醒腦靜注射液治療高血壓腦出血隨機對照試驗的證據(jù)圖*

賈 敏 梁 曉 杜琬晴 焦薇薇 王 敏 張昕洋 陳 倩雷 林 段佳鈺 童晨光 廖 星 魯 喦△ 張允嶺△

（1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；3.中國中醫(yī)科學院，北京 100700）

腦出血是一種以頭痛、惡心、嘔吐和神經(jīng)功能惡化為主要表現(xiàn)，危害性極大的非外傷性腦實質出血［1］。全球每年約有200多萬人發(fā)病，占所有卒中患者的10%～15%［2-3］。其30 d內的死亡率為37%～52%，1年內的死亡率為54%［4］；36%的腦出血幸存者在出院時仍有中至重度殘疾，隨訪至6個月，可生活自理者占比不到 20%［2，5］。

在中國，高血壓腦出血占原發(fā)性腦出血的75%［6］，主要發(fā)生在基底節(jié)區(qū)、丘腦等腦的深部結構［7］。高血壓是最強的致病因素［OR=9.18，95%CI（6.80～12.39）］［8-9］。西醫(yī)治療強調早期識別和處理至關重要，如清除血腫、控制顱內壓、減少腦水腫等［7］，但療效欠佳，證據(jù)充足的有效的藥物或手術治療仍缺乏［10-11］。

醒腦靜注射液由《溫病條辨》中安宮牛黃丸化裁而來，由天然麝香、冰片、梔子、郁金等組成，具清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦之效，可用于腦栓塞、腦出血急性期氣血逆亂、腦脈瘀阻所致的昏迷、偏癱、口喎等。研究顯示醒腦靜注射液可促進意識恢復，降低神經(jīng)功能損傷，改善生活質量等［12-13］。但醒腦靜注射液治療高血壓腦出血研究現(xiàn)狀尚缺乏全面系統(tǒng)梳理，故本研究采用證據(jù)圖的方法，借助圖表等對醒腦靜注射液治療高血壓腦出血研究的基本特征及結果進行系統(tǒng)總結，以全面準確地展示該領域取得的證據(jù)、進展及存在的問題。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇 納入標準：研究類型為隨機對照試驗（RCT）；研究對象為高血壓腦出血患者，疾病診斷符合1996年《各類腦血管病診斷要點》、2007年《中國腦血管病防治指南》《中國腦出血診治指南（2014）》等標準。年齡≥18歲，不限疾病所處分期及病程，不限性別；試驗組干預措施中需含有醒腦靜注射液；結局指標不做限制。排除標準：合并其他部位顱內出血（如蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜外血腫、硬膜下血腫）；臨床試驗方案；會議摘要；數(shù)據(jù)無法提取或有嚴重錯誤的研究；無法獲取全文；重復發(fā)表或數(shù)據(jù)重復的研究（前者保留第1篇，后者保留數(shù)據(jù)最全的1篇）。

1.2 文獻檢索策略 依托循證課題，通過計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、CNKI、VIP、Wanfang，并查詢ClinicalTrials.gov和中國臨床試驗注冊中心，收集中醫(yī)藥治療高血壓性腦出血的中英文文獻，建立中醫(yī)藥治療高血壓性腦出血數(shù)據(jù)庫。檢索時限均從建庫至2020年9月10日。檢索采用主題詞與自由詞結合的方式，中文數(shù)據(jù)庫檢索詞主要為高血壓性腦出血、出血性中風、腦出血、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中藥、中成藥、注射液、注射劑、針刺等，英文檢索詞主要為hypertensive intracerebral hemorrhage，intracerebral hemorrhage，Chinese medicine，traditional Chinese medicine，Chinese patent medicine，injection，acupuncture等。按照研究類型及干預措施等對文獻進行系統(tǒng)分類。本研究納入的文獻均直接來源于以上建立的中醫(yī)藥治療高血壓腦出血數(shù)據(jù)庫。

1.3 納入文獻篩選 由2位研究者根據(jù)事先確定的篩選標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，可通過討論或由第三方裁決。將檢索文獻導入NoteExpress（v3.2.0.7350）文獻管理軟件，查重后，首先閱讀文獻的標題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻，以閱讀全文的方式對可能符合納入標準的文獻進行復篩，以確定是否納入。采用Excel建立資料提取表提取資料，具體條目主要包括研究文獻的方法學特征、發(fā)表時間、人口學基線、診斷標準、辨證、總樣本量、醒腦靜用法用量、干預時長、隨訪時間及結局指標等。

1.4 質量評價 文獻質量由2名研究者根據(jù)Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0［14］中的偏倚風險評估工具進行評價，并交叉核對結果。具體包括：隨機序列生成，分配隱藏，對患者、試驗人員實施盲法，對結局評估者實施盲法，不完整結局數(shù)據(jù)，其他偏倚（被指證有欺騙行為，與特定的研究設計有關的潛在偏倚來源，如混雜、沾染、樣本量、不良事件收集和報告、利益沖突等）。需要對文獻做出偏倚風險高、低或者不確定的判斷。

1.5 統(tǒng)計學處理 運用Excel進行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)總結分析采用文字描述結合圖表形式。其中，趨勢描述用折線圖，比例分布用餅狀圖，頻數(shù)比較用條形圖或柱狀圖，研究方法學質量采用偏倚風險圖。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 見圖1。初步檢索中英文數(shù)據(jù)庫得到文獻151 837篇，納入分析的醒腦靜注射液治療高血壓腦出血的RCT 93篇。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 入選文獻質量 見圖2。隨機分配方法，28項（30%）為低風險，采用隨機數(shù)字表及抽簽等方式進行隨機分組，3項（3%）［15-17］為高風險，采用入院日期、入院先后順序等方式進行隨機，62項（67%）為不清楚；隨機分配方案隱藏，6項（6%）［18-23］為低風險，采用不透光密封的信封進行隨機分配方案隱藏，87項（94%）為不清楚；患者和工作人員盲法，6項（6%）［19-22，24-25］實施盲法，為低偏倚風險，86項（93%）為不清楚；1項（1%）［23］僅對評價者設盲，故為高風險；結局評價者設盲，僅1項（1%）［23］提及對其設盲，故為低風險，6項（6%）［19-22，24-25］明確提及僅對患者設盲，未對結局評價者設盲，故為高風險，86項（93%）為不清楚；數(shù)據(jù)完整性，90項（97%）數(shù)據(jù)完整，為低偏倚，2項（2%）［26-27］未報告納入統(tǒng)計分析患者數(shù)量及失訪情況，故為不清楚，1項（1%）［28］為高風險，組間缺失數(shù)據(jù)不均衡；選擇性報告研究結果，以文獻方法學部分與結果部分對應查看的方法進行判斷，92項（99%）進行了完整報告，為低風險，1項（1%）［26］方法學部分未提及要觀察指標，故為不清楚。其他偏倚來源均為不清楚。

圖2 納入研究產生偏倚風險的項目所占比例

2.3 RCT研究發(fā)表年度趨勢 見圖3。2003年至2017年研究數(shù)量總體呈現(xiàn)增長趨勢，但呈“鋸齒狀”波動，且于2015年達到頂峰（11篇），2017年后研究數(shù)量逐年減少。

圖3 醒腦靜注射液治療高血壓腦出血RCT發(fā)表年度趨勢

2.4 期刊發(fā)文量 見圖4。學位論文4篇［18-19，21，29］，會議論文1篇［30］，余88篇文章發(fā)表在66種雜志上。其中1 篇英文文獻［23］發(fā)表于 Chinese Journal of Integrative Medicine，余87篇均為中文文獻。發(fā)表文章數(shù)量2篇及以上的雜志共12個。

圖4 不同期刊高血壓腦出血發(fā)文量（≥2篇）

2.5 研究開展地 所有研究均為中國學者于國內開展，其中河北省發(fā)文數(shù)量最多（n=10）。

2.6 臨床研究規(guī)模 見圖5。受試者人數(shù)最少為30例［26］，最多為 258例［20，22］，60～100例者最多，為48項RCT，占51%。

圖5 臨床研究規(guī)模

2.7 中醫(yī)辨證分型 僅3篇研究報告納入患者的證型［18，20，31］，2 篇［20，31］研究報告證型診斷標準，分別為《中醫(yī)病證診斷療效標準》［32］及《中風病診斷與療效評定標準（試行）》［33］。

2.8 干預措施對比方式及醒腦靜注射液用法用量干預措施對比方式：93項研究中，85項研究為雙臂試驗，8項RCT為多臂試驗。57項研究均采用內科保守治療，32項研究均采用外科手術治療，2項研究［15，34］為試驗組采用手術，對照組采用內科保守治療，另有2項多臂試驗［24，35］，兩組采用手術治療，對照組采用內科保守治療。研究對比方式：加用醒腦靜注射液對比西醫(yī)治療的研究最多，為55項，其次為加用醒腦靜注射液聯(lián)合其他中醫(yī)干預措施對比西醫(yī)治療，為13項；加用醒腦靜注射液并聯(lián)用其他西醫(yī)干預措施對比加用醒腦靜注射液研究為12項，加用醒腦靜注射液及其他中醫(yī)干預措施對比加用醒腦靜注射液研究為4項，另有其他對比方式者研究為9項，如加用醒腦靜注射液與加用醒腦再造丸/膠囊對比等。醒腦靜注射液適應證：說明書中指出該藥可用于中風所致的昏迷，國家醫(yī)保目錄及多個地方醫(yī)保目錄均指出該藥限用于中風昏迷或神志障礙者。僅17項研究納入的患者均具有意識障礙，11項研究納入的患者中同時有意識清醒和意識障礙者，59項研究未明確提及納入患者的意識狀態(tài)，6項研究明確提及僅納入無昏迷患者。用藥途徑：該藥的用藥途徑為肌肉注射或靜脈滴注。3項［35-37］研究未按照說明書的要求用藥，為局部灌注，余研究均為靜脈滴注治療。單次用藥劑量：該藥的用藥劑量為肌肉注射每次2～4 mL，每日1～2次；靜脈滴注每次10～20 mL。90項靜脈滴注的研究中，除7項研究未明確單次使用劑量，1項［38］研究疾病初期為40 mL，14 d后調整為20 mL外，每次用量為10～20 mL的研究最多（59項），40～50 mL的研究最少（1項）［39］，見圖6。使用頻率：90項靜脈滴注的研究中，除7項研究未提及使用頻率外，76項研究每日使用1次，6項研究每日使用2次，1項研究使用頻率為1～2次/d［40］，見圖7。溶劑使用情況：說明書指出，靜脈滴注時需用5%～10%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250～500 mL稀釋。90項靜脈滴注的研究中，61項研究按照說明書使用溶劑，20項研究未提及溶劑使用情況，9項研究提及運用葡萄糖或者0.9%氯化鈉注射液進行稀釋，但未提及溶劑用量。

圖6 研究中醒腦靜注射液用藥劑量

圖7 研究中醒腦靜注射液使用頻率

2.9 醒腦靜注射液干預時機、治療時長及隨訪 干預時機：納入發(fā)病14 d內患者最多為63篇文獻，2篇文獻［41-42］僅納入發(fā)病6 h內患者，另有28篇文獻未提及患者所處時期。治療時長劃分為4個時段，分別為1周內、1～2周、2周至1個月、1～3個月。治療時長1～2周的研究最多，為63項，其次為2周至1個月者，為23項研究，1周內的研究為5項，另有1項［28］治療時長為35 d，1項［43］未提及治療時長。隨訪方面，僅1項［22］于治療90 d后進行隨訪，2項［28，43］于治療6個月后進行隨訪。2.10 醒腦靜注射液臨床評價 見圖8。醒腦靜注射液臨床療效評價主要分為以下幾類指標。1）遠期預后：Glasgow預后評分（GOS）、改良Rankin量表（mRS）等。2）替代指標：血腫情況如血腫體積，水腫情況如腦水腫體積。凝血及血流變：凝血功能、血液流變學。炎癥相關指標：C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。氧化相關指標：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）等。神經(jīng)保護與損傷因子：神經(jīng)保護因子如胰島素樣生長因子-1（IGF-1），神經(jīng)損傷因子如髓鞘堿性蛋白（MBP）等；其他理化檢測：血常規(guī)、肝腎功等。3）癥狀體征：神經(jīng)功能缺損依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表（CSS）等；意識狀態(tài)依據(jù)格拉斯哥昏迷指數(shù)量表（GCS）等；中醫(yī)證候依據(jù)中醫(yī)證候積分；其他癥狀體征包括并發(fā)癥的發(fā)生、認知功能-簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、體溫、脈搏等。4）日常生活能力：Barthel指數(shù)（BI）、日常生活能力量表（ADL）。5）生活質量：腦卒中專用生活質量量表（SS-QOL）、生活質量綜合評定答卷（GQOLI）等。6）有效率：采用《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準1995》計算的總有效率等。7）經(jīng)濟學評估：住院時間、住院費用等。8）安全性評價：不良事件、血腫擴大等。臨床研究對有效率、神經(jīng)功能缺損、血腫情況等方面關注較多，而對遠期預后、中醫(yī)證候、生活質量等關注較少。

圖8 醒腦靜注射液治療高血壓腦出血臨床評價證據(jù)分布

3 討 論

文獻總體質量低，考慮因素：多為單中心小樣本臨床試驗，受發(fā)表偏倚的影響可能存在“小樣本效應”，即小樣本量更傾向獲益的結果，從而高估效應值，影響研究結論的可靠性、可重復性［44-45］；未按照CONSORT聲明［46］進行RCT報告，無法保證報告的完整、清晰和透明；未參考SPIRIT聲明［47］進行嚴謹規(guī)范的隨機對照試驗設計，當研究結果評價包含主觀指標時分配隱藏和盲法的不充分或質量欠佳，會高估RCT的結果效應值［48-49］。

建議未來能夠開展多中心、大樣本隨機對照試驗，試驗的設計階段參考SPIRIT聲明［47］進行嚴謹規(guī)范的隨機對照試驗設計，并于ClinicalTrials.gov進行方案注冊，實施中做好質量控制，待研究完成按照CONSORT聲明［46］進行RCT報告，如此可有望提高中醫(yī)臨床研究質量，并于國際期刊發(fā)表，從而獲得國際認可。

研究文章的數(shù)量呈下降趨勢，考慮與國家政策的出臺、中藥注射液安全性有關。2015年，《關于控制公立醫(yī)院醫(yī)療費用不合理增長的若干意見》指出，公立醫(yī)院藥品收入占醫(yī)療收入比重需逐年下降。故從2017年下半年開始，各地紛紛將中藥注射液及輔助性用藥列為重點監(jiān)控對象［50］。安全性方面，靜脈輸液比其他給藥方式相比更易發(fā)生藥品不良反應，而且不良反應發(fā)生更快、更嚴重，其風險遠高于口服、肌肉注射等給藥方式［51］，且關于中藥注射劑不良反應的報道增多，爭議不斷。

客觀看待中藥注射液安全性問題，根據(jù)《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告：2020》［52］，注射劑（不含疫苗）總體不良反應/事件報告中，化學藥品注射劑占88.1%，中藥注射劑占7.8%，嚴重不良反應/事件報告中，化學藥品注射劑占90.4%，中藥注射劑占6.1%，中藥注射液與化學藥物注射液總體相比安全性較好。且喜炎平注射液、血必凈注射液、醒腦靜注射液等均被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，并在疫情期間發(fā)揮重要作用，張伯禮院士即指出需要為中藥注射液正名，對于臨床多年實踐有效且經(jīng)過安全評價的中藥注射劑，應該予以推廣使用［53］。

臨床應用與辨證分型存在一定的差異，醒腦靜注射液的使用很少進行辨證論治，建議臨床應用過程應四診合參辨證使用?！吨兴幾⑸鋭┡R床使用基本原則》［54］和《中藥注射劑臨床合理使用技術規(guī)范（征求意見稿）》［55］中即強調，中藥注射液的使用需遵循辨證施藥，嚴格掌握功能主治。

辨證施治利于分析出中藥注射劑所主病證中不同中醫(yī)證候與療效的關系度，發(fā)現(xiàn)中藥注射液發(fā)揮作用的優(yōu)勢人群［56］；利于減少不良反應的發(fā)生。有研究即發(fā)現(xiàn)非辨證用藥組較辨證組出現(xiàn)不良反應者較多［57］，同時《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告：2020》亦指出辨證使用中藥有助減少和避免不良反應/事件。

“超說明書用藥”又稱“藥品說明書外用藥”“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等不在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法［58］。

醒腦靜注射液在高血壓腦出血治療中存在超說明書用藥情況：1）超功能主治，研究納入的患者中含有意識清醒者或完全將意識障礙的患者排除，此屬于超功能主治用藥。2）超劑量使用，藥品說明書中靜脈滴注為1次10～20 mL，但研究中劑量可達40 mL?！吨兴幾⑸鋭┡R床合理使用技術規(guī)范（征求意見稿）》［54］及相關研究［59］即指出，藥物濃度越高，不良反應越嚴重。3）超給藥途徑，如微創(chuàng)清除術后于顱內注入醒腦靜注射液進行灌洗。有研究亦發(fā)現(xiàn)超說明書用藥現(xiàn)象在24家醫(yī)院中普遍存在［60］。

需要指出的是有些超說明書用藥則獲得國際、國內診療指南的推薦，如多奈哌齊藥品用于血管性癡呆的治療雖屬于超說明書用藥，但獲得《2016中國血管性認知障礙診療指導規(guī)范》［61］推薦。《超藥品說明書用藥目錄（2020年版）》［62］亦指出該藥用于血管性癡呆的治療雖為超說明書用藥，但有證據(jù)支持。故超說明書用藥應客觀看待，我國新版“醫(yī)師法”即首次將診療指南和循證醫(yī)學下的超說明書用藥寫入法條，第二十九條指出：在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品用法實施治療。同時亦應建立針對中藥的《超藥品說明書用藥目錄》，對有證據(jù)支持的中藥超說明書使用給予規(guī)范，以避免無證據(jù)的盲目應用。

針對臨床療效指標存在的問題，建議參考COMET數(shù)據(jù)庫核心指標集進行制定。結局指標多樣，研究間結果報告差異性比較大，不利于研究數(shù)據(jù)二次利用。核心指標集為特定健康或衛(wèi)生保健領域的所有臨床試驗中作為最低要求進行測量和報告的一組商定的結局指標［63］，可規(guī)范結局指標的選擇、測量與報告［64］。

建議研究者按照COMET數(shù)據(jù)庫［65］提供的核心指標集確定研究結局指標及指標評價標準，對于尚無核心指標集的疾病建議加快核心指標集的研制工作。

建議選用更具有說服力的指標并進行長期隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，結局指標多為短期隨訪獲得的替代指標，缺乏硬指標長期隨訪數(shù)據(jù)。有研究亦發(fā)現(xiàn)［66］，中醫(yī)治療缺血性卒中RCT中，亦常用實驗室測量值作為中間和替代指標來評價中醫(yī)藥治療效果。硬指標或終點結局指標可直接反映患者的感受、功能或生產狀況，與患者生命和生活直接相關，此類結局指標多為患者關心且可以直接感受到的，建議臨床研究采用終點結局指標作為主要結局指標［67］。對于高血壓腦出血，長期隨訪患者的生存情況及運用mRS評定患者獨立生活能力至關重要。

建議構建規(guī)范化和客觀化的中醫(yī)療效評價標準。中醫(yī)證候療效評價是中醫(yī)研究區(qū)別于西醫(yī)研究的特色之處。建議構建規(guī)范化和客觀化的中醫(yī)療效評價標準，同時涵蓋患者關注結局指標，如患者主觀感覺、功能狀態(tài)及生存質量等［68］，一方面可充分體現(xiàn)中醫(yī)證候療效評價作為中醫(yī)藥臨床研究主要結局指標的臨床價值，另一方面，可更全方位展示中醫(yī)治療的優(yōu)勢所在——形神同治［69］。

本研究應用證據(jù)圖方法對醒腦靜注射液治療高血壓腦出血的臨床研究進行梳理，發(fā)現(xiàn)研究總體質量較低，亟須需完善隨機序列生成、分配隱藏及盲法以提高研究方法學質量；存在超說明書用藥情況，建議規(guī)范使用，用于腦出血伴有昏迷或神志障礙者；結局指標測量上多為短期隨訪的替代指標，建議結局指標的選擇參考COMET數(shù)據(jù)庫的核心指標集，并將死亡事件發(fā)生或mRS作為主要結局指標并注意長期隨訪，同時建立中醫(yī)證候療效評價標準以更凸顯中醫(yī)治療優(yōu)勢。