伴抑郁的穩(wěn)定期精神分裂癥患者細胞因子水平變化及其影響因素研究

孫亮，劉志偉，張雨龍，張大鵬，李文正，姚獻虎，劉寰忠1，，6*

精神分裂癥是一種病因不明的慢性精神疾病，在我國的發(fā)病率約為0.7%［1］，為患者家庭及社會帶來沉重的負擔。精神分裂癥的病因尚不明確，目前發(fā)病原因主要支持生物-心理-社會模式，生物方面的影響主要與遺傳相關，精神分裂癥是多基因遺傳病；心理因素主要包括個人性格和心理素質(zhì)；社會因素包括人與環(huán)境的關系，主要是社會環(huán)境對健康的影響。既往有關遺傳學、免疫學和臨床研究的數(shù)據(jù)表明，免疫系統(tǒng)參與精神分裂癥的病理生理過程［2-3］。免疫功能障礙，如細胞因子的異常水平，可能與精神病癥狀的改變密切相關［4］。研究表明，炎性因子的異常水平與精神分裂癥患者的精神運動異常、疾病行為、認知障礙或抑郁癥狀相關［5-7］。此外，與健康人群相比，抑郁癥患者血漿細胞因子水平亦存在差異［8-9］。目前關于穩(wěn)定期患者血漿細胞因子水平的研究較少，本研究擬探討穩(wěn)定期精神分裂癥伴發(fā)抑郁癥狀患者細胞因子水平的變化、與精神癥狀嚴重程度的關系以及潛在的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年5—12月安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院、合肥市第四人民醫(yī)院和馬鞍山市第四人民醫(yī)院精神科收治的穩(wěn)定期精神分裂癥患者。納入標準：（1）符合國際疾病分類第10版（international classification of diseases 10，ICD-10）中精神分裂癥的診斷標準，簡明精神病量表（BPRS）<35分，病程>2年［10］；（2）年齡18～75歲；（3）本人或家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病或感染性疾??；（2）合并物質(zhì)依賴或智力發(fā)育遲滯；（3）孕婦或哺乳期女性；（4）近期服用非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院倫理委員會審批（編號：201805-kyxm-03）。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 一般資料 采用自編的問卷調(diào)查表，符合入組標準且經(jīng)患者及家屬同意后，由資料收集人員指導填寫，收集患者的基本資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、受教育年限等；總病程、發(fā)病年齡、住院次數(shù)、服用藥物種類等臨床信息提取自電子醫(yī)療記錄。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）換算法，將抗精神病藥物劑量等價轉(zhuǎn)換成氯丙嗪劑量［11］。

1.2.2 血液采集及檢測 采集患者空腹血，使用流式細胞儀（BDFACSCantoTMⅡ型）多重液相蛋白定量技術（Cytometric Beads Array）進行處理后得到分離狀態(tài)的單細胞，再統(tǒng)一使用免疫熒光技術測定患者血漿炎性因子。試劑盒（人可溶性蛋白CBA Flex Set檢測溶液）購于上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司，具體參考文獻［12］。

1.2.3 量表評估 采用陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評估患者的精神病癥狀，使用PANSS五因子模型［13］，按精神病理水平遞增的7級評分法評分，分別計算陽性因子（P1，P3，P5，G9，總分28分）、陰性因子（N1，N2，N3，N4，N6，G7，總分35分）、認知因子（P2，N5，G11，總分21分）、抑郁因子（G2，G3，總分14分）及興奮因子（P4，P7，G8，G11，總分28分）得分。其中PANSS量表中條目P2～P7、N1～N2、G1～G10等18個條目總分構(gòu)成BPRS，總分126分。采用卡爾加里精神分裂癥抑郁量表（CDSS）評估精神分裂癥患者的抑郁癥狀：以CDSS總分≥5分定義為抑郁［14］（為伴抑郁組，其余為不伴抑郁組）。經(jīng)反復一致性培訓，量表評分組內(nèi)相關系數(shù)（ICC）均>0.85。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗法；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關分析探討抑郁組患者CDSS總分與組間差異變量之間的相關性。采用多元線性回歸分析探討穩(wěn)定期精神分裂癥患者伴發(fā)抑郁的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象人口學資料與抑郁的發(fā)生率 本研究共納入111例穩(wěn)定期精神分裂癥患者，其中男88例（79.28%）、女23例（20.72%）；年齡19～74歲，平均年齡（43.1±10.8）歲；發(fā)病年齡10～49歲，平均發(fā)病年齡（26.0±8.1）歲；病程3～46年，平均病程（16.8±9.2）年；抑郁發(fā)生率為28.83%（32/111）。

2.2 兩組患者臨床及生物學指標比較 伴抑郁組和不伴抑郁組患者年齡、受教育年限、總病程、服用藥物種類、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、白介素（IL）-1β、IL-2、IL-17A、BPRS總分、氯丙嗪當量比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者性別、發(fā)病年齡、住院次數(shù)、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、IL-6、C反應蛋白（CRP）、陽性因子得分、陰性因子得分、認知因子得分、抑郁因子得分、興奮因子得分、PANSS總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 伴抑郁組和不伴抑郁組的穩(wěn)定期精神分裂癥患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between stable schizophrenia patients with and without depression

2.3 炎性因子水平與精神病癥狀量表評分的相關性分析 Spearman秩相關分析顯示，CDSS總分與年齡、總病程、IL-1β、IL-2、IL-17A及BPRS總分呈正相關（P<0.05），其余變量相關關系見表2。

表2 炎性因子水平與精神病癥狀量表評分的相關性分析（rs）Table 2 Correlation analysis of age，duration of schizophrenia，and plasma cytokines with psychiatric symptoms

2.4 多元線性回歸分析 以精神分裂癥患者CDSS總分為因變量（賦值：實測值），以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量，如年齡、教育年限、總病程、藥物種類、TG、HDL-C、IL-1β、IL-2、IL-17A、BPRS總分及氯丙嗪當量為自變量（賦值：實測值），進行多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，較高水平的IL-17A是穩(wěn)定期精神分裂癥患者伴發(fā)抑郁的保護因素，較長的總病程是穩(wěn)定期精神分裂癥患者伴發(fā)抑郁的危險因素（P<0.05），見表3。

表3 穩(wěn)定期精神分裂癥患者伴抑郁影響因素分析的多元線性回歸分析Table 3 Multivariate linear regression analysis of influencing factors of depression in stable schizophrenia

3 討論

本研究以穩(wěn)定期精神分裂癥患者為研究對象，探討伴或不伴抑郁癥狀其精神癥狀及細胞因子的水平差異。結(jié)果表明伴抑郁組患者的血漿IL-1β、IL-2、IL-17A水平均高于非抑郁組患者。既往研究亦指出，慢性精神分裂癥患者IL-1β與IL-2均明顯升高［9］，且經(jīng)藥物治療后，細胞因子水平明顯下降，提示治療后精神癥狀的改善與機體炎癥程度存在相關關系［15-16］。EKER等［8］發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥合并抑郁癥的患者IL-2水平明顯升高，可能參與了精神分裂癥合并抑郁癥狀的病理發(fā)生機制。有研究指出，未服藥的精神分裂癥患者IL-6較健康對照組人群明顯升高［17］，然而二者之間IL-2水平?jīng)]有差異［18-19］。此外，與單純抑郁癥患者相比，精神分裂癥患者炎性標志物水平，如IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等明顯較高［20］，由此作為慢性炎癥性疾病的二者之間可能存在相互疊加作用。有研究指出精神病急性發(fā)作時IL-17水平下降［4，21］，而本研究發(fā)現(xiàn)伴抑郁的穩(wěn)定期精神分裂癥患者血漿IL-17A水平是升高的，與PILLINGER等［6］薈萃分析得出的結(jié)論一致。除此，一項納入82項研究的抑郁癥群體薈萃分析顯示，抑郁癥患者的IL-2、IL-6、IL-17A水平明顯升高，而IL-1β水平增高或降低的趨勢尚不清楚［22］。

此外，IL-17A與精神分裂癥患者較高的陽性癥狀評分一般精神病理評分、PANSS總分呈正相關，提示較高水平的IL-17A與更重的精神病癥狀密切相關［23-24］。本研究雖發(fā)現(xiàn)高水平的IL-17A與精神分裂癥患者較重的抑郁癥狀相關，但多元線性回歸分析提示前者是穩(wěn)定期精神分裂癥伴抑郁的保護性因素，可能是由于研究樣本量、研究對象人群、細胞因子檢測方法等方面差異所致。

既往文獻并未闡明精神分裂癥患者伴隨的抑郁癥狀是作為獨立的一個維度，還是與之并存的重度抑郁癥單獨的癥狀。臨床中精神分裂癥患者出現(xiàn)的抑郁癥狀，常存在很多方面的影響，除了炎性因子外，還有可能與長期患病給患者帶來的經(jīng)濟壓力、病恥感、工作能力、家庭和社會支持有關。而炎性因子水平與精神分裂癥患者臨床癥狀的關系較為明確；GANGULI等［25］指出患者IL-2水平與陰性癥狀呈負相關，與陽性或抑郁癥狀無相關關系。MOMTAZMANESH等［2］表明，精神癥狀嚴重程度、攻擊的發(fā)生率、認知能力和臨床治療反應與IL-2、IL-6、IL-8等細胞因子的水平密切相關。首發(fā)精神分裂癥患者使用抗精神病藥物治療后，血漿IL-2［15］、IL-4、IL-6及IL-10均明顯降低，提示精神分裂癥患者臨床癥狀的改善同時伴有細胞因子水平的下降［18］。也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-10及TNF-α水平與精神分裂癥患者PANSS總分并不存在相關關系［19］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，IL-1β與CDSS總分、陰性因子、認知因子及PANSS總分呈正相關關系；IL-17A與CDSS評分、陽性癥狀、認知因子、興奮因子得分及PANSS總分之間呈正相關。同樣，DIMITROV等［26］指出IL-17A水平與陽性癥狀、一般病理癥狀及PANSS總分之間存在相關關系。本研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的IL-17A與較重的抑郁癥狀相關，但多元線性回歸分析顯示高水平的IL-17A是穩(wěn)定期精神分裂癥伴發(fā)抑郁的保護性因素；提示較高水平細胞炎性因子（IL-17A）水平可能與精神分裂癥患者伴發(fā)抑郁癥狀之間存在聯(lián)系，但對其臨床癥狀的影響仍需進一步探索。

本研究的局限性：首先，本研究為橫斷面調(diào)查，無法就患者細胞因子水平與其臨床癥狀的因果性做出結(jié)論，僅得出二者之間的相關性，同時眾多細胞因子中，本研究所分析的細胞因子有限，精神分裂癥患者精神病理癥狀可能與其他細胞因子及遞質(zhì)有關。其次，除了抗精神病藥物，患者有無服用抗抑郁藥物、地西泮類藥物等其他藥物未在調(diào)查問卷中進行采集，在接下來的相關研究中會進一步探索抗抑郁藥與炎性因子水平的聯(lián)系。最后，本研究樣本量較小，下一步需擴大樣本量進行多時點、不同癥狀的患者細胞因子的隨訪檢測，以探討精神分裂癥患者不同細胞因子水平的發(fā)生機制及與臨床癥狀的因果關系。

綜上，本研究揭示穩(wěn)定期伴抑郁的精神分裂癥患者細胞因子水平（IL-1β、IL-2及IL-17A）高于不伴抑郁患者，且高水平的IL-17A與患者的臨床癥狀之間存在密切聯(lián)系。未來的研究中，需進一步探索不同臨床階段的精神分裂癥患者體內(nèi)的細胞因子水平，以期為精神分裂癥的早期診斷及早期干預提供一定的價值。

作者貢獻：孫亮、劉志偉、張雨龍、劉寰忠負責文章的構(gòu)思與設計；孫亮、劉志偉、劉寰忠負責研究的實施與可行性分析；張大鵬、李文正、姚獻虎負責數(shù)據(jù)收集、整理；孫亮、劉志偉、張雨龍負責統(tǒng)計學處理；孫亮、劉志偉、劉寰忠負責結(jié)果分析與解釋，撰寫及修訂論文，并負責文章的質(zhì)量控制及審校；劉寰忠對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。