維得利珠單抗治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎療效分析

淮漫修，段曉燕，葛文松

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科 上海 200092

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性、自毀性腸道炎癥疾病，與腸道免疫失調(diào)相關(guān)，目前無法根治。其中，中重度UC遷延難愈、反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。中重度UC的傳統(tǒng)治療藥物主要包括激素及免疫制劑，部分患者治療效果欠佳，甚至出現(xiàn)激素依賴或激素抵抗。近年來，生物制劑已逐步用于中重度UC的治療，抗腫瘤壞死因子-α單抗英夫利昔單抗是第一個(gè)正式獲準(zhǔn)用于治療中重度UC的生物制劑，但部分患者用藥后會出現(xiàn)失應(yīng)答、應(yīng)答不佳或不耐受等問題，且英夫利昔單抗作為系統(tǒng)性生物制劑，會增加感染風(fēng)險(xiǎn)[1]。維得利珠單抗是一種抗整合素抗體的新型生物制劑，2020年11月在中國上市并獲批UC適應(yīng)證，目前國內(nèi)有關(guān)其對UC的療效及安全性的報(bào)道很少。本研究對維得利珠單抗治療中重度UC 單中心資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討維得利珠單抗對中重度UC的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象將2020年11月至2021年12月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科診治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的25例中重度UC患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中重度UC診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷依據(jù)為《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018北京)》[2]。②年齡>18歲。③病程>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。②孕婦及哺乳期者。③并發(fā)結(jié)直腸癌及其他惡性腫瘤。④合并現(xiàn)癥感染(活動性肝炎、肺結(jié)核、巨細(xì)胞病毒感染、艱難梭菌感染、肺炎等)。⑤臨床資料不全。25例中，男11例，女14例；年齡20～73歲；病程6～486個(gè)月；初發(fā)型4例，慢性復(fù)發(fā)型21例；蒙特利爾分類[3]直腸(E1)型1例，左半結(jié)腸(E2)型16例，廣泛結(jié)腸(E3)型8例；通過改良的Mayo評分系統(tǒng)[3]對疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，中度(Mayo評分6～10分)20例，重度(Mayo評分11～12分)4例。3例英夫利昔單抗治療失應(yīng)答，2例曾接受生物制劑臨床試驗(yàn)治療，其他20例均為初治患者；7例存在激素依賴。

1.2 治療方法25例均使用維得利珠單抗(日本武田制藥株式會社，注冊證號S20200006，規(guī)格300 mg/支)治療，300 mg/次靜脈滴注，30 min內(nèi)輸注完畢，第0、2、6周分別給藥1次，以誘導(dǎo)臨床癥狀緩解；之后每8周相同劑量給藥1次。1個(gè)治療周期共給藥5次22周。

1.3 療效評價(jià)記錄患者于治療第0周與第22周的臨床癥狀、血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平和紅細(xì)胞沉降率(ESR)，依據(jù)改良的Mayo評分及Mayo內(nèi)鏡評分對病情進(jìn)行評估。治療1個(gè)周期后記錄患者的一般情況并進(jìn)行全結(jié)腸鏡檢查。參照治療后Mayo評分改善情況評價(jià)臨床療效。臨床緩解:治療后Mayo評分≤2分且分項(xiàng)評分均≤1分;臨床有效:與基線數(shù)據(jù)比較，治療后Mayo評分減少≥3分且下降≥30%，伴直腸出血分項(xiàng)評分減少≥1分。黏膜愈合評價(jià)參照2015年STRIDE I共識[4]，以Mayo內(nèi)鏡評分≤1分為黏膜愈合。記錄治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，血清CRP水平、ESR、改良的Mayo評分及Mayo內(nèi)鏡評分用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，治療前后的比較采用配對樣本秩和檢驗(yàn)。校驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 黏膜愈合情況典型病例內(nèi)鏡檢查結(jié)果(圖1及圖2)顯示，治療前中重度UC患者有廣泛結(jié)腸病變，腸腔狹窄，腸黏膜充血水腫，呈顆粒狀，觸之易出血，血管紋理模糊或消失，可見炎性息肉增生及散在淺潰瘍；治療第22周，腸道炎癥明顯改善，結(jié)直腸黏膜未見明顯異常，血管紋理清晰，淺潰瘍愈合。25例治療1個(gè)周期后，黏膜愈合率為48%(12/25)。

圖1 維得利珠單抗治療中重度UC前后腸黏膜狀態(tài)對比 (病例1)

圖2 維得利珠單抗治療中重度UC前后腸黏膜狀態(tài)對比 (病例2)

2.2 治療前后各指標(biāo)的比較25例均完成22周的治療。治療前后各指標(biāo)比較(表1)結(jié)果顯示，改良的Mayo評分、Mayo內(nèi)鏡評分、血清CRP水平、ESR均較治療前下降，說明患者臨床癥狀得到控制，炎癥負(fù)荷下降。

表1 25例中重度UC 維得利珠單抗治療前后各指標(biāo)的比較

2.3 臨床有效率及臨床緩解率25例中，5例獲得臨床有效，13例獲得臨床緩解，7例無效；治療有效率為72%，臨床緩解率為52%。無效患者中有2例后續(xù)更改治療方案，1例給予白細(xì)胞吸附治療，1例轉(zhuǎn)換為烏思奴單抗治療。

2.4 安全性分析25例治療期均未發(fā)生感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)。1例輸注期間發(fā)生頭痛，24 h內(nèi)自行緩解。

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，近年包括我國在內(nèi)的新興工業(yè)化國家UC的發(fā)病率呈快速升高的趨勢[5]。反復(fù)的腸道炎癥活動不但影響患者的生活質(zhì)量，還會帶來沉重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 美國胃腸病學(xué)會(AGA)2020年 UC指南定義存在激素依賴或抵抗、有嚴(yán)重內(nèi)鏡下疾病活動度或結(jié)腸切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高為中重度UC，Mayo評分在6～12分，Mayo內(nèi)鏡評分在2～3分[6]。中重度UC病情復(fù)雜，部分患者表現(xiàn)為激素依賴及抵抗；既往多采用上階梯治療策略，部分難治性患者可能需接受多輪激素治療，從而并發(fā)多種激素相關(guān)不良反應(yīng)。

UC的治療目標(biāo)有誘導(dǎo)并維持臨床緩解，實(shí)現(xiàn)黏膜愈合，其中實(shí)現(xiàn)黏膜愈合是UC最重要的目標(biāo)，獲得黏膜愈合可顯著降低手術(shù)切除率和住院率[2,7]。目前對中重度UC的治療更加強(qiáng)調(diào)生物制劑的應(yīng)用。2019年美國胃腸病學(xué)會成人UC指南推薦對于中重度活動性UC，生物制劑為激素的平行治療選擇[8]，2020年AGA指南更是強(qiáng)調(diào)早期生物制劑干預(yù)，特別是對于確診時(shí)年齡<40歲、病變范圍廣、內(nèi)鏡下疾病活動度高、存在腸外表現(xiàn)、疾病早期即需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、炎癥標(biāo)志物升高等高?；颊遊9]。

維得利珠單抗是一種人源化整合素 α4β7 單克隆 IgG 抗體，其主要通過抑制記憶T淋巴細(xì)胞表面整合素 α4β7 與黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1 相互作用，抑制記憶T淋巴細(xì)胞遷移至腸道炎癥部位，減輕腸道黏膜炎癥反應(yīng)[8]。GEMINI I研究[10]分析了維得利珠單抗治療中重度UC 52周的療效，結(jié)果顯示：在誘導(dǎo)階段，維得利珠單抗組臨床應(yīng)答率高于安慰劑組(47.1%vs25.5%)，維持治療52周后內(nèi)鏡下黏膜愈合率(51.6%vs19.8%)、臨床緩解率(44.8%vs15.9%)均高于安慰劑組，且在沒有使用過抗TNF-α藥物的患者中效果更好。EVOLVE回顧性真實(shí)世界研究[11]結(jié)果顯示，維得利珠單抗治療中重度UC 24個(gè)月的臨床應(yīng)答率、臨床緩解率和黏膜愈合率均與抗TNF-α治療相似，且持續(xù)治療率更高，提示維得利珠單抗作為一線生物制劑用藥，不僅可達(dá)到抗TNF-α治療的類似療效，且維持治療時(shí)間更久。首個(gè)頭對頭比較UC生物制劑臨床療效差異的VARSITY研究[12]結(jié)果顯示，相比于阿達(dá)木單抗，維得利珠單抗治療中重度UC 52周可獲得更高的黏膜愈合率(39.7%vs27.7%)。

本研究應(yīng)用維得利珠單抗治療中重度UC 22周，治療前患者結(jié)腸鏡下可見炎性息肉增生及散在淺潰瘍，治療后腸道炎癥明顯改善，黏膜愈合率達(dá)48%，與國外研究結(jié)果相近。ESR與血清CRP水平與UC患者的炎癥負(fù)荷相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，中重度UC患者經(jīng)維得利珠單抗治療后血清CRP水平、ESR均下降，與國內(nèi)孫妍等[13]報(bào)道的生物制劑能改善中重度UC炎癥指標(biāo)一致。本研究中臨床有效率可達(dá)72%，緩解率達(dá)52%，說明維得利珠單抗對于中重度UC 顯示出較好的療效。

維得利珠單抗擁有特殊的腸道選擇機(jī)制，這使得其免疫調(diào)節(jié)作用僅發(fā)生在腸道。對比其他具有系統(tǒng)性免疫抑制作用的生物類制劑，維得利珠單抗顯示出良好的耐受性和安全性。2017年，Colombel等[14]證實(shí)維得利珠單抗治療中重度UC的安全性等同于安慰劑，長期應(yīng)用也未增加嚴(yán)重感染或機(jī)會性感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中除1例輸注期間出現(xiàn)頭痛外，未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，顯示出維得利珠單抗良好的安全性。

綜上，維得利珠單抗治療中重度UC具有較高的臨床應(yīng)答率、臨床緩解率和黏膜愈合率，可減輕腸道炎癥反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)安全性良好。但本研究也存在一些局限性，如樣本量小、研究時(shí)間短、未采用對照研究等，這些將是以后研究的重點(diǎn)。