梁瑞寧教授治療高齡卵巢儲(chǔ)備功能下降反復(fù)IVF助孕失敗的經(jīng)驗(yàn)*

李冬蘭 梁瑞寧

梁瑞寧教授系江西中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，主任中醫(yī)師。江西省名中醫(yī)，全國(guó)第六批老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)老師，現(xiàn)任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)婦科分會(huì)副主任委員，江西省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)婦科分會(huì)主任委員。從事婦科生殖內(nèi)分泌臨床工作30余載。臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，擅長(zhǎng)調(diào)經(jīng)種子，對(duì)多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥性不孕、卵巢功能減退，反復(fù)流產(chǎn)、輔助生殖助孕失敗后中醫(yī)藥調(diào)理等具有獨(dú)特的見(jiàn)解。梁師精讀經(jīng)典，領(lǐng)悟其中要義，結(jié)合現(xiàn)代西醫(yī)生殖內(nèi)分泌理論基礎(chǔ)及診療技術(shù)，守正創(chuàng)新，創(chuàng)立 “沖任新說(shuō)”理論[1],在指導(dǎo)臨床實(shí)踐運(yùn)用方面，療效明顯。本文主要介紹梁瑞寧教授對(duì)高齡卵巢儲(chǔ)備功能下降反復(fù)IVF助孕失敗患者的診療經(jīng)驗(yàn)。因各種原因?qū)е侣殉补δ芴崆跋陆刀古蕴崆斑M(jìn)入與年齡不相符的絕經(jīng)過(guò)渡期甚至絕經(jīng)則被稱為卵巢功能減退(Diminished ovarian reserve，DOR)[2，3]。

1 年齡與卵巢功能及生育力的關(guān)系

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)年齡與卵巢功能及生育力關(guān)系的認(rèn)識(shí)年齡是卵巢儲(chǔ)備功能的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。30歲后卵巢儲(chǔ)備逐漸下降，35歲以后明顯下降，尤其是40歲以后不能生育的概率達(dá)43%～64%；而且隨著年齡的增長(zhǎng)自然流產(chǎn)率也逐年增加， 超過(guò)43歲的婦女50%以上妊娠丟失。這些均與卵子數(shù)量及質(zhì)量的下降有關(guān)[5]。隨著年齡的增長(zhǎng)生育力下降同時(shí)伴隨著非整倍體和自然流產(chǎn)率的顯著增加[6]，發(fā)生的原因可能是紡錘體不分離導(dǎo)致的[7，8]。

DOR的發(fā)病與多種因素有關(guān)，如有先天遺傳因素、年齡、抽煙、酗酒、吸毒、長(zhǎng)期熬夜、房事不節(jié)等不良生活方式；持續(xù)高強(qiáng)度來(lái)自工作、學(xué)業(yè)、婚姻、家庭、生育等方面的壓力；感染及免疫因素、腫瘤放化療或手術(shù)等各種醫(yī)源性因素?fù)p傷卵巢功能；環(huán)境污染；多次墮胎引產(chǎn)等。目前DOR的發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化及逐年上升趨勢(shì)。嚴(yán)重影響女性的生育功能。DOR是卵巢功能衰竭的前奏,可在未來(lái)1～6年演變?yōu)槁殉苍缢?Premature ovarian failure，POF)[9]。目前西醫(yī)對(duì)治療DOR尚無(wú)明確療效的藥物。

隨著女性婚育年齡的推遲及三胎政策的開(kāi)放，35歲以上的高齡女性要求生育者越來(lái)越多。在嘗試自然受孕失敗后不少患者最后求助于體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization embryo transfer,IVF-ET)技術(shù)。但高齡女性即使行IVF-ET正常形態(tài)的胚胎，非整倍體的發(fā)生率依然很高[10]。流產(chǎn)率亦呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)(年齡<35歲為13%，年齡>44歲為54%)[11]。

控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation， COH)是IVF-ET的關(guān)鍵步驟,而卵巢儲(chǔ)備功能及卵巢反應(yīng)性對(duì)IVF-ET中控制性超促排卵的成功至關(guān)重要。臨床研究發(fā)現(xiàn),行IVF-ET時(shí),DOR患者的促性腺激素(Gn)起始劑量、Gn總量、Gn天數(shù)和流產(chǎn)率均顯著高于卵巢功能正常者,而獲卵數(shù)、MII卵率、優(yōu)胚率、受精率、著床率及妊娠率均明顯低于卵巢功能正常者[12]。

因此，年齡影響卵巢功能，卵巢功能影響卵子質(zhì)量，卵子質(zhì)量決定胚胎質(zhì)量，胚胎質(zhì)量決定高齡患者IVF助孕結(jié)局。

1.2 中醫(yī)學(xué)對(duì)年齡與卵巢功能及生育力關(guān)系的認(rèn)識(shí)古人早就闡述了年齡與生育能力盛衰的關(guān)系，王世勛根據(jù)《素問(wèn)·上古天真論》：“女子七歲。腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng); 二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子; 三七，腎氣平均，故真牙生而長(zhǎng)極; 四七，筋骨堅(jiān)，發(fā)長(zhǎng)極，身體盛壯; 五七，陽(yáng)明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)? 六七，三陽(yáng)脈衰於上，面皆焦，發(fā)始白; 七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”[13，14]。上述相關(guān)理論闡述了年齡與生殖機(jī)能及衰老的關(guān)系。

中醫(yī)學(xué)對(duì)DOR的認(rèn)識(shí)來(lái)自患者出現(xiàn)的月經(jīng)失調(diào)、不孕等臨床表現(xiàn)，現(xiàn)隸屬于“月經(jīng)病”“不孕癥”等范疇，如“閉經(jīng)”“月經(jīng)過(guò)少”“月經(jīng)先期”或“后期”或“先后不定期”。下丘腦垂體-卵巢軸(Hypothalamic-pituitary-ovarianaxis, HPOA)中醫(yī)藥在治療DOR方面療效確切，前景廣闊[15，16]。特別對(duì)減緩DOR的進(jìn)展，改善低雌激素等臨床癥狀及提高妊娠率方面效果明顯。張曉紅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥有類激素樣作用，能改善卵巢功能及增加子宮內(nèi)膜厚度，同時(shí)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的功能，增加卵巢組織對(duì)促黃體生成素的敏感性，協(xié)調(diào)H-P-O軸的功能，有利于卵泡發(fā)育和恢復(fù)正常的月經(jīng)周期。楊正望等[18]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血化瘀中藥可以上調(diào)卵巢顆粒細(xì)胞蛋白的表達(dá)，提高卵巢顆粒細(xì)胞對(duì)FSH、LH的敏感性，改善生殖內(nèi)分泌功能。李佶等[19]發(fā)現(xiàn)滋腎活血法明顯改善DOR患者卵巢反應(yīng)性和卵巢功能。亦有報(bào)道在對(duì)行IVF-ET的DOR患者應(yīng)用補(bǔ)腎疏肝中藥可顯著增加患者的卵巢反應(yīng)性和獲卵數(shù)，改善卵子質(zhì)量，提高妊娠成功率[20]。王飛虹等[21]提出中藥滋陰補(bǔ)陽(yáng)序貫法聯(lián)合拮抗劑方案可增加早發(fā)性卵巢功能不全(POI)患者的獲卵數(shù)、第2次減數(shù)分裂中期(Metaphase Ⅱ，MⅡ)卵數(shù)及可移植胚胎數(shù)。

2 梁師對(duì)高齡卵巢儲(chǔ)備功能下降反復(fù)IVF助孕失敗中醫(yī)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

2.1 腎虛為DOR的關(guān)鍵病機(jī) 肝郁脾虛是DOR的重要病機(jī)柴松巖、夏桂成、尤昭玲、肖承悰現(xiàn)代中醫(yī)婦科名老專家均提出腎虛為DOR的主要病機(jī)[22-25]。而腎精、腎氣不足則天癸乏源不至，出現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能的減退表現(xiàn)[26]。 章勤認(rèn)為DOR的發(fā)病根本是腎中精陰虧耗、癸水不足[27]。

梁師根據(jù)《素問(wèn)》年齡與腎氣盛衰的關(guān)系及腎主生殖理論。其“沖任新說(shuō)理論”認(rèn)為“腎氣盛，天癸至，任脈通，太沖脈盛”是女性生殖生理的基礎(chǔ)[1]。指出腎既為先天之本，也為月經(jīng)之本、妊娠之本，腎虛為 DOR 的關(guān)鍵病機(jī)。人的腎氣隨著年齡增大由盛漸轉(zhuǎn)衰，而房勞多產(chǎn)、大病久病或人流引產(chǎn)等金刃損傷致瘀均可損傷腎精腎氣，再或有先天稟賦不足，皆可致腎氣不足，引起DOR。

女子體陰，主精血為用，腎主生殖，主藏陰精，肝主疏泄，主藏陰血，精血可互為化生轉(zhuǎn)變，故有肝腎同源之說(shuō)。婦女素來(lái)憂恚善妒，隨著參與社會(huì)事務(wù)的增加，晚婚晚育成為普遍現(xiàn)象，面臨的生育壓力也大大增加，更易出現(xiàn)心理問(wèn)題，久而從心理影響生理，如女子肝氣郁結(jié)，肝郁則氣滯，血為氣滯，沖任不暢，甚則不能攝精成孕。肝主疏泄，脾主運(yùn)化；肝藏血，脾生血統(tǒng)血。氣為血之帥，血為氣之母，女子以血為用。脾之運(yùn)化，賴肝之疏泄，而肝藏之血，又賴脾之化生。脾得肝之疏泄，則升降協(xié)調(diào)，運(yùn)化功能健旺。脾為后天之本，腎為后天之本，精血互生。當(dāng)母精不盛時(shí)，健后天之脾胃化生氣血可充養(yǎng)所藏之腎精。

故梁師認(rèn)為腎虛血瘀、肝郁脾虛是DOR的病機(jī)。而核心病機(jī)是腎虛，重要病機(jī)是肝郁、血瘀、脾虛，同時(shí)血瘀和脾虛又可加重腎虛。

2.2 高齡不良妊娠史與DOR相關(guān)或歸因于卵子質(zhì)量下降《靈樞·本神》說(shuō)：“故生之來(lái)謂之精，兩精相搏謂之神”。說(shuō)明妊娠乃父母之精盛，氤氳之際相搏，陰陽(yáng)交感攝精成孕。DOR患者妊娠后因母體腎氣精血虧虛，可致系胎無(wú)力或胎兒發(fā)育不良，增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。《靈樞·天年》道：“黃帝問(wèn)岐伯曰：愿聞人之始生，何氣筑為基？何立而為楯？……岐伯曰：以母為基，以父為楯”。均表明胎兒來(lái)自父精母血，陰陽(yáng)交合形成胚胎。尤其重視母精陰血為內(nèi)在基質(zhì)，DOR患者基質(zhì)不牢則胎兒易隕易墮。

3 梁師對(duì)高齡卵巢儲(chǔ)備功能下降反復(fù)IVF助孕失敗的治療經(jīng)驗(yàn)

梁師根據(jù)“五七陽(yáng)明脈衰”理論，認(rèn)為35歲為女子生殖生理轉(zhuǎn)折點(diǎn)。陽(yáng)明脈轉(zhuǎn)衰弱，氣血漸虧，不資天癸，不充養(yǎng)沖任，故受孕難;且受孕之后，因腎氣失陽(yáng)明氣血之資養(yǎng)，妊養(yǎng)維系胞胎功能下降，容易流產(chǎn)[28]。故梁師在古今醫(yī)家調(diào)理氣血基礎(chǔ)上，重視補(bǔ)腎調(diào)沖任，兼以調(diào)肝健脾。尤其是高齡患者更要注重健補(bǔ)脾胃，以后天不斷化生之氣血，充養(yǎng)先天之腎氣腎精的損耗。

3.1 孕前補(bǔ)腎調(diào)肝為主 兼以理氣活血 健脾和胃梁師根據(jù)“腎主生殖理論”，抓住關(guān)鍵點(diǎn)必須腎氣充盛。故對(duì)高齡卵巢儲(chǔ)備功能下降患者，臨證中調(diào)補(bǔ)肝腎為主，時(shí)時(shí)顧及“女子屬陰”的特性。常以壽胎丸固補(bǔ)腎氣為基礎(chǔ)上，兼顧陰陽(yáng)氣血的平衡。針對(duì)腎陰腎陽(yáng)腎精虧虛的不同，靈活選用補(bǔ)腎藥，善于陰中求陽(yáng)及陽(yáng)中求陰。兼見(jiàn)腎精不足，則加用血肉有情之品，如紫河車、鹿角霜、龜板膠及鹿角膠等填精補(bǔ)髓；兼見(jiàn)腎陰虧虛，則加用地黃、麥冬、天冬、玄參、石斛等滋補(bǔ)肝腎之陰；兼見(jiàn)腎陽(yáng)虛弱，則加用巴戟天、仙茅、淫羊藿、杜仲等溫補(bǔ)腎陽(yáng)；若兼見(jiàn)肝氣郁結(jié)或肝郁化火，加用逍遙散或丹梔逍遙散疏肝清肝；脾虛者予以四君子湯補(bǔ)氣健脾，脾虛濕盛可使用中成藥參苓白術(shù)散以健脾除濕；兼見(jiàn)血瘀，則加用桃紅四物湯或失笑散以活血化瘀；若患者兼見(jiàn)血虛甚，則用四物湯或加用黃芪以補(bǔ)氣生血。

3.2 孕后固腎健脾 養(yǎng)血安胎梁師對(duì)高齡DOR患者十分重視孕后的養(yǎng)胎治療。固腎安胎，健脾養(yǎng)血，貫穿整個(gè)孕期。以壽胎丸合胎元飲隨證加減化裁。

3.3 重視患者的情緒變化及睡眠質(zhì)量鑒于高齡DOR患者多有抑郁、焦慮等負(fù)面情緒，易引起睡眠障礙。后者加劇卵巢儲(chǔ)備功能下降，造成惡性循環(huán)。故梁師非常注重高齡DOR患者孕前孕后的睡眠情況。抑郁則木火相生，心火內(nèi)擾則不寐，焦慮在志為驚恐，久而更傷腎陰，心腎不交，水火不濟(jì)亦失眠。常在補(bǔ)腎疏肝健脾基礎(chǔ)上加用百合、合歡皮、蓮子心、黃連、知母、酸棗仁、五味子、遠(yuǎn)志等清心安神之品。

4 醫(yī)案舉例

洪某某，女，39歲。于2019年4月19日初診?；颊咧髟V引產(chǎn)后未避孕未孕5年?；颊?003年結(jié)婚，2005年生化妊娠1次。2007年因“男方隱匿精子癥”行單精子卵泡漿內(nèi)注射(ICSI)體外受精胚胎移植技術(shù)助孕(IVF-ET)成功，于2008年9月足月剖宮產(chǎn)1女，健在。2014年自然受孕，于孕4個(gè)月余因故行引產(chǎn)術(shù)。術(shù)后5年未孕。2018年起因男方嚴(yán)重少弱精子癥行ICSI助孕取卵3次累積胚胎3枚(質(zhì)量不高)，分2次解凍移植均失敗(其中1次止于生化妊娠)?；颊哂?019年4月17日移植失敗后要求行中藥調(diào)理?；A(chǔ)FSH：12.13 mIU/ml ，LH：7.3 mIU/ml，E2： 53 pg/ml,T：0.42 ng/ml，P：0.38 ng/ml，PRL：11.03 ng/ml，AMH：0.99 ng/ml。甲狀腺功能正常，雙側(cè)竇卵泡共計(jì)5個(gè)。月經(jīng)規(guī)則，初潮16歲，經(jīng)期7 d，周期27～30 d，末次月經(jīng)2019年3月19日。經(jīng)量中，色紅，無(wú)血塊，經(jīng)期腰酸，性急易怒，納少，寐欠安，半夜易醒。大便黏滯，小便平。舌體瘦小，舌苔薄白，舌尖紅，脈弦細(xì)略數(shù)。中醫(yī)辨病辨證為斷緒-腎虛肝郁脾虛。西醫(yī)診斷：繼發(fā)性不孕，卵巢功能減退，IVF助孕失敗。治法以補(bǔ)腎健脾，疏肝清心，調(diào)理沖任。菟絲子15 g，炒續(xù)斷10 g，桑寄生20 g，醋柴胡10 g，車前子15 g，女貞子10 g，百合10 g，全當(dāng)歸10 g，炒白術(shù)10 g，白芍15 g，茯苓15 g，廣陳皮10 g，白扁豆15 g，合歡皮15 g，生梔子10 g，五味子15 g，生地黃10 g。14劑，日1劑，水煎400 ml，分早晚空腹溫服。

2019年5月19日二診：值經(jīng)期第3天，經(jīng)量中，色紅，無(wú)血塊，經(jīng)期腰酸，心煩性急易怒，納可，寐欠安，半夜易醒。大便成形，小便平。舌體偏瘦小，舌尖略紅，苔薄白，脈弦細(xì)略數(shù)。補(bǔ)腎健脾，疏肝清熱，守前方去陳皮10 g，白扁豆15 g，車前子15 g；加龍骨(打碎先煎)30 g，牡丹皮10 g，澤瀉15 g，黃連3 g。10劑, 煎藥服法同前。

5月31日三診：心煩解除，納可，寐安，二便平，舌尖略紅，苔薄白，脈弦細(xì)略數(shù)。醋柴胡10 g，枸杞子12 g，全當(dāng)歸10 g，山萸肉10 g，炒白芍9 g，廣陳皮10 g，茯苓15 g，川芎10 g，炒白術(shù)10 g，澤瀉15 g，生地黃10 g，菟絲子15 g，牡丹皮10 g，川續(xù)斷10 g，女貞子10 g，桑寄生20 g，車前子15 g。14劑，煎服法同前。

7月21日四診:經(jīng)期第3天，納可，寐不安，二便平，舌尖紅，苔薄白，脈弦細(xì)略數(shù)。枸杞子15 g，全當(dāng)歸10 g，山萸肉10 g，合歡皮15 g，炒白芍10 g，黃連3 g，茯苓15 g，龍骨(打碎先煎)30 g，澤瀉15 g，甘草6 g，梔子10 g，北沙參15 g，牡丹皮10 g，女貞子10 g，生地黃10 g，菟絲子15 g，川楝子10 g，山藥15 g，川續(xù)斷10 g，桑寄生20 g，炒白術(shù)10 g。14劑，煎服法同前。

10月1日五診：值經(jīng)期第2天，經(jīng)量中，色紅，無(wú)血塊，經(jīng)期腰酸，納可，寐不安，二便平，舌尖紅，苔薄白，脈弦細(xì)略數(shù)。經(jīng)陰道B超雙側(cè)竇卵泡7個(gè)，復(fù)查FSH：7.32 mIU/ml ，LH：3.38 mIU/ml，E2： 29 pg/ml, P：0.53 ng/ml ，AMH：1.56 ng/ml，要求再次IVF助孕。繼續(xù)中藥調(diào)理。炒白術(shù)15 g，枸杞子15 g，全當(dāng)歸10 g，山肉萸10 g，炒白芍15 g，茯苓20 g，炙甘草6 g，澤瀉15 g，女貞子15 g，梔子10 g，合歡皮15 g，黃連3 g，生地黃10 g，牡丹皮10 g，龍骨(打碎先煎)30 g，菟絲子15 g，山藥15 g，北沙參15 g，續(xù)斷10 g，川楝子15 g，桑寄生20 g。14劑，煎服法同前。

2019年10月行拮抗劑方案，取卵6個(gè)，形成4個(gè)優(yōu)質(zhì)卵裂胚，新鮮移植2個(gè)胚胎后單胎妊娠，孕后繼續(xù)補(bǔ)腎安胎至孕12周。2020年6月30日足月剖宮產(chǎn)1女嬰，3.2 kg，體健，母女平安。

按語(yǔ)：該患者高齡卵巢功能減退，求子心切，多次IVF失敗，加上夫妻關(guān)系緊張，導(dǎo)致焦慮，睡眠障礙。本病腎虛為本，加上肝氣郁結(jié)日久，木火相生, 擾亂心神，出現(xiàn)心煩易怒，失眠，舌尖紅等肝郁化火，肝郁則木乘土見(jiàn)納少，大便黏滯等脾虛癥狀。故本例患者辨病為繼發(fā)不孕，辨證為腎虛肝郁脾虛。在補(bǔ)腎健脾基礎(chǔ)上，同時(shí)行疏肝清心。用壽胎丸配丹梔逍遙散化裁。方中菟絲子、續(xù)斷、桑寄生、女貞子、生地黃補(bǔ)腎養(yǎng)肝，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血活血，茯苓、白術(shù)、陳皮、白扁豆健脾行氣，使補(bǔ)而氣血不滯，柴胡疏肝解郁，梔子清心除煩，合歡皮解郁安神、百合清心寧心安神、五味子補(bǔ)腎寧心，車前子引藥下行。二診脾虛癥狀改善，但心煩失眠未除。故去陳皮、白扁豆，車前子，加牡丹皮、澤瀉、黃連清熱除煩，龍骨鎮(zhèn)肝安神。三診心煩解除，寐安。去梔子、合歡皮、百合、五味子、黃連、龍骨，經(jīng)后期加用枸杞子、山萸肉補(bǔ)肝腎養(yǎng)氣血。四診五診均因夫妻慪氣再次寐不安，前方加北沙參、山藥、川楝子、梔子、合歡皮、黃連、龍骨共奏補(bǔ)腎養(yǎng)肝，疏肝健脾，益氣養(yǎng)血，清心安神之功。