豁痰逐瘀方聯(lián)合rtPA對(duì)急性腦梗死患者炎性因子及神經(jīng)功能的影響

楊小珍 林道強(qiáng) 李仕妹 王春曉 陳之虎

（海南省瓊海市中醫(yī)院，海南 瓊海 571400）

急性腦梗死（ACI）為神經(jīng)內(nèi)科常見病，發(fā)病率、致殘率和病死率均居高不下，根據(jù)2019年發(fā)布的GBD數(shù)據(jù)顯示，2019年我國腦梗死患病率為1 700/10萬（年齡標(biāo)化患病率1 256/10萬），發(fā)病率由2005年117/10萬升高至2019年145/10萬，該研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，受益于醫(yī)療技術(shù)水平的提高，在這期間，我國腦梗死傷殘調(diào)整壽命年（DALYs）由2005年1 268/10萬下降至2019年的1 148/10萬［1-2］。腦梗死的發(fā)病與血糖及血脂代謝紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化、血液高凝狀態(tài)、精神心理因素等密切相關(guān)，通常驟然起病，進(jìn)展迅速，在數(shù)小時(shí)或1～2 d內(nèi)病情即可達(dá)到高峰［3］。急性腦梗死通常以突然出現(xiàn)的頭暈頭痛、單側(cè)肢麻或乏力，或伴有延髓性麻痹癥狀，出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳、發(fā)音障礙，部分急性腦梗死患者還有神志異常甚至昏迷不醒。腦血管阻塞是急性腦梗死進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在發(fā)病的早期階段及早阻斷血管阻塞進(jìn)程能顯著阻止梗死面積的進(jìn)一步擴(kuò)大，溶栓治療是治療急性腦梗死、挽救缺血腦組織的主要方法［4］。中醫(yī)從整體出發(fā)，對(duì)急性腦梗死進(jìn)行治療，并積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)?；A(chǔ)研究證實(shí)，很多中藥單藥、藥對(duì)及方劑具有抗栓、抗炎、改善灌注及腦保護(hù)作用，可提高治療療效，并能減少因西醫(yī)治療帶來的某些毒副作用［5］。本研究采用豁痰逐瘀方聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）治療急性腦梗死患者?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［6］關(guān)于腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)者；發(fā)病時(shí)間＜6 h者；年齡≤75歲者；收縮壓＜180 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）者；5分＜NIHSS評(píng)分＜25分者，接受溶栓治療者；中醫(yī)辨證屬痰瘀互結(jié)證；資料完整，依從性良好；經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者如實(shí)掌握該研究方案具體內(nèi)容，并簽署知情同意書者。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有腦外傷、腦出血或顱內(nèi)占位性病變或其他嚴(yán)重出血性疾患者；合并昏迷等嚴(yán)重神志障礙或有吞咽困難者；近2周內(nèi)曾行大的外科手術(shù)者；合并其他重要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變或嚴(yán)重心衰、腎衰、呼衰者；凝血功能障礙者；合并血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；精神或認(rèn)知功能障礙者。

1.2 臨床資料 選取2021年1月至2022年1月瓊海市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者90例，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各45例。對(duì)照組男性25例，女性20例；年齡41～74歲，平均（60.77±4.63）歲；發(fā)病至入院時(shí)間0.5～5.5 h，平均（3.11±0.32）h；吸煙者15例；合并糖尿病者12例，高血壓者11例，房顫者14例，冠心病者6例。觀察組男性27例，女性18例；年齡42～75歲，平均（61.12±4.71）歲；發(fā)病至入院時(shí)間0.5～6.0 h，平均（3.05±0.29）h；吸煙者13例；合并糖尿病者13例，高血壓者12例，房顫者15例，冠心病者5例。兩組性別、年齡、病程等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均參照指南［6］給予規(guī)范化治療，予以控制管理血壓、控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。對(duì)照組予以注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim，20 mg，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)S20110051）以0.9 mg/kg，最大劑量＜90 mg靜脈溶栓治療，先在1 min內(nèi)靜脈推注10%劑量，剩余劑量在1 h內(nèi)靜脈泵連續(xù)泵完，24 h后予阿司匹林100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次；阿托伐他汀20～40 mg，每晚1次口服。觀察組24 h后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予豁痰逐瘀方：當(dāng)歸15 g，熟地黃12 g，川芎 15 g，赤芍 12 g，桃仁 10 g，紅花 10 g，丹參15 g，天南星12 g，法半夏10 g，枳實(shí)15 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，橘紅12 g，石菖蒲10 g，竹茹10 g，甘草6 g。瘀血重者，可酌加重桃仁、紅花劑量；痰瘀化熱者，加黃芩、山梔；頭暈、頭痛明顯者，加菊花、夏枯草；腑實(shí)大便不通者，加大黃，但用量宜輕。每日1劑，水煎2次取汁200 mL，早晚各1次口服，連續(xù)2周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）和改良RarIkin量表（MRS）評(píng)估神經(jīng)功能損害程度及日常生活能力。2）分別于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血檢測白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。3）分別于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血檢測NSE、S100β蛋白水平。4）記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，組間比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n、%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后NIHSS、MRS評(píng)分比較 見表1。兩組治療前NIHSS、MRS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后NIHSS低于、MRS評(píng)分高于治療前（均P＜0.05），且觀察組治療后NIHSS低于、MRS評(píng)分高于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表1 兩組治療前后NIHSS、MRS評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后NIHSS、MRS評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NIHSS評(píng)分21.37±2.24 9.65±1.09*△21.23±2.18 14.37±1.64*MRS評(píng)分30.14±3.59 68.47±5.31*△29.86±3.64 54.82±4.72*

2.2 兩組治療前后血清IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較 見表2。兩組治療前血清IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后血清IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較（±s）

表2 兩組治療前后IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較（±s）

組別觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-6（pg/L）72.42±6.53 39.86±4.77*△72.39±6.47 51.74±5.83*hs-CRP（mg/L）15.37±1.79 6.75±0.71*△15.42±1.82 9.63±0.96*TNF-α（pg/L）112.76±30.50 51.72±14.69*△114.38±29.47 73.69±18.84*

2.3 兩組治療前后S100β及NSE水平比較 見表3。兩組治療前S100β及NSE水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后患者S100β及NSE水平均較治療前下降（均P＜0.05），且觀察組S100β及NSE水平指標(biāo)均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后S100蛋白及NSE水平比較（±s）

表3 兩組治療前后S100蛋白及NSE水平比較（±s）

組 別 時(shí) 間S100β（ng/L）NSE（μg/L）觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）治療前治療后治療前治療后4.36±0.62 0.93±0.18*△4.33±0.58 1.96±0.36*25.17±2.22 9.64±1.22*△25.23±2.18 14.85±1.87*

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較 見表4。兩組均有不良反應(yīng)發(fā)生，但經(jīng)藥物減量或?qū)ΠY處理后癥狀及指標(biāo)恢復(fù)正常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近（P＞0.05）。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較（n）

3 討 論

腦梗死發(fā)生后，由于相應(yīng)腦組織血液供應(yīng)突然中斷，會(huì)出現(xiàn)局部腦組織的缺血缺氧性壞死，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫及細(xì)胞器溶解，引起局部炎癥反應(yīng)及神經(jīng)細(xì)胞壞死，繼而損傷患者神經(jīng)功能，出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀［7］。臨床上，部分急性腦梗死患者在發(fā)病后短時(shí)間內(nèi)梗死面積會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大，或出現(xiàn)腦水腫、繼發(fā)性腦出血，因此，在發(fā)病24 h內(nèi)極易發(fā)生神經(jīng)功能惡化。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，急性腦梗死早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率約為5%～40%，而大部分腦梗死患者后期會(huì)遺留不同程度神經(jīng)功能障礙［8］。腦梗死發(fā)生后，在腦組織局部缺血區(qū)周邊會(huì)出現(xiàn)缺血半暗帶，缺血半暗帶中依然殘存的神經(jīng)元存活，挽救該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元是減輕神經(jīng)功能受損、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵［9］。國內(nèi)外的指南均明確建議，對(duì)于沒有明顯禁忌證的急性腦梗死患者應(yīng)當(dāng)及早溶栓，靜脈內(nèi)溶栓治療能溶解靜脈內(nèi)血栓，促進(jìn)血管再通，最大限度恢復(fù)腦組織正常功能［10］。rtPA屬于基因重組溶栓藥，與纖維蛋白親和力強(qiáng)，能激活血栓中的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，同時(shí)并不會(huì)引起系統(tǒng)性纖溶狀態(tài)，廣泛運(yùn)用于急性心肌梗死及急性腦梗死的溶栓治療［11-12］。rtPA能溶解血栓，減輕血管阻塞，改善腦組織血液供應(yīng)，同時(shí)還能抑制自由基，能有效改善梗死區(qū)周圍缺血半暗帶功能，繼而減少腦組織壞死，減輕神經(jīng)功能損傷［13］。但溶栓治療仍存在諸多不足，首先rtPA治療時(shí)間窗窄、血栓穿透力欠佳；其次，在溶栓治療后，仍存在血管再閉塞可能，以上因素均影響了溶栓療效［14］。基于以患者癥狀為中心，在西醫(yī)溶栓治療基礎(chǔ)上，尋找一種即可增加臨床療效又不會(huì)增加臨床風(fēng)險(xiǎn)的方法具有積極意義。研究及臨床發(fā)現(xiàn)，溶栓后配合使用中藥，能改善缺血區(qū)血供，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，加強(qiáng)腦組織保護(hù)，減少氧自由基釋放［15］。

根據(jù)腦梗死的臨床表現(xiàn)，可將腦梗死歸屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，本病好發(fā)于老年人群，多因飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷、情志不調(diào)所誘發(fā)，引起機(jī)體氣血逆亂，產(chǎn)生風(fēng)、火、痰、瘀等病理產(chǎn)物，其病位在腦，病機(jī)無外虛、火、風(fēng)、痰、氣、血六端，此六端又可相互影響，交結(jié)為患［16-17］。痰濁和瘀血既是腦梗死的主要致病因素，同時(shí)也是其主要病理產(chǎn)物，均可單獨(dú)見于腦梗死，同時(shí)，又可相互膠結(jié)，相兼為?。?8］?！兜は姆ā分杏醒?，“痰挾瘀血，遂成窠囊”，王綸在《明醫(yī)雜著》一書中提出“所以古人論中風(fēng)偏枯麻木、酸痛、不舉諸證，以氣虛死血痰飲為言，言論其病之根源，以血病痰病為本也”，均闡明了痰濁與瘀血致病的相關(guān)性。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結(jié)證發(fā)病率在所有中風(fēng)病中所占比例較高，并貫穿中風(fēng)急性期、恢復(fù)期及后遺癥期整個(gè)過程［19］。張仲景在《金匱要略·中風(fēng)病脈證并治篇》中記載了“侯氏黑散治大風(fēng)”，首次運(yùn)用痰瘀同治法治療中風(fēng)，而后世多位醫(yī)家均對(duì)此方法有過論述，王綸極力倡導(dǎo)痰瘀同治治療中風(fēng)，認(rèn)為單純使用血藥而忽略痰藥不能有效流通經(jīng)絡(luò)、驅(qū)逐病邪。清代喻嘉言則主張?jiān)谝鏆饣A(chǔ)上，化痰祛瘀并舉治療中風(fēng)［20］。藥理研究顯示，臨床上常用的很大一部分活血祛瘀中藥往往具有擴(kuò)張血管，改善循環(huán)，降低血液黏稠度，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的作用，而化痰藥通常具有降低顱內(nèi)壓，消除腦水腫作用［21-22］，這與西醫(yī)治療腦梗死原則有共通之處，這也從現(xiàn)代科學(xué)層面為痰瘀同治治療腦梗死提供一定的佐證。

豁痰逐瘀方由當(dāng)歸、熟地黃、川芎、赤芍、桃仁、紅花、丹參、天南星、法半夏、枳實(shí)、茯苓、白術(shù)、橘紅、石菖蒲、竹茹、甘草組成。方中赤芍、川芎行血活血，桃仁、紅花、丹參活血祛瘀通絡(luò)，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，使活血不傷血，養(yǎng)血不留瘀，合熟地黃養(yǎng)血益陰，兼能清痰瘀所化之熱，白術(shù)、茯苓、甘草益氣健脾以化痰飲，橘紅、天南星、法半夏利氣燥濕而祛痰；石菖蒲開竅通心，枳實(shí)破痰利膈，竹茹清燥開郁，使痰消火降。

本研究采用豁痰逐瘀方聯(lián)合rtPA對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明在NIHSS及mRS評(píng)分方面，相較于對(duì)照組，觀察組具有明顯優(yōu)勢，提示服用豁痰逐瘀方能有效減輕急性腦梗死溶栓后臨床癥狀，提高療效，改善神經(jīng)功能及遠(yuǎn)期預(yù)后。研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組炎性因子及S100β及NSE水平指標(biāo)均低于對(duì)照組，表明該方案可抑制急性腦梗死炎癥反應(yīng)，減輕炎性損傷，并能抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

綜上所述，豁痰逐瘀方聯(lián)合rtPA可能通過調(diào)節(jié)急性腦梗死患者炎癥反應(yīng)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、降低梗死后神經(jīng)缺損程度進(jìn)而達(dá)到減輕臨床癥狀，提高療效，改善神經(jīng)功能的作用，具有較高安全性。