由右心房入路將LuX-Valve 人工三尖瓣輸送系統(tǒng)送至右心室，釋放人工瓣膜及固定。經(jīng)確認(rèn)后將輸送系統(tǒng)撤出右心房[12]。術(shù)中超聲引導(dǎo)和監(jiān)測(cè)，使用TEE、TTE 對(duì)心臟解剖及器械可視化[13]，協(xié)助術(shù)者選擇手術(shù)入路，引導(dǎo)輸送器通過(guò)三尖瓣口，引導(dǎo)人工瓣瓣架至正確位置，確認(rèn)錨定件與室間隔貼合，即刻評(píng)價(jià)手術(shù)效果，了解有無(wú)手術(shù)并發(fā)癥[14]（圖2）。

圖2 超聲心動(dòng)圖在經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換術(shù)的術(shù)中應(yīng)用

1.4 隨訪時(shí)間與研究終點(diǎn)

除住院觀察外，于術(shù)后1 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年回院門診隨訪，進(jìn)行臨床評(píng)估及影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查。對(duì)于不能回院隨訪患者，電話回訪并安排當(dāng)?shù)貜?fù)查。

研究的主要安全終點(diǎn)定義為術(shù)后1 年的全因死亡。主要不良事件包括術(shù)后1 年內(nèi)發(fā)生死亡及心力衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭、因心力衰竭再次住院等。療效終點(diǎn)定義為TR 嚴(yán)重程度降低至少2 級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用STATA 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述；非正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（P25，P75）表示；分類變量以例（%）進(jìn)行描述。連續(xù)變量的比較采用t檢驗(yàn)，其他變量采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，構(gòu)成比的比較使用卡方檢驗(yàn)，同一患者重復(fù)測(cè)量的前后比較使用協(xié)方差分析，生存分析采用Kaplan-Meier 模型和Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析1 年累積無(wú)心力衰竭住院生存率及1 年生存率。缺失值的處理采用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法填補(bǔ)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所納36 例患者的基本資料（表1）

表1 36 例患者的基本資料[例(%)]

研究最終納入36 例患者，平均年齡（65.4±7.8）歲，31 例（86.1%）為女性。所有患者均有右心功能不全癥狀，NYHA 心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。24 例（66.7%）患者有左心瓣膜手術(shù)史。

術(shù)前TTE 顯示，88.9%（32/36）的患者為繼發(fā)性TR，11.1%（4/36）為原發(fā)性TR。所有患者均為重度反流，按TR 五級(jí)分級(jí)系統(tǒng)，27.8%（10/36）為大量反流，44.4%（16/36）為極大量，27.8%（10/36）為巨大量，縮流頸寬度（16.92±5.96）mm。所有患者均有右心房、室擴(kuò)大，右心室收縮功能指標(biāo)測(cè)值均在正常參考值范圍內(nèi)。估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓（36.65±10.63）mmHg，二尖瓣平均跨瓣壓差（3.69±2.25）mmHg（表 2）。

2.2 治療結(jié)果

36 例（100%）患者均成功植入三尖瓣人工支架瓣膜，無(wú)術(shù)中或術(shù)后72 h 內(nèi)死亡，未出現(xiàn)術(shù)中轉(zhuǎn)外科換瓣或成形術(shù)。32 例（88.9%）實(shí)現(xiàn)手術(shù)成功，余4 例（11.1%）因發(fā)生器械位置異常行體外循環(huán)下開胸探查術(shù)。術(shù)后呼吸機(jī)使用時(shí)間34.5（18.5，50.0）h，重癥監(jiān)護(hù)病房停留時(shí)間5（4，7）d，住院時(shí)間15（11，25）d。20 例（55.5%）患者住院期間未使用紅細(xì)胞，另16 例（44.4%）患者的輸血量為5（3，9）單位紅細(xì)胞。無(wú)院內(nèi)死亡，2 例患者病重出院。術(shù)后隨訪350（196，386）d 期間，3 例（8.3%）患者死亡，分別于術(shù)后22 d、40 d、46 d 死于多器官功能衰竭。Kaplan-Meier 曲線估計(jì)的1 年累積生存率為91.3%（95%CI：75.5%～97.1%）（圖3）。術(shù)后早期3 例患者出現(xiàn)心功能不全及肝腎功能不全，2 例使用體外膜肺氧合輔助，術(shù)后因心力衰竭再次入院4 例，1 年累積無(wú)心力衰竭住院生存率為75.0%（27/36）。存活患者至末次隨訪時(shí)，66.7%（22/33）NYHA 心功能恢復(fù)至Ⅰ～Ⅱ級(jí)，余33.3%（11/33）心功能Ⅲ級(jí)（P＜0.001）。

圖3 Kaplan-Meier 曲線估計(jì)的累積生存率

術(shù)后1 個(gè)月及末次隨訪超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，三尖瓣反流明顯減少。末次隨訪時(shí)，72.7%（24/33）三尖瓣反流量為少量及以下，27.3%（9/33）中量（P＜0.001）。三尖瓣人工瓣前向血流正常，平均跨瓣壓差（2.64±1.56）mmHg。與術(shù)前比較，末次隨訪的右心房容積[（161.08±95.50）ml vs.（115.58±67.74）ml，P＜0.001]、右心室基底段左右徑[（51.36±7.68）mm vs.（45.88±7.63）mm，P=0.005]、右心室舒張末期面積[（24.55±7.88）cm2vs.（21.04±6.94）cm2，P=0.003]及右心室舒張末期容積[（136.65±55.44）ml vs.（118.76±50.45）ml，P=0.037]均明顯減?。挥倚氖颐娣e變化分?jǐn)?shù)[（44.58±6.49）% vs.（40.96±5.66）%，P=0.029]、TAPSE[（17.86±3.18）mm vs.（15.00±2.42）mm，P＜0.001]、右心室整體縱向應(yīng)變絕對(duì)值[（-19.27±4.99）% vs.（-12.64±7.21）%，P＜0.001]均較術(shù)前減低，右心室射血分?jǐn)?shù)[（47.22±3.44）%vs.（46.17±2.65）%，P=0.161]及組織多普勒三尖瓣環(huán)收縮期速度[（10.15±2.84）cm/s vs.（9.08±2.45）cm/s，P=0.089]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 患者術(shù)前、術(shù)后經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較（）

表2 患者術(shù)前、術(shù)后經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較（）

注：FAC：面積變化分?jǐn)?shù)；TAPSE：三尖瓣環(huán)收縮期位移；DTI：組織多普勒。*：術(shù)后1 個(gè)月與術(shù)前相比；△：末次隨訪與術(shù)前相比。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析（表3）

表3 術(shù)前特征與主要不良事件的Cox 回歸分析

單因素Cox 回歸分析顯示，右心房容積、右心室基底段及中間段左右內(nèi)徑、右心室舒張末期及收縮末期面積、右心室舒張末期容積以及二尖瓣平均跨瓣壓差與術(shù)后死亡及心力衰竭等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，而反映右心室收縮功能的指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓及既往心臟手術(shù)史、術(shù)前NYHA 心功能分級(jí)不影響結(jié)局。多因素Cox 回歸分析顯示，校正年齡、性別、肺動(dòng)脈高壓等因素后，二尖瓣平均跨瓣壓差是發(fā)生主要不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（校正后HR=1.514，95%CI：1.009～2.273，P=0.045）。

3 討論

在這項(xiàng)前瞻性、單臂研究中，我中心結(jié)果顯示經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換裝置LuX-Valve 治療重度三尖瓣反流可行且中期安全性較好，可有效減少三尖瓣反流，改善臨床癥狀與右心腔擴(kuò)大。

目前已有數(shù)種三尖瓣介入治療裝置處于研究中。就介入三尖瓣成形術(shù)而言，使用瓣葉緣對(duì)緣裝置MitraClip 的6 個(gè)月結(jié)果顯示，三尖瓣反流明顯減少，全因死亡率4.8%（4/84）[15]；FORMA 裝置術(shù)后32 個(gè)月的死亡率為23.5%（4/17）[16]；瓣環(huán)成形裝置Cardioband 術(shù)后2 年的死亡率為26.7%（8/30）[17]。在介入三尖瓣置換術(shù)方面，非原位三尖瓣置換裝置CAVI 的住院死亡率為16.0%（4/25）[18]；原位三尖瓣置換裝置NaviGate 術(shù)后平均隨訪127 d 的全因死亡率為13.3%（4/30）[19]。一項(xiàng)包含多種三尖瓣介入方法的登記研究TriValve 研究納入多中心共312 例患者，1.5 年的生存率為（77.2±5.9）%[20]。本研究亦為原位三尖瓣置換術(shù)，在本組患者中，LuX-Valve成功應(yīng)用于重度TR 的治療，術(shù)后中位隨訪350 d 的全因死亡率為8.3%，NYHA 心功能分級(jí)明顯改善。

三尖瓣修復(fù)術(shù)與置換術(shù)兩種方法的選擇比較尚無(wú)定論。本研究中，患者均為傳統(tǒng)外科手術(shù)高危患者，三尖瓣可修復(fù)性不足，經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換術(shù)為恰當(dāng)?shù)倪x擇。術(shù)后右心擴(kuò)大減輕，下腔靜脈內(nèi)徑減小，提示TR 的減少帶來(lái)了右心房壓的降低，這可解釋患者術(shù)后臨床癥狀的緩解。

與其他同類研究的結(jié)果有所不同[20]，在本研究中，右心室收縮功能各指標(biāo)術(shù)后未顯示出明顯改變?？赡艿脑蛑皇?，術(shù)后患者常見的TAPSE 和組織多普勒s’的減低，與M 型取樣線和組織多普勒取樣容積都放置于右心室游離壁三尖瓣環(huán)位置而受到手術(shù)影響有關(guān)。其次，在有限的觀察期內(nèi)，尚未見到本研究人群右心室功能的提高，需要更長(zhǎng)期的隨訪，以判斷術(shù)前嚴(yán)重的TR 是否已造成了右心室功能的不可逆改變，為TR 治療時(shí)機(jī)的選擇提供依據(jù)。

本研究的Cox 多因素回歸分析顯示，二尖瓣跨瓣壓差是與術(shù)后主要不良事件相關(guān)的術(shù)前超聲心動(dòng)圖指標(biāo)。二尖瓣置換術(shù)后跨瓣壓差的異常增加，與自然瓣二尖瓣狹窄的病理生理機(jī)制相似。本研究中，半數(shù)以上患者有二尖瓣置換手術(shù)史，二尖瓣人工瓣跨瓣平均壓差為1～9 mmHg，在人工瓣壓差正常范圍內(nèi)，但研究結(jié)果仍顯示出二尖瓣平均壓差與手術(shù)結(jié)果相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為介入三尖瓣置換術(shù)的患者選擇提供了一定的依據(jù)。

基于本組患者的數(shù)據(jù)，術(shù)前超聲心動(dòng)圖結(jié)果中反映右心室收縮功能的指標(biāo)右心室面積變化分?jǐn)?shù)、射血分?jǐn)?shù)和應(yīng)變等，與術(shù)后主要不良事件無(wú)關(guān)?？赡艿脑蚴?，在TR 患者中觀察到的上述右心功能指標(biāo)高估了重度房室瓣反流時(shí)的心室收縮力，這一點(diǎn)與二尖瓣反流患者中觀察到的情況相似。右心室應(yīng)變?cè)谝恍┭芯恐斜蛔C明具有預(yù)后價(jià)值，但本研究未得到相似的結(jié)論，有待更進(jìn)一步研究是否與手術(shù)方式有關(guān)。

本研究的局限性：樣本量有限，尚待將多研究中心的數(shù)據(jù)匯總進(jìn)一步分析；在有限的觀察期內(nèi)，尚不能確定手術(shù)的長(zhǎng)期療效和安全性。本研究是單組設(shè)計(jì)的研究，下一步將收集不同三尖瓣手術(shù)方法的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析。

綜上所述，本研究證明了經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換裝置LuX-Valve 對(duì)嚴(yán)重三尖瓣反流治療的有效性和中期安全性，患者臨床癥狀改善，右心腔減小。二尖瓣平均跨瓣壓差是與術(shù)后主要不良事件相關(guān)的重要術(shù)前超聲指標(biāo)。這些為三尖瓣介入手術(shù)的患者選擇及干預(yù)時(shí)機(jī)提供了有用依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突