口腔種植成骨材料的研究現(xiàn)狀及進展

牛麗娜，沈敏娟，方 明

炎癥、腫瘤、外傷等原因造成天然牙缺失后，牙槽骨由于失去功能性刺激，會發(fā)生進行性和不可逆性的骨吸收[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，約2/3的病例在牙拔除后的前3個月，牙槽骨體積就已發(fā)生改變。當牙槽窩愈合后，牙槽骨整體寬度減少2.6～4.5 mm，高度下降0.4～3.9 mm，在牙拔除后1年內(nèi)，磨牙及前磨牙區(qū)的牙槽嵴寬度可減少50%[2]?？谇环N植體周圍的骨量及骨質(zhì)是影響種植修復效果的關(guān)鍵因素[3]。在臨床上，缺失牙患者口內(nèi)種植區(qū)的牙槽骨水平或垂直骨量不足將直接影響美學修復效果、種植體應力分布，甚至可導致種植修復的失敗[4]。如今，得益于骨替代材料的快速發(fā)展，通過在種植術(shù)區(qū)植入成骨材料，重建缺失的骨組織并獲得理想的骨量已逐漸成為臨床常用的牙槽骨增量方法之一。最近的研究證實，種植手術(shù)使用植骨材料進行骨增量的比例約占50%[5]；另有研究預測，在2025年，全球口腔植骨材料市場值將高達9.31億美元，年綜合增長率達9.5%[6]。因此，研發(fā)新型口腔植骨材料將成為生物材料領(lǐng)域近幾年的研究熱點。本文將重點介紹口腔植骨材料在骨缺損種植手術(shù)中的臨床運用及研究現(xiàn)狀，并展望口腔植骨材料未來的發(fā)展方向。

1 口腔植骨材料性能

理想的口腔植骨材料應具備誘導骨組織再生的能力，并最終達到骨替代效果。其中，骨誘導、骨傳導和骨生成這三項基本生物學性能，對于植骨材料功能發(fā)揮十分重要[7]。骨傳導指植骨材料可作為結(jié)構(gòu)支架提供宿主細胞生長黏附以促進新骨形成；骨誘導指材料可募集、刺激宿主體內(nèi)的干細胞分化為成骨細胞并最終形成新骨；骨生成指材料具備能夠主動成骨的細胞并啟動骨組織再生過程[6]。

此外，植骨材料的以下性能也可影響骨形成過程：①材料應具有適宜的結(jié)構(gòu)孔徑大小，以允許骨細胞通過及營養(yǎng)物質(zhì)交換，其最小孔徑不應低于100 μm，而孔徑>300 μm則利于血管及新骨形成；②材料應具有適宜的表面形貌，利于細胞黏附、遷移增殖及血管形成；③材料應具有適宜的機械強度及彈性，利于缺損區(qū)周圍軟硬組織的力傳導；④材料應具有生物可降解性，以維持新骨形成和材料降解的平衡；⑤材料還應具有良好的生物相容性、生物活性以及低免疫原性等。以上幾類性能決定了植入材料的使用基礎(chǔ)及臨床運用，當植入材料在宿主體內(nèi)發(fā)揮出相應功能時，新骨形成和組織修復才得以實現(xiàn)[8](圖1)。目前，市場上口腔植骨材料種類繁多，性能不一。根據(jù)植骨材料的不同來源、物理化學性能及生物學性能等進行分類，有助于植骨材料的臨床選擇及運用。

圖1 種植術(shù)前骨增量

2 口腔植骨材料分類及臨床運用

目前用于口腔種植骨增量的植骨材料根據(jù)其成分及來源主要分為以下三種(圖2)。

圖2 口腔植骨材料分類

2.1 天然植骨材料

天然植骨材料包括自體骨、同種異體骨(如脫礦骨基質(zhì)(demineralized bone matrices，DBM))及異種骨。全世界約90%的口腔植骨手術(shù)使用上述植骨材料來修復骨缺損。

2.1.1 自體骨

自體骨具有較好的生物安全性、無免疫原性，且兼具骨傳導、骨誘導及骨生成等生物性能，被認為是植骨材料的金標準[9]。自體骨通常包含皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，其作為口腔植骨材料可源于同一個體的口內(nèi)或口外部位，如下頜骨頦部、下頜升支、外斜嵴、髂骨、脛骨等。松質(zhì)骨是最常用的自體骨，不僅含有成骨細胞或成骨前體細胞，且其骨小梁表面積、孔徑較大，可在植入?yún)^(qū)促進血管生成，形成適宜的骨誘導環(huán)境。皮質(zhì)骨雖缺乏成骨細胞，但其可恢復缺損區(qū)結(jié)構(gòu)的完整性，并通過骨傳導促進骨缺損愈合。因此，松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨結(jié)合使用可最大限度地發(fā)揮自體骨的骨重塑性能和愈合潛力[10]。在口腔臨床應用中，自體骨可用于局限性的牙槽骨缺損、上頜竇提升、下頜后無牙區(qū)重建及牙槽嵴增高術(shù)。與骨替代材料相比，自體骨移植的成骨潛能較好，能產(chǎn)生大量的新骨，利于骨功能的恢復[6]。

但是，自體骨也存在臨床局限，如需要二次手術(shù)，供體部位損傷、手術(shù)成本更高、風險更大。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在243例自體骨移植手術(shù)中，約8.6%的患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥如感染、炎癥和疼痛等不良反應。因此，對于相對較小的骨缺損或較大的顱面部缺損，自體骨移植并非最佳的治療方式[11]。

2.1.2 同種異體骨

同種異體骨是指同一種群中其他個體的健康骨組織。使用同種異體骨是自體骨移植的主要替代方法。同種異體骨的骨源較為豐富，最新的研究表明，2021年同種異體骨占全球骨植入材料市場總額的55%[12]。

同種異體骨已在口腔臨床中被用于填補牙周、上頜和下頜骨的缺損。其中塊狀同種異體骨已被常規(guī)用于種植手術(shù)前牙槽嵴高度缺陷或牙槽嵴嚴重萎縮患者的牙槽骨增量[13]。國外品牌Dynagraft、DBM PuttyTM、OpteformTM，國內(nèi)品牌鑫康辰、拜歐金、聯(lián)結(jié)骨粉等均屬于同種異體骨。DBM屬于冷凍干燥骨，具有原始骨小梁結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部仍保留有活性的骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)和生長因子，可以發(fā)揮刺激間充質(zhì)干細胞成骨向分化的作用，具有較好的骨誘導能力[14]。臨床研究表明，DBM可用于保存拔牙后的牙槽骨高度和水平寬度，移植后6個月即可形成礦化和成熟的骨組織。但DBM的骨誘導能力高度依賴于組織制備技術(shù)，化學處理環(huán)節(jié)可對其骨誘導活性產(chǎn)生不利影響[15]。近年來，由于同種異體骨的供應量不足及異體骨使用的監(jiān)管限制更為嚴格，其臨床應用出現(xiàn)一定程度的下降[16]。

2.1.3 異種骨

異種骨是指與宿主基因不同，且來源于不同物種的骨組織?？谇活I(lǐng)域中最常用的異種骨是小牛骨。當牛骨經(jīng)過逐步退火及化學處理后，牛骨中的無機成分即多孔羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)得以保留，其多孔結(jié)構(gòu)與人體骨組織結(jié)構(gòu)高度相似，植入后能夠提供良好支撐，并通過骨傳導作用促進骨愈合。此外，這種多孔結(jié)構(gòu)具有較高的表面積，可促進血管生成及新骨形成，最終達到較好的骨修復效果[17]。

目前，在異種骨的臨床應用中，最具代表性的是BioOssTM，它具有優(yōu)越的成骨性能和低免疫原性，已廣泛用于上頜竇提升和口腔種植手術(shù)[18]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，上頜竇缺損部位用BioOssTM移植6個月后新骨形成率為39%，與自體骨移植6個月后國外品牌的新骨形成率(40%)相當[19]。另外，國外品牌OsteoGrafTM、CeraboneTM，國產(chǎn)品牌髂瑞骨粉、海奧骨粉、天津中津骨粉等也屬于異種骨商品。上述產(chǎn)品的成分均來源于牛骨，免疫原性低，具有與人體骨組織相似的結(jié)構(gòu)和理化特性，具有較好的臨床應用前景[20]。

2.2 人工合成植骨材料

由于天然植骨材料(如上述異種骨及同種異體骨)存在免疫原性及疾病傳播的風險，因此人工合成植骨材料得到快速發(fā)展。人工合成植骨材料的合成目標在于其理化特性及生物學性能應盡可能模擬天然骨組織。目前，人工合成植骨材料種類眾多，如磷酸鈣陶瓷、生物玻璃、金屬及聚合物等。

2.2.1 HA

HA的化學成分與骨組織的無機成分相似，植入后可在生物體內(nèi)釋放鈣磷離子，是一種良好的支架材料。其中，商業(yè)產(chǎn)品OstimTM和EndobonTM屬于HA植骨材料。然而，人工合成的HA由于具有較高的鈣磷比和結(jié)晶度，因此降解速率低。此外，HA的機械強度不足，無法在高承重部位發(fā)揮功能。有研究發(fā)現(xiàn)，在上頜竇提升和牙周骨缺損增量的種植病例中，單獨使用HA植骨后所形成的新骨質(zhì)量和數(shù)量不足以維持牙槽嵴高度[21]。因此，HA在口腔的臨床應用通常局限于種植體涂層及骨針表層等低負荷應力部位。最新研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)形式的HA相比，納米級HA由于具有較大的表面積，可有效促進細胞黏附、增殖和分化。同時，納米級HA具有更好的力學性能、可降解性及可調(diào)控性，能夠促進生物活性分子的傳遞和控釋，因此其生物學性能及促骨再生能力較為優(yōu)越[22]。

2.2.2 磷酸三鈣生物陶瓷(β-tricalciumphosphate，β-TCP)

β-TCP具有較低的鈣磷比，良好的生物降解特性，同時其孔隙較大，能夠促進血管長入及成骨細胞黏附，因此在臨床上應用廣泛。國外品牌CerasorbTM、OSferionTM及國產(chǎn)品牌貝奧路骨粉等均屬于商業(yè)化β-TCP植骨材料。Nakajima等發(fā)現(xiàn)，β-TCP的骨再生潛力與凍干同種異體骨和自體骨材料相當[23]。但其多孔結(jié)構(gòu)使其機械強度降低，限制了應用推廣。這類植骨材料適用于牙周骨缺損、根尖周骨缺損、種植體周圍或牙槽骨部位等缺損修復[24]。

2.2.3 雙相磷酸鈣陶瓷

在過去的幾十年里，研究人員開發(fā)了一種兼具β-TCP的可吸收特性和HA的骨傳導特性的植骨材料——雙相磷酸鈣陶瓷[25]。國外品牌MasterGraftTM及國產(chǎn)品牌固邦骨粉等均屬于雙相磷酸鈣陶瓷植骨材料。有研究證實，在根尖周手術(shù)中，雙相磷酸鈣陶瓷作為骨替代物，在兩年內(nèi)顯示出較好的臨床效果，牙槽骨得到修復[26]。因此，雙相磷酸鈣陶瓷可用于骨組織局限性缺損修復、牙槽嵴增高、上頜竇提升等手術(shù)。

2.2.4 磷酸鈣水泥(calciumphosphate cements，CPCs)

CPCs通常包括兩種體系，即水劑和粉劑，其中粉劑包含磷酸鈣材料，如α-TCP和HA。當上述體系相混后可形成操作性較強的糊劑，其在室溫下能夠發(fā)生原位固化并形成HA納米晶體。市售的NorianTM、injectTM、HydrosetTM、BoneSourceTM及國產(chǎn)瑞邦骨泰即屬于CPCs。CPCs的主要優(yōu)點包括自固化能力、在骨缺損區(qū)易塑形以及較好的生物相容性和骨傳導性等[27]。因此，在口腔臨床應用中，CPCs可用于骨缺損修復及骨折重建。然而，CPCs的主要缺陷在于成分反應不完全，可導致炎癥反應，同時該材料缺乏孔隙結(jié)構(gòu)，一定程度上限制了骨組織再生的速率。最近有研究對CPCs粉體的粒徑、分布、形狀和顆粒間相互作用進行優(yōu)化；或者在CPCs中摻雜硅、鍶等多種離子，生物活性玻璃(bioactive glasses，BAG)等以提高其生物活性[28]。

2.2.5 BAG

BAG的成分包括二氧化硅、鈉氧化物、氧化鈣和五氧化二磷。最近有研究通過添加氧化鉀、氧化鎂和硼酸鹽等物質(zhì)使BAG的性質(zhì)更為穩(wěn)定[7]。此外，鋅摻雜或銀摻雜的BAG具有抗菌性，可抑制牙周病相關(guān)微生物的生物膜形成[29]。當BAG暴露在體液中時，由于硅離子的持續(xù)釋放，可在材料表面形成HA層，利于成骨細胞的黏附。因此，BAG具有良好的生物相容性、骨誘導性、抗菌活性和促進血管形成的作用[30]。PerioGlas?和UniGraft?是目前市場上在售的BAG產(chǎn)品。有研究發(fā)現(xiàn)，在使用UniGraft?治療骨下袋缺損的13例患者中，術(shù)后骨袋深度顯著減少，臨床附著得到恢復[31]。此外，BAG已成功用于單側(cè)牙槽骨裂的修復及正畸患者拔牙術(shù)后牙槽骨位點的保存[32]。但是，BAG的機械強度低，抗斷裂性能較差。因此，它們在口腔中的應用也僅限于低應力環(huán)境或與其他植骨材料結(jié)合使用。

2.2.6 金屬

最近有研究發(fā)現(xiàn)，金屬離子，如鎂、鍶、鋅元素在維持骨骼生理功能和刺激骨形成過程中發(fā)揮了重要作用。在口腔領(lǐng)域，由于鎳鈦材料具有良好的機械強度、生物相容性、耐腐蝕和彈性模量等優(yōu)勢，在骨缺損修復中得到較多應用[33]，其中OSS BuilderTM屬于鎳鈦類商業(yè)化產(chǎn)品。但是，使用鎳鈦材料的缺點則在于需進行二次手術(shù)取出，存在軟組織開裂或骨組織暴露等不良反應。近年來，Liu等[34]利用純鎂和鎂-鍶合金開發(fā)了一種鎂基植骨材料，與傳統(tǒng)的商業(yè)骨移植材料(如HA和TCP材料)相比，該新型鎂基材料顯示出更高的抗拉和抗壓強度、更好的生物相容性和抗菌性能，其在骨承重區(qū)域作為骨植入材料具有較好運用前景。

2.2.7 聚合物

聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯及其共聚物或衍生物，其可用作骨組織再生材料，主要優(yōu)勢在于可植入形式多樣、免疫原性低、降解可控及多孔性等。但聚合物基植入材料在降解過程中易產(chǎn)生酸性產(chǎn)物，造成局部pH值變化、影響細胞黏附能力，限制了其臨床應用[35]。因此，目前有諸多研究關(guān)注聚合物支架的改性或?qū)⑵渑cHA、TCP、生長因子等物質(zhì)結(jié)合使用，以提高材料的骨再生能力。HTR Synthetic BoneTM是一種商用聚合物基植骨材料，主要由PMMA、聚羥乙基甲基丙烯酸酯和氫氧化鈣組成，目前該產(chǎn)品已成功用于牙周骨袋和根分叉區(qū)骨缺損的修復[36]。

2.3 復合植骨材料

復合植骨材料旨在通過結(jié)合不同材料(如磷酸鈣陶瓷、生物玻璃、聚合物支架及生長因子等)的特性，以改善骨傳導或骨誘導作用，提高生物學效應。

2.3.1 無機復合植骨材料

NanoBoneTM是一種新型復合植骨材料，它由76% HA和24% 二氧化硅組成。NanoBoneTM不僅具有高孔隙率，同時保持高韌性和機械強度，在植入后能快速與骨組織發(fā)生整合。動物模型證實，NanoBoneTM植入后8個月骨小梁形成，植入材料發(fā)生吸收，骨缺損得到修復。進一步研究發(fā)現(xiàn)，NanoBoneTM可以維持拔牙后牙槽骨高度，當其與富含血小板的纖維蛋白聯(lián)合使用時，可加速骨再生，提高新骨的質(zhì)量和數(shù)量[37]。

在口腔領(lǐng)域，另一種常用的可吸收復合植骨產(chǎn)品是FortossVitalTM，由β-TCP及硫酸鈣基質(zhì)組成。該材料作為一種骨傳導結(jié)構(gòu)支架，帶有負電荷，能夠吸引帶正電荷的BMP和組織液，進而募集成骨細胞，最終促進骨再生。目前，F(xiàn)ortossVitalTM已成功應用于牙槽骨增高、種植修復和牙槽骨保存等手術(shù)[38]。

此外，礦化膠原由無機磷灰石晶體及有機膠原纖維所構(gòu)成，其微觀結(jié)構(gòu)及物質(zhì)組成與人體真實骨組織相似，因此也受到廣泛研究。國產(chǎn)品牌髂金及齒貝等產(chǎn)品屬于礦化膠原人工骨修復材料，上述材料在骨缺損修復及拔牙后的位點保存中具有較好療效。有研究表明，膠原纖維內(nèi)硅化膠原、鈰化膠原、鈣硅雜化膠原及經(jīng)核酸誘導膠原纖維內(nèi)鈣化膠原等新型礦化膠原基材料對于動物骨缺損具有較好修復效果，有較好的臨床運用前景[39-41]。

2.3.2 生長因子復合植骨材料

BMP、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factors，PDGF)和胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF)等生長因子具有骨誘導特性，可促進間充質(zhì)干細胞的成骨向分化，并促進骨組織的再生[42]。在臨床應用中，通過離心自體全血制成的具有良好生物相容性的血漿制劑，如富含纖維蛋白的血漿(plasma rich in fibrin，PRF)、濃縮生長因子(concentrated growth factor，CGF)及PDGF，可與膠原海綿、鈦網(wǎng)或β-TCP/HA等支架或載體相結(jié)合，用于上頜竇提升、牙槽骨增量、牙周炎所致骨缺損及下頜骨缺損重建等手術(shù)，有效提高了臨床治療效果。但是，生長因子在靶向骨再生修復中的有效性及在臨床應用中的生物活性及作用機制等仍不明確，還需要進一步研究[43]。

黏性骨粉(sticky bone)是由骨粉、生長因子及自體纖維蛋白所組成，可操作性強，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。同時，該材料內(nèi)部的自體纖維蛋白網(wǎng)可阻止軟組織細胞遷移、促進成骨細胞募集、減少術(shù)區(qū)的骨丟失并加速骨組織愈合。有研究表明，在萎縮的牙槽嵴內(nèi)植入黏性骨粉4個月后，即可獲得良好的牙槽嵴骨增量效果[44]。

綜上所述，用于骨增量的口腔植骨材料類型多樣，其相應的臨床適用條件不盡相同。目前，植骨材料配合屏障膜的使用是實現(xiàn)可預期牙槽骨增量的有效臨床方法之一，即引導骨組織再生技術(shù)(guided bone regeneration，GBR)。

3 GBR技術(shù)

GBR技術(shù)是臨床用于口腔種植骨增量的常見方法，其原理在于利用生物免疫屏障膜(GBR膜)隔絕缺損區(qū)鄰近軟組織長入，為成骨細胞在骨缺損區(qū)生長創(chuàng)造有利條件，進而引導骨組織的修復(圖3)。近期有研究證實，GBR技術(shù)可使得牙槽骨組織在水平及垂直方向增量超過5 mm，在牙槽骨重度萎縮及重度缺損患者中，利用GBR技術(shù)甚至可使牙槽嵴增高超過8.5 mm[45-46]。

圖3 GBR技術(shù)用于骨增量

常用于GBR技術(shù)的屏障膜是可吸收性膠原膜，如BioGideTM、海奧生物膜等。膠原膜因其來源豐富、生物相容性好及抗原性低等優(yōu)勢，在臨床上得到廣泛應用[47]。但是，單純膠原膜易降解、機械性能差，因此諸多研究關(guān)注提高GBR膜的機械強度。有研究證實，PCL/PLGA/β-TCP復合膜作為GBR膜時，骨再生水平高于單純使用膠原膜，并能在潮濕環(huán)境中保持穩(wěn)定的機械性能[48]。有研究利用絲素蛋白(silk fibroin，SF)合成的GBR膜，具有良好的生物相容性、降解性、優(yōu)異的拉伸強度、良好的成骨潛力和力學性能。SF來源的GBR膜可運用于拔牙、囊腫/腫瘤切除和牙槽骨缺失后的骨組織修復[49]。此外，有研究表明，仿生自礦化膠原膜也可作為GBR膜，具有良好的抗拉強度、屏障功能、機械性能及成骨誘導效果，可為后期新型GBR膜的臨床轉(zhuǎn)化提供參考[50]。

4 總結(jié)與展望

理想植骨材料的標準早在幾十年前就已提出，但直到今天，自體骨移植仍然是金標準。然而，自體骨來源有限等不足限制了其臨床應用，因此新型人工合成植骨材料得到快速發(fā)展。但目前市售的人工合成植骨材料在生物力學性能及骨誘導能力等方面仍然存在缺陷。因此，人工植骨材料的進一步研發(fā)應聚焦于提高其機械強度、多孔結(jié)構(gòu)、可降解性、成血管能力及骨誘導效果。隨著組織工程領(lǐng)域研究的不斷深入，通過將骨誘導生長因子、間充質(zhì)干細胞與材料支架相結(jié)合，不僅可提高植骨材料的骨再生能力，還可抑制不良炎癥反應，為骨缺損修復及種植術(shù)前牙槽骨增量提供新方案。但是，新型植骨材料研發(fā)應考慮到安全性和有效性，只有結(jié)合理想的生物學參數(shù)，研發(fā)易于獲得且具有成本效益、符合臨床標準的商業(yè)化產(chǎn)品，才能為新型植骨材料的廣泛臨床應用提供可能性。