基于放療定位CT 的影像組學構(gòu)建局限期小細胞肺癌預后模型的研究

吳潔菡 宋家偉 徐暢 王偉 楊成文 劉桂芝 劉寧波

局限期小細胞肺癌（limit-stage small cell lung cancer，LS-SCLC）細胞增殖快、易轉(zhuǎn)移，治療后易復發(fā)[1]，患者預后差，5 年生存率低于25%[2]。同步放、化療是LS-SCLC 的標準治療手段，但小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）腫瘤細胞異質(zhì)性強，部分患者表現(xiàn)為難治性SCLC，具有先天性或獲得性治療抵抗，目前尚缺乏可靠的療效預測手段。影像組學是從高通量醫(yī)學影像中提取某些特征并將其量化，利用機器學習等對特征進行篩選分析的技術[3]?；谟跋窠M學對SCLC 患者的預后預測的研究尚鮮有研究報道。

本研究利用影像組學方法分析放療定位CT 影像，根據(jù)獲得的臨床隨訪結(jié)果，構(gòu)建LS-SCLC 總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progressionfree survival，PFS）的預后模型，為臨床中更準確地判斷預后、優(yōu)化治療方案提供更多依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2013 年9 月至2019 年12 月193 例接受胸部放療LS-SCLC 患者影像資料。納入標準：1）病理證實為SCLC；2）增強CT 行放療前定位；3）CT 定位前未接受過放療；4）經(jīng)多種影像包括骨掃描、PET-CT、MRI、增強CT 等確認為局限期。排除標準：1）患者相關臨床資料不全；2）患者未接受30 次胸部放療。

1.2 方法

1.2.1 圖像采集 采用GE Discovery CT590 RT 型大孔徑CT 對患者進行增強掃描，患者經(jīng)體位固定后，采用碘對比劑80～100 mL，速率2.0～3.0 mL/s，由高壓注射器經(jīng)肘靜脈注入，掃描延遲時間50 s[4]，掃描過程中要求患者屏氣。掃描上界為乳突上1 cm，下界至膈下1 cm。

1.2.2 圖像分析 193 例患者影像資料均采用Pinnacle（版本3.2.0.27）進行分析，包括病灶位置、形態(tài)、邊界、密度等。感興趣區(qū)（region of interest，ROI）分別在縱隔窗（窗寬350 HU，窗位40 HU）、肺窗（窗寬1 000 HU，窗位-650 HU）勾畫，以腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為ROI。借助3D Slicer（版本4.11.20210226）提取影像特征（圖1）。具體流程設計及參數(shù)見圖2。

圖1 影像特征提取示意圖

圖2 特征提取及模型構(gòu)建流程圖

1.2.3 隨訪 通過電話隨訪與病歷查詢相結(jié)合的方式，了解患者生存情況。隨訪時間3.97～75.63 個月，中位隨訪時間42.73 個月。隨訪截至2020 年9 月。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用Python（版本3.8.8）進行隨機分組、特征篩選及模型構(gòu)建，采用MedCalc（版本19.4.1）軟件計算受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）。按照7∶3 對符合條件患者進行隨機分組，得到訓練組和測試組并構(gòu)建預測模型。在每一標準中，臨床因素符合正態(tài)分布采用t檢驗，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗，篩選影像特征應用t檢驗及LASSO 回歸，并采用交叉驗證法選定最優(yōu)的λ 值，選擇對應的LASSO 回歸模型。輸出準確率、曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）、靈敏度和特異度評估模型效能。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共193 例患者納入研究，中位OS 為29.77 個月，中位PFS 為14.03 個月。男性150 例，年齡23～79歲，中位年齡59 歲；女性43 例，年齡40～81 歲，中位年齡60 歲。吸煙史：有141 例，無52 例；預防性腦照射：有77 例，無116 例；放療后腦轉(zhuǎn)移：有52 例，無141 例；誘導化療超2 周期：有119 例，無74 例；同步化療：有114 例，無79 例；鞏固化療：有111 例，無82 例；治療技術：固定野調(diào)強放療139 例，容積調(diào)強放療54 例。見表1。

表1 患者基本特征

以是否死亡、是否進展、OS≤1 年或OS≥5 年、OS≤1 年或OS≥3 年、PFS≤6 個月或PFS≥24 個月、PFS≤12 個月或PFS≥18 個月對患者進行篩選，訓練組和測試組在患者性別、年齡、OS、PFS、吸煙史、KPS 評分、分期、劑量、調(diào)強技術、是否進行預防性腦照射、是否腦轉(zhuǎn)移、是否接受超過2 個周期誘導化療、是否接受同步化療、是否接受鞏固化療等方面差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2 特征提取及篩選

每組影像在原始影像和派生圖像的基礎上共提取到包括一階特征、形狀特征、紋理特征、灰度共生矩陣（gray level cooccurence matrix，GLCM）、灰度依賴性矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）、灰度級運行長度矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度及帶矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）、相鄰灰度差分矩陣（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM））在內(nèi)的1 037 個特征。

在不同分類標準下，篩選所得特征有較大差異。以是否死亡為標準共篩選到9 個特征，分布在一階特征、GLSZM、GLCM、GLRLM 和NGTDM，在模型構(gòu)建中參數(shù)wavelet-LLH_glszm_SmallAreaEmphasis 重復出現(xiàn)，與是否死亡密切相關。按照OS≤1 年或OS≥5 年為標準篩選到7 個特征，分布在一階特征、GLCM、GLSZM 和NGTDM，參數(shù)original_ngtdm_Strength在3 次提取特征重要性前列中重復出現(xiàn)，且與模型構(gòu)建關系最為緊密。按照OS≤1 年或OS≥3 年為標準篩選到6 個特征，分布在一階特征、GLCM、GLSZM和NGTDM，其中參數(shù)wavelet-HHL_ngtdm_Busyness 在3 次重要性輸出中均被提出構(gòu)建新的模型。

PFS 方面以是否進展為標準，提取到10 個特征，分布在一階特征、形狀特征、GLCM、GLSZM 和NGTDM，此標準下不存在特定特征被納入構(gòu)建新的模型。以PFS≤6 個月或PFS≥24 個月為標準篩選出6 個特征，分布在一階特征、GLCM 和GLSZM，其中參數(shù)wavelet-LLH_glcm_ClusterShade 和wavelet-LLH_glcm_Correlation 被用于構(gòu)建新模型。以PFS≤12 個月或PFS≥18 個月作標準篩選到11 個特征，分布在一階特征、形狀特征、GLCM、GLRLM 和GLDM，其中參數(shù)wavelet-HHL_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis 作為重要特征3 次被納入新模型構(gòu)建。

2.3 模型構(gòu)建與評估

以是否死亡為標準（68 例生存、119 例死亡）對病例分類并在訓練組納入全部篩選特征構(gòu)建模型，在測試組中輸出準確率均值為62.9%且相對穩(wěn)定，3 次輸出特征重要性分別構(gòu)建新模型，以測試組為基礎輸出準確率、AUC、靈敏度和特異度。新構(gòu)建模型以AUC≥0.7 為標準評估，不存在可靠結(jié)果。

以OS≤1 年（n=20）或OS≥5 年（n=19）為標準對病例分類并在訓練組中納入全部篩選特征，所得模型準確率均值為0.677 且相對穩(wěn)定。以original_ngtdm_Strength、wavelet-HLH_glszm_GrayLevelVariance、wavelet-HHL_glcm_MCC 構(gòu)建模型AUC 均值為0.7（95%CI：0.549～1.031）。以original_ngtdm_Strength、wavelet-HHL_glcm_MCC、wavelet-LLL_glcm_ClusterProminence 構(gòu)建模型AUC均值為0.84（95%CI：0.624～0.957）。

以OS≤1 年（n=20）或OS≥3 年（n=58）為標準對病例分類并在訓練組中納入全部篩選特征，所得模型準確率均值為79.5% 且相對穩(wěn)定。以wavelet-LLH_glcm_ClusterShade、wavelet-LLH_glszm_SizeZoneNonUniformity、wavelet-HHL_ngtdm_Busyness 構(gòu)建模型的AUC 均值為0.73（95%CI：0.549～0.911）。以original_ngtdm_Strength、wavelet-HHL_glcm_Correlation、wavelet-HHL_ngtdm_Busyness 構(gòu)建模型的AUC 均值為0.74（95%CI：0.561～0.914）。以wavelet-LLH_glcm_ClusterShade、wavelet-HHL_ngtdm_Busyness、wavelet-HHL_glcm_Correlation 構(gòu)建模型的AUC 均值為0.78（95%CI：0.611～0.949）。見表2。

表2 患者總生存期模型結(jié)果

以是否進展為標準（48 例無進展、138 例進展）對病例分類并在訓練組納入全部篩選特征構(gòu)建模型，在測試組中輸出準確率均值為74.6%且相對穩(wěn)定，3 次輸出特征重要性分別構(gòu)建新模型，以測試組為基礎輸出準確率、AUC、靈敏度和特異度。重復輸出最重要的3 個特征構(gòu)建模型，以AUC≥0.7 為標準評估，新模型不存在可靠結(jié)果。

以PFS≤6 個月（n=19）或PFS≥24 個月（n=57）為標準對病例分類并在訓練組中納入全部篩選特征，所得模型準確率均值為73.6%。以wavelet-LLH_glcm_ClusterShade、wavelet-LLH_glcm_Correlation、wavelet-HHH_glcm_MCC 構(gòu)建模型AUC 平均為0.70（95%CI：0.513～0.887）。

以PFS≤12 個月（n=69）或PFS≥18 個月（n=75）為標準對病例分類并在訓練組中納入全部篩選特征，所得模型準確率均值為82.3%。新構(gòu)建模型AUC 均無法達到要求（表3）。

表3 患者無進展生存期模型結(jié)果

隨機選取各標準下某一陽性結(jié)果繪圖（圖3）。

圖3 預測模型受試者工作特征曲線

3 討論

近年來，LS-SCLC 的治療進展較慢，雖然部分早期患者可以行手術切除，但多數(shù)仍需術后化療或放化療等輔助治療，同步放、化療仍是多數(shù)LS-SCLC 的標準治療。但SCLC 細胞惡性度高，異質(zhì)性強，不同患者間療效差異較大、預后差異也較大。本研究進一步證實，多數(shù)患者在治療后很快復發(fā)，中位PFS 僅為14.03 個月。但仍有少部分LS-SCLC 患者可以達到長期生存，中位OS 為29.77 個月，5 年生存率達到9.8%。提示對于LS-SCLC 患者，可能需要對預后進行分層分析。不同預后的SCLC，可能具有不同基因背景。因此，能否采用影像手段對SCLC 進行分類，研究影響預后的影像組學特點對于指導臨床診療具有重要意義。

目前，影像組學在SCLC 方面的研究較為局限，主要集中在對疾病分型[5-10]，研究預后的模型較少。部分已發(fā)表的組學研究均未區(qū)分局限期或廣泛期，且總病例數(shù)過少。Gkika 等[11]納入LS-SCLC 患者47 例、廣泛期患者51 例，基于CT 提取影像特征72 個，分別與OS、PFS 行相關性分析，取相關性最高的特征納入Cox 風險比例模型。影像特征僅有original_glcm_Imc1、original_glcm_Imc2 和original_shape_Maximum2DDiameterColumn 可認為中度相關，但影像特征建立的模型無法預測生存情況。本研究的193例均為LS-SCLC 患者，病例更多、研究結(jié)果更為可靠。

本研究的影像特征提取來自放療定位CT，較診斷CT 是LS-SCLC 患者最接近治療前的影像結(jié)果，每例患者均提取1 037 個特征用于篩選，其中包括了基于原始圖像的一階特征、形狀特征、紋理特征和小波特征。Jiao 等[12]以早期NSCLC 患者為研究對象進行預后預測，同樣以GTV 為ROI 所提取的特征數(shù)為每組680 個特征，其中包含一階特征、形狀特征及部分紋理特征，模型一致性指數(shù)0.734，而Gkika 等[11]僅提取了72 個影像特征，研究結(jié)果可信度一般。本研究在機器學習基礎上，提取特征數(shù)目更多、種類更全，對于預后的預測更為準確。

有研究報道，特征篩選應用LASSO 篩選，并進行Cox 分析[13]。部分研究也未對特征進行前期篩選，而是選擇納入全部特征進行分析，然后再選取最相關的特征納入Cox 分析判斷是否能夠預測預后[11]。本研究結(jié)合了t檢驗、LASSO 篩選特征和隨機森林分類器構(gòu)建預測模型，并選擇最重要的3 個特征重新構(gòu)建模型。CT 影像具有較好的空間分辨率，且以灰度來代表不同的組織結(jié)構(gòu)，影像的紋理與腫瘤異質(zhì)性有關，也可能預測腫瘤的生物學行為[14]，本研究篩選獲得的特征大多為腫瘤區(qū)紋理特征，與上述研究結(jié)果相符。OS 部分以OS≤1 年或OS≥5 年和以OS≤1 年或OS≥3 年為標準構(gòu)建最終模型時，original_ngtdm_Strength和wavelet-HHL_ngtdm_Busyness 3 次被認定為重要特征，兩者均屬于NGTDM 特征，刻畫了一個像素與周圍像素值的關系，可用于衡量組織的異質(zhì)性；PFS 部分以PFS ≤6 個月或PFS ≥24 個月為標準，wavelet-LLH_glcm_ClusterShade、wavelet-LLH_glcm_Correlation 被3 次用于構(gòu)建新模型，兩者屬于GLCM 特征，用于描述具有某種空間關系的兩個像素的聯(lián)合分布，wavelet-LLH_glcm_ClusterShade 反映影像的均勻度、wavelet-LLH_glcm_Correlation 反映圖像紋理的一致性，也可表示組織的同質(zhì)性。本研究篩選獲得的特征參數(shù)與臨床現(xiàn)狀保持一致，具有更高的可信度。

影響LS-SCLC 療效的因素眾多，長期以來，預測LS-SCLC 的OS 十分困難，目前已獲得的模型多AUC＜0.7。本研究中以OS≤1 年或OS≥5 年和以OS≤1 年或OS≥3 年為標準獲得的模型進一步在測試組中進行結(jié)果驗證所得AUC≥0.7，預測效果良好，具有進一步擴大樣本研究的價值。本研究在生存標準下得到具有預測效能的模型，但以是否生存為標準無法獲得期待模型，與Gkika 等[11]在OS 部分無法構(gòu)建具有預測效果的模型結(jié)果相似。這可能與OS 與患者整體情況、治療方案有關，SCLC 通常接受化療、放療聯(lián)合治療，影響因素眾多，單純以影像特征進行預測較為困難。Jain 等[15]借助影像組學構(gòu)建了預測接受鉑類藥物化療SCLC 患者預后模型，測試組模型一致性指數(shù)為0.69，也證實了上述推斷。

本研究對PFS 的結(jié)果同樣進行了多種分組研究，其中僅有以PFS≤6 個月或≥24 個月納入患者構(gòu)建模型所得AUC=0.70。以是否進展和PFS≤12 個月或PFS≥18 個月標準納入患者所構(gòu)建模型AUC 達不到標準，認為模型預測效果不佳。目前多數(shù)借助影像組學對SCLC 進行預后預測的研究[11]中PFS 部分單因素分析所得均差異無統(tǒng)計學意義，無法進行多因素分析并構(gòu)建方程，與本研究結(jié)果類似。提示SCLC 生物學特性復雜，難以用單一影像方法預測局部控制療效，這也與SCLC 易復發(fā)，易轉(zhuǎn)移的臨床特點吻合。

綜上所述，本研究結(jié)果表明影像組學在SCLC 的預后預測方面可構(gòu)建具有較好預測效果的模型，但SCLC 生物學特性復雜，單一的影像特征難以描述，納入臨床因素、腫瘤標志物或分子指標等構(gòu)建融合模型，是下一步研究的方向。