中藥灌腸治療急性胰腺炎用藥規(guī)律研究*

嚴(yán) 佳 凌琪華 方 榮 王 倩

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

急性胰腺炎是常見的消化系統(tǒng)疾病，多由膽結(jié)石、高脂血癥、酗酒等引起，其特點(diǎn)為胰酶激活導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)的自我消化，表現(xiàn)為上腹部疼痛、惡心、嘔吐、輕中度發(fā)熱及血清淀粉酶升高［1］。約20%患者會(huì)出現(xiàn)中度或重癥急性胰腺炎，若發(fā)生重癥急性胰腺炎，死亡率可達(dá)20%～40%［2］。急性胰腺炎的西醫(yī)治療方法中，內(nèi)科主要為對(duì)癥支持治療，包括維持體液平衡、抑制胰酶、營(yíng)養(yǎng)支持等，外科則以ERCP及手術(shù)治療為主［2-3］。然而，現(xiàn)階段仍缺乏針對(duì)急性胰腺炎的特異性藥物，對(duì)癥支持治療對(duì)患者不適癥狀的改善作用也相對(duì)有限［4］。

急性胰腺炎屬中醫(yī)學(xué)“腹痛”“胰癉”“脾心痛”范疇，多因膽石、素體肥胖、飲食不節(jié)所致，總病機(jī)為腑氣不通，邪實(shí)阻滯中焦，不通則痛［5］。除了中藥內(nèi)服，中藥灌腸是一種臨床常用的治療急性胰腺炎的中醫(yī)外治法。目前已有多篇臨床研究報(bào)道，使用中藥灌腸治療急性胰腺炎不僅具有良好的有效率，還可以更快地緩解腹脹、腹痛等不適癥狀，改善患者的胃腸功能［6-8］。故本研究欲通過對(duì)已發(fā)表的中藥灌腸治療急性胰腺炎的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析臨床用藥規(guī)律，以期對(duì)中藥灌腸治療急性胰腺炎的用藥處方進(jìn)行總結(jié)，并為臨床應(yīng)用提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為1992年至2022年1月。檢索詞為“急性胰腺炎o(hù)r急性重癥胰腺炎o(hù)r胰腺炎”“保留灌腸or灌腸治療”“中醫(yī)or中藥or中醫(yī)藥”。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為各種臨床研究；研究對(duì)象為明確診斷為急性胰腺炎的患者；灌腸中藥處方完整（藥味≥2）且治療效果明顯。排除標(biāo)準(zhǔn)：基于同一項(xiàng)臨床研究發(fā)表的不同文獻(xiàn)僅保留發(fā)表時(shí)間較早的文獻(xiàn)；未報(bào)告具體藥物或使用中成藥者；文獻(xiàn)結(jié)果提示治療效果較差者。

1.3 中藥名稱規(guī)范 根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》［9］對(duì)錄入的中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，中藥加工或炮制后的名稱和生品均按照原中藥名稱統(tǒng)計(jì)，藥物產(chǎn)地亦予以去除，如“白芍”“炒白芍”統(tǒng)一為“白芍”，“紅藤”規(guī)范為“大血藤”，“玄明粉”規(guī)范化為“芒硝”，“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)錄入 由一人將文獻(xiàn)編號(hào)、方劑名稱、中藥組成及用量等信息錄入模板，另一人核對(duì)數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如對(duì)數(shù)據(jù)產(chǎn)生異議，則與第三名研究員達(dá)成一致。

1.5 分析軟件 使用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”（V3.0，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供），通過“數(shù)據(jù)分析”中的“組方分析”等功能，對(duì)藥物基本信息如四氣、五味分布、歸經(jīng)分布、藥物頻次規(guī)律進(jìn)行分析，并通過聚類分析得出核心藥物組合。

2 結(jié) 果

2.1 藥物頻次、功效、性味、歸經(jīng)分布 95個(gè)中藥灌腸治療急性胰腺炎處方經(jīng)規(guī)范后共包含中藥117味，進(jìn)行藥物描述性統(tǒng)計(jì)，其中藥物頻次＞30次的中藥共8味，分別為大黃、芒硝、枳實(shí)、厚樸、柴胡、黃芩、白芍、丹參，見表1。中藥灌腸處方中清熱藥使用最多，其次為瀉下藥、理氣藥、活血化瘀藥。藥性主要為寒性，藥味主要為苦味，主要?dú)w脾、胃、肝經(jīng)。見表2～表5。

表1 中藥灌腸治療急性胰腺炎頻次＞30次的藥物

表2 中藥灌腸治療急性胰腺炎的中藥功效分布

表3 中藥灌腸治療急性胰腺炎的中藥四氣分布

表4 中藥灌腸治療急性胰腺炎的中藥五味分布

表5 中藥灌腸治療急性胰腺炎的中藥歸經(jīng)分布

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，設(shè)置支持度為“10”（即支持度為10%），置信度為“0.6”，得到頻次＞50次的藥物組合有5組，分別是：大黃、枳實(shí)；大黃、厚樸；枳實(shí)、厚樸；大黃、枳實(shí)、厚樸；大黃、芒硝。見表6。

表6 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常用藥物組合

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的核心用藥組合規(guī)律 “關(guān)聯(lián)規(guī)則”的含義是當(dāng)出現(xiàn)左側(cè)的藥物時(shí)，出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率。借助“規(guī)則分析”功能，分析所得組合的規(guī)律，置信度≥0.9的藥物組合共有5組。藥物之間關(guān)聯(lián)的“網(wǎng)絡(luò)化展示”，其中居于網(wǎng)絡(luò)圖中間的大黃、芒硝、枳實(shí)、厚樸、梔子、赤芍是中藥灌腸治療急性胰腺炎最常用的核心中藥。見表7、圖1。

表7 中藥灌腸治療急性胰腺炎核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 關(guān)聯(lián)中藥組合網(wǎng)絡(luò)展示

2.4 基于聚類分析的核心組方分析 聚類分析得到的核心藥物組合前3組為：大黃、芒硝、梔子、丹參、枳實(shí)；大黃、柴胡、黃芩、枳實(shí)、厚樸；大黃、芒硝、桃仁、枳實(shí)、厚樸。

3 討 論

急性胰腺炎屬中醫(yī)學(xué)中“腹痛”“胰癉”“脾心痛”范疇，如《三因極一病證方論》［10］提到“脾心痛者，如針錐刺其心腹，蘊(yùn)蘊(yùn)然氣滿”。其發(fā)病原因有膽石癥、酗酒、暴飲暴食、手術(shù)、高脂血癥等，臨床表現(xiàn)為上腹部疼痛、惡心嘔吐等，重者甚至?xí)霈F(xiàn)全身炎癥反應(yīng)、成人呼吸窘迫綜合征等危及生命的情況。中醫(yī)中藥治療急性胰腺炎，除了口服中藥湯劑外，中藥灌腸治療是一種常見的、具有中醫(yī)藥特色的外治法，其作用和療效在臨床中得到肯定。如汪海燕等［6］發(fā)現(xiàn)使用加味黃連解毒湯灌腸治療急性胰腺炎可以提高療效、改善癥狀、促進(jìn)恢復(fù)。陳愛華［8］研究發(fā)現(xiàn)使用清胰通腑湯可以改善急性胰腺炎患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)，有效降低白細(xì)胞、腫瘤壞死因子α和白介素6的水平，從而提高治療效果。侯冰宗等［11］研究發(fā)現(xiàn)清胰湯治療急性重癥胰腺炎可通過調(diào)節(jié)機(jī)體中胃腸激素（如胃動(dòng)素、膽囊收縮素、血管活性腸肽）的水平來(lái)改善患者的胃腸動(dòng)力。中藥灌腸治療是用導(dǎo)管自肛門經(jīng)直腸插入結(jié)腸灌注中藥藥液，使其在腸腔內(nèi)保留一定時(shí)間，因大腸黏膜下存在豐富的血供且面積較大，易于中藥有效成分的吸收［12］。通過中藥灌腸治療急性胰腺炎，可以避免藥液對(duì)上消化道的刺激，從而也減少了對(duì)胰腺的刺激，且治療作用維持時(shí)間長(zhǎng)，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，無(wú)并發(fā)癥［8］。此外，通過灌腸還能肅清腸道糞便，減少腸道細(xì)菌的滋生，降低繼發(fā)感染的可能［11］。

本研究以中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件為工具，分析中藥灌腸治療急性胰腺炎的用藥規(guī)律。結(jié)果提示中藥灌腸治療急性胰腺炎的常用藥有：大黃、芒硝、枳實(shí)、厚樸、柴胡、黃芩、白芍、丹參。大黃為瀉下藥，其味苦，性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃的功效?！端幤坊x》［13］謂“大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，有斬關(guān)奪門之力”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)大黃所含有的大黃素可作用于NF-κB信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)，還可以調(diào)節(jié)腸黏膜細(xì)胞的凋亡，在急性胰腺炎病程中起到保護(hù)腸道屏障、減少腸道毒素吸收的作用［14］。柴胡為解表藥，其味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，有疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣之效，《神農(nóng)本草經(jīng)》［15］言柴胡“主心腹，去腸胃中結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”。藥理研究提示柴胡中含有的柴胡皂苷能有效抑制胰蛋白酶的分泌，減少胰液的分泌，繼而能有效控制胰腺感染［16］。黃芩為清熱藥，其味苦，性寒，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng)，有清熱燥濕、瀉火解毒之效?！侗静輦湟罚?7］中提到黃芩可“瀉中焦實(shí)火，除脾家濕熱”。藥理研究提示黃芩含有的黃芩苷可抑制炎癥細(xì)胞的聚集以及炎癥風(fēng)暴的暴發(fā)，從而保護(hù)胰腺腺泡的功能［18］。白芍為補(bǔ)虛藥，其味苦、酸，性微寒，有柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)之效，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主治邪氣腹痛”［15］。其含有的芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷在抑制炎癥因子產(chǎn)生的同時(shí)，還可以通過減少大腦皮層PGE2生成或釋放，起到鎮(zhèn)痛作用［19］。丹參味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，有活血祛瘀、通經(jīng)止痛之效。《神農(nóng)本草經(jīng)》［15］謂丹參“主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚”。藥理研究提示丹參所含的丹酚酸類和丹參酮類等成分能阻滯鈣離子內(nèi)流，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，還能抗脂質(zhì)過氧化、抗炎，從而降低胰腺腺泡損傷［20］。從用藥頻次分析的結(jié)果可以看出，使用頻次最多的大黃、芒硝、枳實(shí)、厚樸正是經(jīng)方大承氣湯的組成，大承氣湯有峻下熱結(jié)之功，《傷寒論條辨》［21］所云“枳實(shí)，泄?jié)M也；厚樸，導(dǎo)滯也；芒硝，軟堅(jiān)也；大黃，蕩熱也”。此4藥合用，峻下通導(dǎo)，以承順胃氣下行，瀉濁排毒。

藥物分類上以清熱藥占多數(shù)，瀉下藥、理氣藥、活血化瘀藥也較為常用。藥性以寒為首，藥味以苦為主，歸經(jīng)以脾、胃、肝經(jīng)為要。急性胰腺炎的主要病機(jī)為腑氣不通，脾胃運(yùn)化失司，內(nèi)生痰濕，郁而化熱，濕熱郁結(jié)。清熱藥大多性味苦寒，沉降入里，苦味藥“能泄、能燥、能堅(jiān)”，去里實(shí)、化痰濕、瀉火堅(jiān)陰，則腑氣得通，而藥性之寒正可抑制內(nèi)生之火熱。日久濕熱化生濁毒血瘀，加之“氣為血之帥”，氣滯則血瘀，故治療上當(dāng)兼顧行氣活血。歸經(jīng)上以歸脾、胃、肝經(jīng)的藥物使用率最高。本病病位在脾胃，但與肝密切相關(guān)，《素問·寶命全形論》［22］中提到“土得木而達(dá)”，脾胃的運(yùn)化功能得益于肝的疏泄作用，故而“肝平則不克脾胃”。由此可知，清熱藥是中藥灌腸治療急性胰腺炎的基本選擇，同時(shí)行氣藥、活血藥也不可或缺，整個(gè)治療過程中應(yīng)做到脾、胃、肝并重。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常用藥物組合前5位組合分別是：大黃、枳實(shí)；大黃、厚樸；枳實(shí)、厚樸；大黃、枳實(shí)、厚樸；大黃、芒硝。以瀉下藥（大黃、芒硝）和行氣藥（枳實(shí)、厚樸）為主，配伍上為相須或相使。通過聚類算法分析，關(guān)聯(lián)度較大的藥對(duì)如“枳實(shí)、厚樸→大黃，置信度為1”“柴胡→大黃，置信度為0.94”，表示當(dāng)使用枳實(shí)、厚樸時(shí)，使用芒硝的概率為100%；使用柴胡時(shí)，使用大黃的概率為94%。不論是基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果，還是聚類算法分析的結(jié)果，都體現(xiàn)了大承氣湯在急性胰腺炎中藥灌腸方中使用頻率之高，可見它是許多灌腸方的底方，說(shuō)明其治療效果在臨床上得到了廣泛認(rèn)可，是值得臨床借鑒的。

核心組方分析結(jié)果顯示，排名前3的核心組合中藥組成為：大黃、芒硝、梔子、丹參、枳實(shí)；大黃、柴胡、黃芩、枳實(shí)、厚樸；大黃、芒硝、桃仁、枳實(shí)、厚樸。這一結(jié)果與用藥頻次相呼應(yīng)，提示我們?cè)谕ǜ篃?、利下攻積的同時(shí)，要兼顧順理氣機(jī)、祛陳除瘀，在使用清熱藥、瀉下藥的同時(shí)，根據(jù)急性胰腺炎的病機(jī)特點(diǎn)和病理產(chǎn)物，適當(dāng)?shù)厥褂眯袣馑幒突钛帉?duì)急性胰腺炎的治療和愈后也是極為關(guān)鍵的。

《理瀹駢文》［23］中提到“外治之理即內(nèi)治之理”，中藥灌腸治療急性胰腺炎中大部分灌腸方確實(shí)沿用了口服方藥，如大承氣湯，但是灌腸和口服的給藥途徑有區(qū)別，用藥特點(diǎn)與口服藥也有一定區(qū)別?？诜幊Ｒ蚩紤]到“苦寒傷胃”而在用藥上有所限制，且多配伍護(hù)胃調(diào)和之藥，但灌腸藥物通過腸道黏膜下血管直接吸收，不會(huì)對(duì)胃黏膜有太大的影響，故灌腸方多用苦寒峻下之品，如因“（大黃）生者氣銳而先行”而多選用生大黃，且藥味較多、用量較大，以期使熱、積、瘀隨大便而解。同時(shí)本研究仍存一些不足之處，一是本次納入文獻(xiàn)中急性胰腺炎多根據(jù)病程來(lái)劃分，并未明確區(qū)分發(fā)病原因（如膽源性、高脂血癥性、醫(yī)源性等），阻礙了進(jìn)一步分析；二是“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”（V3.0）應(yīng)用的是無(wú)監(jiān)督的聚類算法，由于處方核心組合并沒有固定，因此分析的結(jié)果會(huì)有偏差。

綜上所述，本研究借助“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”（V3.0）對(duì)中藥灌腸治療急性胰腺炎的臨床用藥進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘與探索，發(fā)現(xiàn)大承氣湯是許多急性胰腺炎中藥灌腸方的基礎(chǔ)方，可供借鑒。在選擇灌腸方用藥時(shí)應(yīng)脾、胃、肝并重，兼顧通腑、泄熱、理氣、化瘀，但具體使用仍需結(jié)合臨床實(shí)際及辨證情況進(jìn)行調(diào)整。本研究對(duì)臨床治療急性胰腺炎有一定的參考價(jià)值，為臨床及基礎(chǔ)研究提供了思路及數(shù)據(jù)支持。