血清Neu5Ac、MIP-1α與陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者左心房重構(gòu)和射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系分析

朱洪松,潘飛,胡夢(mèng)婷,干佳琦,劉梅

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)為臨床常見心律失常,其致殘、致死率以及復(fù)發(fā)率高[1-2],陣發(fā)性心房顫動(dòng)(paroxysmal atrial fibrillation,PAF)是AF的類型之一[3]。心房重構(gòu)是AF發(fā)生和維持的基礎(chǔ),主要包括電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)[4],而結(jié)構(gòu)重構(gòu)是AF的中心環(huán)節(jié)[5]。導(dǎo)管射頻消融術(shù)是PAF有效治療方式,但術(shù)后仍存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6]。尋找可預(yù)測(cè)PAF患者左心房重構(gòu)及術(shù)后復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物具有積極意義。AF發(fā)病進(jìn)展還涉及心房擴(kuò)大、炎性反應(yīng)、自主神經(jīng)變化等病理過程[7]。N-乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Ac)為體內(nèi)廣泛存在的唾液酸,在嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病中發(fā)揮重要作用[8-9]。巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α(MIP-1α)是由成纖維細(xì)胞與巨噬細(xì)胞分泌而來的趨化因子,可通過炎性反應(yīng)參與心血管疾病的發(fā)病進(jìn)展[10]?，F(xiàn)分析血清Neu5Ac、MIP-1α與PAF患者左心房重構(gòu)和射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系,旨在為預(yù)后評(píng)估提供參考,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年1月復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院收治PAF患者143例作為PAF組,男82例,女61例,年齡29～76(58.26±9.14)歲;患者均行導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療。同期選取醫(yī)院體檢健康者70例為健康對(duì)照組,男39例,女31例,年齡31～77(57.53±10.03)歲。2組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-0214),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①PAF符合《心房顫動(dòng)基層診療指南(2019年)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]:AF可自行終止,大部分在48 h內(nèi)終止,部分陣發(fā)性發(fā)作可持續(xù)至7 d,經(jīng)體格檢查與心電圖等影像學(xué)檢查確診為PAF;②首次行射頻消融術(shù),且符合射頻消融術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)指征;③手術(shù)均由同一組醫(yī)師操作完成。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他嚴(yán)重心臟病者;②明顯甲狀腺功能異常者;③合并惡性腫瘤者;④自身免疫疾病者;⑤嚴(yán)重肝腎功能異常者;⑥存在射頻消融術(shù)禁忌證者;⑦既往有心臟外科手術(shù)史者;⑧精神異常無法配合研究者;⑨術(shù)后3個(gè)月發(fā)生的心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過速。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血清Neu5Ac、MIP-1α檢測(cè):患者入院后第2天清晨、健康對(duì)照組健康體檢時(shí)采集空腹肘靜脈血5 ml,離心留取血清置于-80℃下冷凍保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Neu5Ac、MIP-1α水平,Neu5Ac試劑盒購自上海研啟生物科技有限公司,MIP-1α試劑盒購自上海谷研實(shí)業(yè)有限公司。

1.3.2 左心房重構(gòu)指標(biāo)檢測(cè):使用彩色多普勒超聲診斷儀(飛利浦公司,型號(hào)IE33),探頭頻率1～3 MHz。先常規(guī)經(jīng)胸心動(dòng)圖測(cè)量左心房收縮末期前后徑(LAD);后囑患者取左側(cè)臥位,靜息后連接心電圖,于四腔心切面獲得左心房二維圖像,將左心房心內(nèi)膜放置取樣框;囑患者屏住呼吸,連續(xù)采集4個(gè)心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖。采用Qlab軟件描繪完整左心房心內(nèi)膜,啟動(dòng)程序得到左心房時(shí)間—容積曲線,結(jié)合心電圖測(cè)量得到收縮末期左心房容積(LAV)。LAD和LAV均測(cè)量3次取平均值作為最終結(jié)果。左心房容積指數(shù)(LAVI)=LAV/BSA(體表面積)。

1.3.3 臨床資料收集:利用病例系統(tǒng)收集PAF患者的臨床資料,包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病程、合并癥(高血壓、糖尿病、冠心病)、術(shù)后使用抗心律失常藥、超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)以及血生化指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)[包括血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板(PLT),血清肌酐(SCr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]等。心房顫動(dòng)血栓危險(xiǎn)度(CHA2DS2-VASc)評(píng)分評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[12]:患者有無合并心力衰竭、有無合并高血壓、年齡65～74歲、合并糖尿病、伴有血管性疾病、性別為女性;以上條件肯定計(jì)1分,年齡≥75歲計(jì)2分,合并腦卒中計(jì)2分,總分為9分。

1.3.4 隨訪:患者術(shù)后出院行12個(gè)月隨訪,隨訪方式包括電話與門診復(fù)查,于術(shù)后第1、3、6、12個(gè)月返院復(fù)查行十二導(dǎo)聯(lián)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查。AF復(fù)發(fā)符合《心房顫動(dòng)外科治療中國(guó)專家共識(shí)2020版》標(biāo)準(zhǔn)[13]:3個(gè)月空白期后,經(jīng)心電圖檢查顯示AF再次發(fā)作或發(fā)作持續(xù)≥30 s的房顫、房撲、持續(xù)性房速。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清Neu5Ac、MIP-1α水平比較 PAF組血清Neu5Ac、MIP-1α水平高于健康對(duì)照組(P<0.01),見表1。

表1 2組血清Neu5Ac、MIP-1α水平比較

2.2 2組左心房重構(gòu)指標(biāo)比較 PAF組LAD、LAVI值均大于健康對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 2組左心房重構(gòu)指標(biāo)比較

2.3 血清Neu5Ac、MIP-1α水平與左心房重構(gòu)指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson法分析結(jié)果顯示,血清Neu5Ac、MIP-1α水平與LAD、LAVI呈正相關(guān)(P<0.01),見表3。

表3 血清Neu5Ac、MIP-1α水平與左心房重構(gòu)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 2亞組臨床資料比較 隨訪12個(gè)月,無失訪人員,復(fù)發(fā)38例(26.57%,復(fù)發(fā)亞組),其中房顫19例、房撲12例、持續(xù)性房速7例;未復(fù)發(fā)105例(未復(fù)發(fā)亞組)。2亞組在性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病與冠心病占比、CHA2DS2-VASc評(píng)分、Hb、PLT、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平等方面比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與未復(fù)發(fā)亞組比較,復(fù)發(fā)亞組高血壓例數(shù)占比、LAD、LAVI、WBC、SCr及血清Neu5Ac、MIP-1α水平均高,術(shù)后使用抗心律失常藥比例低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 復(fù)發(fā)亞組及未復(fù)發(fā)亞組患者臨床資料比較

2.5 影響PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析 以影響PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)為因變量,以上述結(jié)果中P<0.05項(xiàng)目為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,合并高血壓、LAD與LAVI增加、血清Neu5Ac與MIP-1α水平升高為PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,術(shù)后使用抗心律失常藥為保護(hù)因素(P<0.05),見表5。

表5 影響PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

AF為常見的心律失常,主要表現(xiàn)為心悸、胸悶、運(yùn)動(dòng)耐量下降等癥狀,部分慢性AF患者無顯著癥狀,多在體檢或心電圖檢查中發(fā)現(xiàn),PAF是AF的類型之一,其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,研究認(rèn)為左心房重構(gòu)為其主要發(fā)病機(jī)制[14-15]。本研究共納入PAF患者143例,術(shù)后隨訪12個(gè)月,復(fù)發(fā)38例,復(fù)發(fā)率為26.57%,與楊華等[16]報(bào)道相似,提示PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。該病目前治療方式包括射頻消融術(shù)等,但術(shù)后存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[17]。房顫患者發(fā)生心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)多有報(bào)道,且已被證明是射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。故尋找與PAF患者左心房重構(gòu)相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物并分析射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素具有重要意義。

Neu5Ac是帶有聚糖的氨基被分解代謝唾液酸酶乙?；a(chǎn)生,多存在于哺乳動(dòng)物組織中,可參與多種病理生理過程。Neu5Ac能通過增強(qiáng)炎性反應(yīng)促進(jìn)心肌纖維化進(jìn)展,參與心房結(jié)構(gòu)與電重構(gòu),導(dǎo)致心臟病理改變誘發(fā)病情復(fù)發(fā)[19]。本研究結(jié)果顯示,PAF組血清Neu5Ac高于健康對(duì)照組,提示Neu5Ac與AF密切相關(guān),且多因素分析顯示其水平升高是PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。分析原因?yàn)镻AF患者早期細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面大量的Neu5Ac釋放入血導(dǎo)致Neu5Ac水平上升,其作用機(jī)制可能是表達(dá)上調(diào)激活RhoA/Rho信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以加重心肌損傷[9],Neu5Ac高水平說明PAF患者心肌損傷較為嚴(yán)重,因此術(shù)后更易復(fù)發(fā)。MIP-1α也稱為CCL3,屬于CC趨化因子家族的細(xì)胞因子,相關(guān)報(bào)道顯示,CCL3/CCR5和CXCL5/CXCR2 mRNA等趨化因子表達(dá)譜已被證實(shí)在心律失常型心肌病的進(jìn)展過程中參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和修復(fù)過程[20]。本結(jié)果顯示,PAF組MIP-1α水平高于健康對(duì)照組,且多因素分析顯示其水平升高是PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。分析原因?yàn)锳F發(fā)生時(shí)體內(nèi)存在炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng),持續(xù)的炎性反應(yīng)和過度氧化應(yīng)激可激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)并釋放MIP-1α,MIP-1α作為一種炎性趨化因子,其水平升高可趨化單核細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子,導(dǎo)致心肌炎性反應(yīng)加重,損傷心肌細(xì)胞,促進(jìn)心肌纖維化,加速心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)[21]。故射頻消融術(shù)前檢測(cè)血清Neu5Ac、MIP-1α水平能預(yù)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而識(shí)別高危人群以采取預(yù)防措施,提高患者預(yù)后,可能成為治療的潛在靶點(diǎn)。

心房重構(gòu)為進(jìn)行性且持續(xù)發(fā)展,心肌纖維化可改變其原有正常心電活動(dòng)與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)而促成心房重構(gòu)[22]。PAF患者心房肌間質(zhì)變化可導(dǎo)致間質(zhì)纖維增生、心房增大等[22-23]。LAD為評(píng)估PAF進(jìn)展的超聲心動(dòng)圖指標(biāo),能快速、準(zhǔn)確反映心房重構(gòu)動(dòng)態(tài)變化[24]。LAVI為L(zhǎng)AD與體表面積比值計(jì)算得到,該指標(biāo)校正了體表面積,可更準(zhǔn)確地評(píng)估左心房大小,也能顯示左心房的不同解剖結(jié)構(gòu)[25]。本研究結(jié)果顯示,PAF組LAD、LAVI均大于健康對(duì)照組,進(jìn)一步行相關(guān)性分析結(jié)果顯示,血清Neu5Ac、MIP-1α水平與LAD、LAVI呈正相關(guān),且多因素分析結(jié)果還顯示LAD與LAVI增加為PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。分析原因?yàn)镹eu5Ac與MIP-1α水平上升可加重炎性反應(yīng),導(dǎo)致左心房重構(gòu),使得左心房擴(kuò)大[26-27],因此LAD、LAVI均增大,促進(jìn)PAF發(fā)生發(fā)展。

多因素分析結(jié)果還顯示,合并高血壓是PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,術(shù)后使用抗心律失常藥則為保護(hù)因素。高血壓為PAF患者重要病因與危險(xiǎn)因素,血壓上升增加左心室舒張末期壓力,提高左心房壓力,最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大與間質(zhì)纖維化,增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn),還導(dǎo)致心房動(dòng)作電位時(shí)程減少,心房不應(yīng)期縮短,增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[28]。消融術(shù)后使用短期抗心律失常藥能減少患者早期復(fù)發(fā),但可能對(duì)預(yù)防6個(gè)月的復(fù)發(fā)無效,可能是與術(shù)中房撲等存在交互作用[29]。

綜上所述,血清Neu5Ac、MIP-1α水平在PAF患者中上升,可促進(jìn)PAF患者的左心房重構(gòu),上述指標(biāo)與LAD、LAVI、合并高血壓以及術(shù)后使用抗心律失常藥均是PAF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

朱洪松:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫與修改;潘飛:實(shí)施研究過程,資料搜集整理;干佳琦、胡夢(mèng)婷:進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;劉梅:提出研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核