家族性腺瘤性息肉病化學(xué)預(yù)防藥物的研究進(jìn)展

丁富貴綜述 禹蓉,董衛(wèi)國審校

家族性腺瘤性息肉(familial adenomatous polyposis,FAP)是一種主要由5號染色體的腺瘤性息肉病基因(APC)突變所致,以結(jié)直腸黏膜上皮多發(fā)息肉為特征的顯性遺傳性疾病綜合征[1]。FAP的特點是子代50%患病,外顯率達(dá)95%。約1/3的FAP患者無家族史,由自發(fā)性基因突變形成,但其后代遺傳的可能性與有家族史的患者相同[2]。研究發(fā)現(xiàn),FAP最初在9～10歲時發(fā)現(xiàn)息肉,20歲后大量息肉出現(xiàn),40歲以后逐漸演變成癌,多發(fā)生于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸,小腸發(fā)生病變的幾率較小[3]。FAP基因突變加速了“腺瘤—癌”序貫性的進(jìn)展,研究表明結(jié)直腸息肉進(jìn)展為結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)的時間窗為15～20年,如果不進(jìn)行治療,則發(fā)生CRC的風(fēng)險接近100%[4],因此,FAP的早診早治至關(guān)重要。目前“FAP-CRC”預(yù)防的金標(biāo)準(zhǔn)是預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)和定期內(nèi)鏡監(jiān)測[5]。雖然指南也建議對年輕FAP患者進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)[6],但手術(shù)后多發(fā)生儲袋炎、吻合口狹窄、繼發(fā)硬纖維瘤等并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,并且研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后腺瘤會繼續(xù)在殘存結(jié)腸和回腸袋中復(fù)發(fā)[7],所以仍需要終生內(nèi)鏡監(jiān)測。這種術(shù)前和術(shù)后頻繁的內(nèi)鏡侵入性檢查也給患者的精神心理以及診療費用帶來很大負(fù)擔(dān)。化學(xué)預(yù)防通過用天然或人工合成的化合物來穩(wěn)定或減少息肉的數(shù)量以延緩疾病的進(jìn)展,從而盡可能延遲手術(shù)和減少內(nèi)鏡檢查的次數(shù)。1983年Waddell等[8]首次報道非甾體類抗炎藥舒林酸可以減少FAP結(jié)腸息肉的數(shù)量,此后國內(nèi)外學(xué)者對FAP的化學(xué)預(yù)防進(jìn)行不斷探索,但部分藥物仍處于臨床研究階段。本文對近年來發(fā)現(xiàn)的化學(xué)預(yù)防藥物如非甾體類抗炎藥、不飽和脂肪酸(二十碳五烯酸)、天然多酚化合物(姜黃素)、雙胍類藥物(二甲雙胍)以及免疫抑制劑(雷帕毒素)等對FAP的預(yù)防作用做一綜述,為FAP的早期預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 非甾體類抗炎藥

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含甾環(huán),通過抑制環(huán)加氧酶(COX),從而減少前列腺素的合成來發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等功效。COX是機(jī)體在受到致炎因子刺激后,由單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等迅速表達(dá)的酶,可促進(jìn)炎性反應(yīng),導(dǎo)致組織損傷。COX有2種同工酶,其中COX-2在胃腸道息肉的形成中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤中高表達(dá)COX-2,其與腺瘤的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)[9]。FAP的發(fā)生發(fā)展主要是由于APC基因突變所致,而COX-2的異常表達(dá)與APC基因相互影響。Hull等[10]使用特異性COX-2過度表達(dá)的小鼠巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)基因模型,驗證了巨噬細(xì)胞中COX-2過度表達(dá)會促進(jìn)APC基因突變小鼠腸道腺瘤發(fā)生的假設(shè)。鑒于COX酶和APC之間的密切關(guān)系,許多已知抑制環(huán)加氧酶的藥物被測試可能成為FAP患者有效的化學(xué)預(yù)防劑。

1.1 非選擇性COX酶抑制劑

1.1.1 舒林酸:舒林酸是一種對COX-1和COX-2酶均具有抑制作用的NSAIDs藥物,并且是首批在FAP患者中測試的化學(xué)預(yù)防劑之一。一項由Neuhann等[11]進(jìn)行的回顧性研究表明,舒林酸治療結(jié)合定期進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查和內(nèi)鏡息肉切除術(shù),可以有效減少腺瘤的負(fù)擔(dān),并且僅有輕微的不良反應(yīng)。Shureiqi等[12]發(fā)現(xiàn)舒林酸可減少FAP患者十二指腸息肉的大小,并且該藥物能夠影響其特定的分子靶點,這可能為個性化化學(xué)預(yù)防方案的開發(fā)提供了新的線索。國內(nèi)外也有不少臨床試驗證實NSAIDs對FAP的預(yù)防作用,研究人員同時開展了舒林酸與其他藥物聯(lián)合使用時對FAP的作用,Bowen等[13]在結(jié)直腸息肉病小鼠模型中測試舒林酸聯(lián)合貝沙羅汀在靶向息肉組織中觀察到協(xié)同作用。Balaguer等[14]評估了舒林酸—依氟鳥氨酸聯(lián)合療法與單一療法對延緩FAP患者下消化道疾病進(jìn)展的影響,研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法優(yōu)于單獨使用任何一種藥物。最近國內(nèi)的一項研究將舒林酸與雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合用于治療家族性腺瘤性息肉病,結(jié)果表明舒林酸聯(lián)合培菲康能有效地治療FAP,其療效優(yōu)于單純服用舒林酸組和培菲康組,可能的機(jī)制與降低Bcl-2,減少對凋亡的抑制,促進(jìn)了腺瘤的凋亡,同時改善了腸內(nèi)環(huán)境菌群有關(guān)[15]?？傊?這些研究為有效和可行地運用化學(xué)藥物預(yù)防家族性腺瘤性息肉病奠定了重要基礎(chǔ)。

1.1.2 阿司匹林:阿司匹林是一種非選擇性COX抑制劑,不可逆轉(zhuǎn)地同時抑制COX-1和COX-2功能。美國胃腸病學(xué)(ACG)關(guān)于結(jié)直腸癌篩查的最新臨床指南建議[16],在50～69歲的風(fēng)險人群中使用阿司匹林來預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的發(fā)展。Ishikawa等[17]探討了化學(xué)預(yù)防和內(nèi)窺鏡切除在治療FAP中的作用,并得出阿司匹林和塞來昔布等藥物可抑制結(jié)腸息肉細(xì)胞增殖。并且在2021年的一項隨機(jī)對照試驗中,證實了小劑量阿司匹林對FAP患者的治療具有顯著作用,能夠有效地抑制大于5 mm的結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)[18]。這一結(jié)果表明了小劑量阿司匹林可以成為治療FAP的一種潛在藥物,并為FAP患者提供了新的治療選擇。盡管國內(nèi)外多項研究表明阿司匹林可作為預(yù)防FAP進(jìn)展的化學(xué)預(yù)防方法,但還需進(jìn)一步的前瞻性的臨床試驗證明長期使用的安全性和有效性。

1.2 選擇性COX-2抑制劑 塞來昔布和羅非昔布是FAP中研究最多的兩種COX-2抑制劑。Burke等[19]的研究探討了使用塞來昔布治療FAP兒童長達(dá)5年的效果,研究發(fā)現(xiàn)該藥物可有效減緩FAP兒童結(jié)直腸息肉的進(jìn)展,同時具有較高的安全性。此外,也有學(xué)者將塞來昔布與二氟甲基鳥氨酸(DFMO)聯(lián)合治療FAP,DFMO可以抑制細(xì)胞內(nèi)多胺合成酶的活性,從而減少多胺的合成,因此可以預(yù)防和減少結(jié)腸息肉的形成。研究表明二者聯(lián)合使用可進(jìn)一步減少息肉的數(shù)量,且不良反應(yīng)相對較少[20]。但目前的臨床研究仍然較少,還需進(jìn)一步的實踐探索。

2 二十碳五烯酸

某些游離脂肪酸與黏膜中花生四烯酸水平下調(diào)及COX-2表達(dá)減少有關(guān)。二十碳五烯酸(EPA)是一種富含于魚油中的Omega-3多不飽和脂肪酸,以EPA-FFA的形式存在。EPA-FFA具有間接調(diào)節(jié)COX-2途徑和阻止息肉惡變的功能[21]。有學(xué)者用小鼠模型研究EPA衍生物在腸道腫瘤發(fā)展中的作用,結(jié)果表明EPA衍生物能夠有效抑制FAP小鼠腸道腺瘤的發(fā)展[22]。也有研究將EPA與NSAIDs藥物(阿司匹林)聯(lián)合應(yīng)用治療結(jié)直腸腺瘤發(fā)現(xiàn)具有協(xié)同作用[23]。一項最近的研究在FAP大鼠模型中測試了非甾體類抗炎藥(萘普生)和EPA衍生物(TP-252)的組合應(yīng)用,結(jié)果顯示該組合方案可以更顯著地降低大鼠的腫瘤發(fā)生率和體積[24]。該項研究為FAP化學(xué)預(yù)防提供了有前景的藥物組合方案,值得進(jìn)一步研究和優(yōu)化。EPA和COX-2的下調(diào)似乎有關(guān)聯(lián),但這個過程發(fā)生的確切細(xì)胞機(jī)制尚不清楚,需要進(jìn)行細(xì)胞實驗來驗證其作用機(jī)制,以及進(jìn)行大規(guī)模多中心隨機(jī)對照臨床試驗獲得療效更一致的結(jié)果。

3 姜黃素

姜黃素是一種源自姜黃的天然多酚化合物,具有抗炎和抗氧化的生物學(xué)作用。據(jù)報道,姜黃素可以調(diào)節(jié)眾多控制腫瘤進(jìn)展的細(xì)胞內(nèi)靶點,在胃腸道中姜黃素與DFMO同樣可通過抑制多胺合成等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用[25]。一項100%純姜黃素的隨機(jī)對照試驗,隨訪1年后研究人員發(fā)現(xiàn)平均息肉數(shù)量和大小并沒有顯著差異,分析該試驗中腺瘤未消退的主要原因,可能是純姜黃素在消化道吸收差,未達(dá)到有效的血藥濃度[26]。之后的一項研究發(fā)現(xiàn)整體姜黃補充劑(WTS)對FAP患者的腺瘤負(fù)荷和炎性水平有顯著降低的作用[27]。目前姜黃素也運用于其他疾病的研究,包括結(jié)直腸癌的治療。有研究發(fā)現(xiàn)FAP患者的結(jié)腸生物膜中含有致癌細(xì)菌,這些細(xì)菌增加了結(jié)腸上皮的DNA損傷并加快促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生[28]。姜黃素化學(xué)預(yù)防的一種潛在機(jī)制可能是直接改變結(jié)腸微生物組。在小鼠實驗中姜黃素可以增加細(xì)菌的豐度,擴(kuò)大天然乳酸桿菌的相對豐度并降低了科里氏桿菌(腸桿菌科)的比例,同時也增加了雙歧桿菌的比例,這似乎減少了小鼠結(jié)直腸癌發(fā)生模型中的異常隱窩病灶[29]?？傊?姜黃素與微生物群的相互作用可能是未來FAP化學(xué)預(yù)防研究中的一個重要領(lǐng)域。

4 二甲雙胍

二甲雙胍是一種長期以來被廣泛用于治療2型糖尿病的雙胍類衍生物。一項多中心雙盲隨機(jī)對照試驗的研究結(jié)果表明,在非糖尿病受試者中使用二甲雙胍可以顯著減少腸道腺瘤或息肉數(shù)量[30],這表明在結(jié)直腸息肉中二甲雙胍本身具有化學(xué)預(yù)防潛力。Park等[31]測試二甲雙胍對FAP患者的療效,結(jié)果顯示二甲雙胍治療組患者腺瘤數(shù)量和大小均明顯減少,且治療效果隨時間的推移而加強(qiáng)。此外,該治療組患者在治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),表明該治療方案安全且耐受。國內(nèi)也進(jìn)行了一項有關(guān)二甲雙胍聯(lián)合內(nèi)鏡治療家族性腺瘤性息肉病的臨床試驗,將確診為FAP的45例患者隨機(jī)分為二甲雙胍聯(lián)合內(nèi)鏡治療組、單獨內(nèi)鏡治療組、塞來昔布聯(lián)合內(nèi)鏡治療組,治療12個月后觀察到3組息肉數(shù)量均較治療前減少,二甲雙胍聯(lián)合內(nèi)鏡組減少更顯著,且依從性最好[32]。上述試驗均存在樣本量較小、隨訪時間較短以及未對藥物的量效關(guān)系進(jìn)行深究等問題,但不可否認(rèn)二甲雙胍為家族性腺瘤性息肉病的化學(xué)預(yù)防以及該藥在非糖尿病患者息肉切除術(shù)后使用的安全性提供了新的重要證據(jù)。

5 雷帕霉素

雷帕霉素(西羅莫司)是一種廣泛用于移植醫(yī)學(xué)的免疫抑制劑,對雷帕霉素的哺乳動物靶點(mTOR)具有抑制作用。mTOR通路深度參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和增殖,因此在癌癥的發(fā)生進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[33],這也可能對遺傳綜合征患者的化學(xué)預(yù)防具有重要意義。在一項病例報告中2例患FAP伴直腸出血的兒童接受了低劑量的雷帕霉素治療,發(fā)現(xiàn)減少了十二指腸和結(jié)腸息肉的大小和分布,且未出現(xiàn)不良反應(yīng)[34]。最近一項研究對20例預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)后的FAP患者進(jìn)行為期6個月的西羅莫司治療后,發(fā)現(xiàn)息肉有消退的趨勢,特別是在殘存直腸和回腸袋中的息肉數(shù)量顯著減少[35]。西羅莫司的使用為FAP患者提供了新的治療途徑,但該研究中也出現(xiàn)了腹瀉、乏力、失眠等不良反應(yīng),因此需要對患者進(jìn)行更加嚴(yán)格的隨訪以期確定長期療效。其他國內(nèi)外學(xué)者還發(fā)現(xiàn)維生素C、維生素D(或鈣劑)、膳食纖維等對FAP有預(yù)防作用,但一些臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)果并不一致,尚需要進(jìn)一步研究。最近國外學(xué)者的一項前瞻性研究使用低劑量鋰對FAP患者腸隱窩內(nèi)APC突變細(xì)胞隨時間擴(kuò)散的影響,通過APC突變特異性標(biāo)記(NOTUM)來確定低劑量鋰對FAP患者腸道干細(xì)胞競爭和腺瘤數(shù)量的影響[36],該項研究為拮抗APC向腺瘤的發(fā)展提供新的靶點,為FAP的化學(xué)預(yù)防提供了新的理論依據(jù),通過接下來的動物實驗以及臨床隨機(jī)對照試驗的驗證使最終達(dá)到延長內(nèi)鏡監(jiān)測時間窗,從而推遲或避免手術(shù)。

6 小結(jié)與展望

綜上所述,盡管FAP的化學(xué)預(yù)防已經(jīng)在動物實驗和部分臨床研究中取得了一定的成果,但仍然缺乏進(jìn)一步前瞻性臨床研究的證實。FAP的化學(xué)預(yù)防主要是藥物的長期服用,因此安全性至關(guān)重要,舒林酸、阿司匹林以及與其他藥物聯(lián)合使用會出現(xiàn)較明顯的胃腸道反應(yīng),而選擇性非甾體類抗炎藥塞來昔布胃腸道反應(yīng)較輕,但其長期應(yīng)用存在的心血管風(fēng)險不容忽視;二十碳五烯酸、姜黃素、二甲雙胍在臨床試驗中尚未報道嚴(yán)重的不良反應(yīng),但仍需要更多試驗來進(jìn)行風(fēng)險—收益評估。總之,FAP化學(xué)預(yù)防的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展,國內(nèi)外大量研究提出多種化學(xué)藥物都有使息肉消退的潛能,其臨床前景十分樂觀。