25G+PPV聯(lián)合術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普治療增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變

夏 靜，陳佳玉，楊愛萍，王 莉，趙永旺

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種由糖尿病導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管損害所引起的糖尿病慢性并發(fā)癥，后期可出現(xiàn)視網(wǎng)膜增生性改變，進(jìn)展為增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[1-2]。PDR以視力下降、飛蚊癥、視野模糊或復(fù)視等為主要臨床癥狀，是導(dǎo)致糖尿病患者視力損害乃至失明的主要原因[3-4]。目前，臨床多采用玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)治療PDR，可有效清除玻璃體內(nèi)積血、解除視網(wǎng)膜牽拉，在恢復(fù)患者視力方面療效顯著[5]。早期使用的20G PPV、23G PPV等雖可改善視網(wǎng)膜功能，但仍存在創(chuàng)口大、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高等問題[6-7]。近年來，23G PPV逐漸被25G+PPV取代，在PDR治療中的應(yīng)用也逐漸增多[8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在PDR的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，PPV術(shù)前注射康柏西普可有效改善手術(shù)期間的新生血管出血情況，為手術(shù)提供安全條件[9-10]。為提高PDR的臨床治療效果，本研究從PDR患者視力、黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)和血清VEGF水平變化著手，分析了25G+PPV聯(lián)合術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普治療PDR的臨床療效。

1 對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2019-10/2022-01在本院收治的PDR患者80例87眼，根據(jù)治療方式不同將患者分為對照組(40例45眼)和觀察組(40例42眼)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床檢查符合《糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識》中PDR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，且均經(jīng)眼底熒光造影檢查確診；(2)患者性別不限，年齡≥18歲；(3)PDR分期為Ⅳ～Ⅵ期，2型糖尿病病史為5a及以上；(4)符合PPV指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其它眼部疾病(年齡相關(guān)性黃斑變性、黃斑裂孔、青光眼、眼內(nèi)炎、眼外傷、眼感染等)患者；(2)入組前接受其他眼部相關(guān)治療患者；(3)既往存在眼部手術(shù)史患者；(4)眼壓異常、視網(wǎng)膜血管阻塞患者；(5)合并重要臟器功能不全，不能耐受PPV手術(shù)患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者術(shù)前完善相關(guān)檢查，接受控糖、降壓、改善電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。所有患者均接受同組醫(yī)師實(shí)施的25G+PPV治療，對照組直接行25G+PPV術(shù)，觀察組于25G+PPV術(shù)前3～5d行玻璃體腔注射康柏西普治療。具體治療方法如下：(1)對照組：常規(guī)利多卡因(20g/L)球后注射麻醉，采用博士倫(Stellaris PC)機(jī)器，經(jīng)25G微創(chuàng)PPV套管，以15°～30°斜行穿刺角膜緣后3.5～4mm處，插入三通道套管針系統(tǒng)；5 000c/min的切除速率高速玻璃切割設(shè)備切除玻璃體，0～500mmHg線性抽吸，25G眼內(nèi)鑷結(jié)合電凝及笛針剝除視網(wǎng)膜前膜及下膜，25G玻切頭去除玻璃體纖維化增生膜及增生皮質(zhì)，激光光凝；根據(jù)眼部情況選擇眼內(nèi)填充物(包括灌注液、硅油、空氣等)，拔出25G套管，棉簽按壓，閉合鞏膜切口。術(shù)后常規(guī)使用妥布霉素地塞米松滴眼液(批準(zhǔn)文號：H20080661)，每天4次，連續(xù)使用4wk。(2)觀察組：患者于術(shù)前3～5d行玻璃體腔注射康柏西普，常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉后選取角膜緣后3.5～4mm處為注射部位，注射器垂直穿刺進(jìn)入玻璃體腔，將0.05mg康柏西普注射液(10mg/mL)緩慢注入玻璃體腔，棉簽輕壓注射部位，查看有無滲漏；手術(shù)結(jié)束后妥布霉素眼膏(批準(zhǔn)文號：H20110316)涂眼，紗布覆蓋。PPV術(shù)及術(shù)后治療同對照組。

1.2.2觀察指標(biāo)兩組患者均于治療前、治療后2wk，1、3mo完成相關(guān)眼科指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)篩查：(1)記錄兩組患者術(shù)中出血情況；(2)BCVA：采用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表測定患者BCVA，結(jié)果轉(zhuǎn)化為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力；(3)眼壓：采用全自動非接觸式眼壓計(jì)(Topcon CT80A型)測定患者的眼壓；(4)CMT：采用光學(xué)相干斷層掃描儀(StratusModel 3000 OCT)以黃斑中心凹為中心進(jìn)行掃描，以視網(wǎng)膜色素上皮光帶內(nèi)側(cè)與視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮內(nèi)側(cè)光帶垂直距離為CMT，重復(fù)測量3次取均值；(5)血清VEGF水平：取患者空腹靜脈血5mL，3 000r/min離心后分離上清液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)吸附試驗(yàn)法檢測血清VEGF水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作；(6)術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)情況：對患者進(jìn)行為期3mo的隨訪，記錄患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥包括術(shù)中出血情況、術(shù)后高眼壓、低眼壓、玻璃體出血等。復(fù)發(fā)率以術(shù)后3mo散瞳檢查可見眼底新生血管、纖維增生等，伴玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血為PDR復(fù)發(fā)的判定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床資料比較兩組患者性別、年齡、糖尿病病程和PDR分期等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2兩組患者術(shù)中出血情況比較兩組患者術(shù)中均未發(fā)生嚴(yán)重出血；觀察組術(shù)中出血發(fā)生率為7%(3/42)，對照組術(shù)中出血發(fā)生率24%(11/45)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.816，P=0.028)。

2.3不同時間點(diǎn)兩組患者BCVA比較不同時間點(diǎn)兩組患者BCVA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=30.692，F(xiàn)時間=10.897，F(xiàn)交互=63.24，均P<0.001)。治療后隨著時間的延長，兩組患者的BCVA較治療前改善(均P<0.05)；治療前，治療后2wk，兩組患者的BCVA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、3mo，觀察組的BCVA值較對照組低(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者不同時間點(diǎn)BCVA比較

2.4不同時間點(diǎn)兩組患者眼壓比較不同時間點(diǎn)兩組患者眼壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.619，P組間=0.603；F時間=0.645，P時間=0.587；F交互=0.24，P交互=0.85)。治療后隨著時間的延長，兩組患者的眼壓與治療前比較均無明顯差異(P>0.05)；治療前，治療后2wk，1、3mo，觀察組與對照組的眼壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時間點(diǎn)眼壓比較

2.5不同時間點(diǎn)兩組患者CMT比較不同時間點(diǎn)兩組患者CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=90.172，F(xiàn)時間=62.145，F(xiàn)交互=45.98，均P<0.001)。隨著時間的延長，兩組患者的CMT逐漸下降(均P<0.05)；治療前，治療后2wk時，兩組患者的CMT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后1、3mo時，觀察組的CMT較對照組低(均P<0.001)，見表4。

表4 兩組患者不同時間點(diǎn)CMT比較

2.6不同時間點(diǎn)兩組患者血清VEGF水平比較治療后3mo與治療前比較，兩組患者的血清VEGF水平均明顯下降(P<0.001)；治療前，兩組患者的血清VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3mo，觀察組的血清VEGF水平較對照組低(P<0.001)，見表5。

表5 兩組患者不同時間點(diǎn)血清VEGF水平比較

2.7兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及PDR復(fù)發(fā)率比較治療后3mo，兩組患者均出現(xiàn)并發(fā)癥，觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率為5%(2/42)，明顯低于對照組的18%(8/45)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.567，P=0.033)；所有患者經(jīng)對癥治療后有所好轉(zhuǎn)。治療后3mo，兩組患者的PDR復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.667)，見表6。

表6 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及PDR復(fù)發(fā)情況 眼

3 討論

糖尿病患者由于眼底組織長期缺氧，引發(fā)血-視網(wǎng)膜屏障功能受損，導(dǎo)致視網(wǎng)膜或視盤上新生血管形成，最終誘發(fā)PDR，嚴(yán)重影響患者的視功能[12]。PPV作為臨床治療PDR的常用術(shù)式，可通過切除混濁玻璃體、清除積血等改善視網(wǎng)膜牽拉狀態(tài)，恢復(fù)視網(wǎng)膜正常血供，逐步提高患者視力[13]。25G+PPV是在25G玻璃體手術(shù)系統(tǒng)基礎(chǔ)上改進(jìn)而來的，與23G玻璃體手術(shù)系統(tǒng)相比，25G+PPV手術(shù)器械硬度更強(qiáng)、眼內(nèi)操作更精細(xì)、鞏膜切口密閉性更好，在PDR的治療中安全性和有效性更高[14]。值得注意的是，受視網(wǎng)膜內(nèi)表面生長的新生血管的影響，患者極易出現(xiàn)視網(wǎng)膜水腫增厚或出血，影響手術(shù)視野，增大了剝離過程的難度，導(dǎo)致部分患者手術(shù)效果欠佳[15]。已有研究表明，VEGF是參與PDR新生血管形成的關(guān)鍵因素之一，通過抑制VEGF的活性，可促進(jìn)新生血管的消退，減少血管滲漏，從而提高手術(shù)療效[16]。

本研究應(yīng)用25G+PPV聯(lián)合術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普治療PDR患者，并與僅接受25G+PPV治療的患者對比。研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)中出血率更低，治療后兩組患者的BCVA均較治療前改善，且治療后1、3mo時，觀察組患者的BCVA優(yōu)于對照組，提示25G+PPV聯(lián)合術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普治療可降低術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，更好地促進(jìn)PDR患者術(shù)后視力的恢復(fù)。PDR患者視網(wǎng)膜前新生血管膜廣泛且與視網(wǎng)膜黏連緊密，在剝離過程中極易發(fā)生血管出血或因牽拉動作導(dǎo)致裂孔，影響術(shù)后患者視力的恢復(fù)[17]。康柏西普的應(yīng)用可抑制新生血管的形成，緩解視網(wǎng)膜的水腫狀態(tài)，使手術(shù)視野更清晰，進(jìn)而縮短手術(shù)時間，降低術(shù)中出血，提高術(shù)后BCVA。段娜等[18]研究也發(fā)現(xiàn)，PPV聯(lián)合康柏西普可促進(jìn)PDR患者視力的快速恢復(fù)，且手術(shù)時間也顯著縮短。CMT是評估黃斑水腫狀態(tài)的重要指標(biāo)，在PDR中，新生血管會沿著視網(wǎng)膜內(nèi)表面生長并進(jìn)入玻璃體，由于新生血管較為脆弱，通透性較大，極易引發(fā)黃斑水腫，導(dǎo)致患者CMT增大[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，25G+PPV聯(lián)合術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普治療能顯著改善患者術(shù)后黃斑水腫的嚴(yán)重程度，具體表現(xiàn)在治療后1、3mo時觀察組的CMT低于對照組。分析其原因可能與術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普治療可減輕高血糖所致的氧化應(yīng)激損傷，緩解視網(wǎng)膜局部缺血缺氧狀態(tài)，抑制新生血管生成和視網(wǎng)膜纖維化等有關(guān)[20]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)[21]分析了康柏西普治療PDR的有效性和安全性，隨訪5a后發(fā)現(xiàn)，患者視力改善效果更佳，且患者的黃斑水腫情況得到顯著改善。

VEGF作為新生血管生成的重要表達(dá)因子，會破壞毛細(xì)血管壁的緊密連接，引起內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移。而高糖狀態(tài)下，機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等會進(jìn)一步促進(jìn)VEGF的表達(dá)，加速視網(wǎng)膜新生血管的形成[22-23]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者血清VEGF水平顯著高于健康人群，隨著病情嚴(yán)重程度的增加，VEGF水平進(jìn)一步升高[24-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者的血清VEGF水平較治療前下降，且治療后觀察組的血清VEGF水平低于對照組，提示25G+PPV聯(lián)合術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普治療可顯著降低VEGF水平，更好地抑制PDR患者視網(wǎng)膜新生血管的生成。25G+PPV可通過切除混濁玻璃體、清除積血等方式清除異常的新生血管，減少了VEGF的生成，從而使血清VEGF水平下降[26]。而術(shù)前康柏西普的應(yīng)用能進(jìn)一步發(fā)揮抑制VEGF生成的作用，使血清VEGF水平較術(shù)前顯著降低。一項(xiàng)PPV聯(lián)合注射抗VEGF類藥物治療PDR的Meta分析研究[27]發(fā)現(xiàn)，注射抗VEGF類藥物后，患者的房水、血清VEGF水平顯著降低，手術(shù)時間縮短，術(shù)后視力恢復(fù)較行單純PPV治療的患者更佳，認(rèn)為康柏西普可抑制VEGF的表達(dá)或與相關(guān)受體的結(jié)合，發(fā)揮抑制血管滲漏、視網(wǎng)膜新生血管生成的作用。此外，miRNA研究顯示，康柏西普會下調(diào)hsa-miR-197-3p、hsa-miR-24-3p的表達(dá)，影響促分裂原活化蛋白激酶的表達(dá)，從而介導(dǎo)VEGF/ERK信號通路，抑制視網(wǎng)膜纖維化[28]。

進(jìn)一步分析兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率與PDR復(fù)發(fā)率可知，治療后3mo內(nèi)，觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，兩組患者的PDR復(fù)發(fā)率比較無明顯差異，與既往研究[29]結(jié)果一致，提示康柏西普的應(yīng)用可降低PDR患者PPV術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。自PPV應(yīng)用于臨床以來，術(shù)后眼壓異常一直是臨床的關(guān)注重點(diǎn)。本研究中，盡管有5例患者術(shù)后存在低眼壓，但兩組患者平均眼壓較治療前無明顯變化，進(jìn)一步表明25G+PPV聯(lián)合康柏西普注入治療對患者的眼壓影響較小，臨床應(yīng)用安全可靠。

綜上所述，25G+PPV聯(lián)合術(shù)前康柏西普注入在治療PDR效果顯著，能更好地促進(jìn)患者術(shù)后視力恢復(fù)，改善術(shù)后黃斑水腫的嚴(yán)重程度，降低血清VEGF水平，且并發(fā)癥發(fā)生率低。