基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析王平教授治療神經(jīng)根型頸椎病的用藥規(guī)律*

馮天笑，符碧峰，霍路遙，王槐旌，高玉萍，王 平

天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381

神經(jīng)根型頸椎?。╟ervical spondylotic radiculopathy，CSR）是骨傷科的常見病和多發(fā)病，系指由于神經(jīng)根受壓而出現(xiàn)的頸肩部疼痛、酸脹、麻木，伴有神經(jīng)分布區(qū)域的上肢放射性麻木疼痛等一系列表現(xiàn)的臨床綜合征［1］。在各型頸椎病中CSR的發(fā)病率最高，約占所有頸椎病發(fā)病率的50%～60%［2］。隨著社會節(jié)奏的加快，CSR的發(fā)病率正逐年上升，并呈年輕化趨勢，嚴重影響患者生活質(zhì)量。CSR屬中醫(yī)學“項痹”“項強”“筋傷”范疇，中藥內(nèi)治法是其重要治療手段［3］。中藥具有抗炎消腫、解痙止痛、抗氧化、改善局部血液循環(huán)的作用，能通過藥物間的配伍關(guān)系治療和緩解CSR引起的癥狀和體征［4］。因此，中藥配伍規(guī)律的研究對于本病具有重要臨床價值。王平教授系津門葉氏傷科流派學術(shù)繼承人，天津市名中醫(yī)，天津中醫(yī)藥大學教授，博士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)骨傷臨床、教學及科研工作30余年，在CSR的臨床治療方面經(jīng)驗頗豐。茲將其治療CSR的臨床病案應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法進行數(shù)據(jù)挖掘，分析其核心藥物配伍規(guī)律及隨證加減用藥特點，解析其治療思路，總結(jié)其用藥規(guī)律，以期為CSR的中醫(yī)藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料利用天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，采集2018年6月至2019年10月就診于王平教授國醫(yī)堂門診的CSR患者臨床資料，以其中服用中藥湯劑及中藥顆粒劑的248例患者為研究對象，分別記錄其一般信息、西醫(yī)診斷、中藥處方信息3部分內(nèi)容。

1.2 診斷標準參照《中醫(yī)循證臨床實踐指南·?？茖２　罚?］中CSR中醫(yī)臨床實踐指南。

1.3 納入標準1）符合CSR診斷標準；2）年齡≥18歲；3）主要治療方案為中藥湯劑（包括中藥飲片和中藥免煎顆粒）。

1.4 排除標準1）合并嚴重原發(fā)性疾病患者；2）混合型頸椎病患者。

1.5 數(shù)據(jù)錄入從電子病歷系統(tǒng)中提取相關(guān)CSR患者臨床數(shù)據(jù)信息，使用Excel 2007軟件建立中藥信息數(shù)據(jù)庫。為保證數(shù)據(jù)錄入的準確性，數(shù)據(jù)錄入由2人背對背錄入，經(jīng)過核對后進行下一步操作。同時，在錄入過程中參照2015年版《中華人民共和國藥典》［6］對中藥的名稱進行規(guī)范化處理，如粉葛統(tǒng)一為葛根，炙甘草統(tǒng)一為甘草，生黃芪統(tǒng)一為黃芪，炒白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)，生白芍統(tǒng)一為白芍。

1.6 數(shù)據(jù)挖掘采用Excel軟件對中藥處方數(shù)量及單味藥物使用頻次頻率進行統(tǒng)計分析。參照《中藥學》［7］對高頻中藥按照功效進行歸類。運用中國中醫(yī)科學院開發(fā)的中醫(yī)復(fù)雜分析系統(tǒng)（Liquorice）進行核心藥物配伍及隨證加減用藥規(guī)律研究?；趶?fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，以中藥處方為基礎(chǔ)，處方中的藥物為節(jié)點，藥物之間的配伍關(guān)系為邊，構(gòu)建藥物配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)［8］。通過多尺度網(wǎng)絡(luò)骨干分析（Multiscale backbone）、多層核心網(wǎng)絡(luò)分析（Hierarchical network）等算法抽取中藥核心配伍網(wǎng)絡(luò)，挖掘隨證加減用藥特點，總結(jié)其用藥經(jīng)驗。

2 結(jié)果

2.1 單味藥物分析共收集到248張中藥處方，涉及88味中藥，累計使用中藥共2672頻次。單味中藥累計使用頻次共2265次，占84.8%，累計使用≥30頻次的藥物共20味。在處方中使用頻次最高的藥物為活血化瘀藥川芎，其次為甘草、白芍、當歸、熟地黃、葛根、黃芪、梔子、桂枝、白術(shù)。見表1。

表1 單味中藥使用頻次、頻率及藥物分類

2.2 處方用藥規(guī)律復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

2.2.1 核心藥物及配伍規(guī)律 基于Liquorice系統(tǒng)實現(xiàn)的多尺度骨干網(wǎng)絡(luò)分析方法得到王平教授治療CSR的核心藥物配伍信息。核心藥物配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的每一節(jié)點代表單味中藥，每一味藥物與周圍藥物的連線表示相互配伍關(guān)系。核心藥物配伍組合的頻度體現(xiàn)了藥物之間同時配伍應(yīng)用的強度。結(jié)果顯示川芎、當歸、白芍、甘草、熟地黃、黃芪、桂枝、葛根、梔子為處方中的核心藥物。川芎與白芍的配伍頻度最高，其次為川芎與當歸、當歸與白芍、熟地黃與川芎、熟地黃與當歸配伍，見圖1與表2。

表2 核心藥物配伍組合頻度統(tǒng)計

圖1 核心藥物配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.2.2 隨證加減用藥特點 采用多層核心網(wǎng)絡(luò)分析方法，在去除核心藥物的基礎(chǔ)上分析隨證加減用藥特點。得到第1層次核心藥物加減配伍子網(wǎng)絡(luò)主要配伍藥物網(wǎng)絡(luò)包括陳皮、半夏、茯苓、澤瀉、佩蘭、白術(shù)、砂仁、菊花、北沙參、麥冬。第2層次核心藥物加減配伍子網(wǎng)絡(luò)次要配伍藥物網(wǎng)絡(luò)包括山楂、麥芽、炒六神曲、桔梗、郁金、三七粉、知母、牡丹皮。隨證加減藥物組合頻度結(jié)果顯示澤瀉與白術(shù)的配伍頻度最高。見圖2—3與表3。

圖2 主要配伍藥物網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 次要配伍藥物網(wǎng)絡(luò)圖

表3 隨證加減藥物組合頻度統(tǒng)計

3 討論

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是以網(wǎng)絡(luò)化建模的形式研究組成復(fù)雜系統(tǒng)多個元素的一種分析方法。網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部可以因某一種潛在原因而相互連接并形成結(jié)點，體現(xiàn)其網(wǎng)絡(luò)特征與應(yīng)用價值［9］。由于人體自身與疾病具有復(fù)雜性，基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的醫(yī)學研究已經(jīng)成為研究熱點領(lǐng)域［10］。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)也為中醫(yī)學的研究提供了新的方法與思路，在一定程度上解釋了中醫(yī)學的整體性、非線性及動態(tài)性［11］。對中藥復(fù)方信息的挖掘，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)提供了直觀的可視化藥物配伍關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，體現(xiàn)處方的辨治思路與用藥特點。近年來，已有許多學者將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)應(yīng)用于中藥處方信息分析中［12-15］，基于系統(tǒng)所實現(xiàn)的多尺度骨干網(wǎng)絡(luò)、多層次核心網(wǎng)絡(luò)分析等算法，可對大規(guī)模的中藥處方數(shù)據(jù)進行深入挖掘，構(gòu)建結(jié)構(gòu)化網(wǎng)絡(luò)模型，抽取核心藥物的中藥配伍網(wǎng)絡(luò)及多層次的隨證加減配伍網(wǎng)絡(luò)，實現(xiàn)處方數(shù)據(jù)的可視化分析，對傳承名老中醫(yī)用藥經(jīng)驗和學術(shù)思想，進一步指導(dǎo)臨床用藥提供參考。本研究通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法對王平教授治療CSR的中藥處方進行深入挖掘，分析其核心藥物配伍規(guī)律及隨證加減用藥特點，分析其用藥規(guī)律。

3.1 從核心藥物配伍分析用藥規(guī)律川芎、當歸、白芍、甘草、熟地黃、黃芪、桂枝、葛根、梔子為處方中治療CSR的核心藥物，與周圍藥物關(guān)聯(lián)頻度較高。此9味藥物在高頻藥物中處于前列，累計用藥頻次達1745次，占總用藥頻次的65.23%。在核心藥物中，川芎的使用頻次最高，達234次。王平教授認為，風、寒、濕、熱等多種病理因素易于兼雜膠著為患，導(dǎo)致血脈痹阻或血不循經(jīng)，留而為瘀，瘀血久停，繼而阻遏氣機運行，形成氣滯血瘀的病機表現(xiàn)。川芎為血中之氣藥，可活血行氣、祛風止痛，對于因氣滯血瘀而致之痹病有良效?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)［16］，川芎提取物可能通過保護受損神經(jīng)抑制CSR根性疼痛的產(chǎn)生和持續(xù)。辛溫行血之當歸亦為血中氣藥，且可補血，歸芎兩藥合用走竄行散之力較強，能養(yǎng)血而行血中之氣，使經(jīng)隧脈道滑利通暢。熟地黃、白芍滋陰補血，為血中之血藥，四物相伍，通補兼施，動靜結(jié)合，故能使營血安行經(jīng)隧。王平教授認為，CSR的基本病機總屬本虛標實，稟賦不足或后天失養(yǎng)，易于感受風寒濕熱等外邪發(fā)為項痹，或痹阻日久，耗損氣血，易致本虛之質(zhì)。故宜在活血化瘀之時益氣養(yǎng)血，標本兼顧，氣血同治。運用黃芪大補肺脾之氣，益氣養(yǎng)血生津，托邪外出，善治外邪乘虛或病程較長，耗傷氣血而致氣血不足證；合葛根解肌發(fā)表，治療頸項僵痛不舒頗有成效，《神農(nóng)本草經(jīng)》曾言此藥可治“諸痹”?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)［17］，葛根所含異黃酮類成分可通過擴張平滑肌發(fā)揮解痙作用。凡風寒濕偏盛者常少佐桂枝發(fā)揮其溫通之妙，桂枝可解表散寒、溫通經(jīng)絡(luò)，使血行則痛自止矣。若風濕熱偏盛，常伍梔子清熱瀉火，涼血解毒，亦可治療瘀滯日久化熱，煉津為痰，痰瘀膠著難解之機。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)［18］，梔子在抗炎、抗氧化、抗疲勞等方面具有一定活性。運用甘草補益脾氣，調(diào)和諸藥。上述9藥配伍，以活血化瘀、益氣養(yǎng)血為基本治則，既可解風、寒、濕、熱等外邪所致氣滯血瘀之標實，亦可補氣血不足之本虛，則痹可除。

由核心藥物配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖可直觀得到王平教授治療CSR的核心處方為黃芪桂枝五物湯或桂枝加葛根湯加減。黃芪桂枝五物湯和桂枝加葛根湯為骨傷科常用方劑，治療CSR頗有成效［19］。Meta分析顯示［20］，與常規(guī)西藥相比，黃芪桂枝五物湯治療者CSR總有效率和VAS評分方面具有優(yōu)勢。另有隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，桂枝加葛根湯對頸椎病患者的頭痛、頸痛、頭暈等癥狀具有明顯的改善作用［21］。由此可見，黃芪桂枝五物湯和桂枝加葛根湯在CSR患者的中醫(yī)臨床治療中發(fā)揮著重要作用。

3.2 從隨證加減配伍分析用藥規(guī)律由多層核心網(wǎng)絡(luò)分析可知王平教授隨證加減用藥的配伍特點可總結(jié)為以下五類：一燥濕化痰。項痹多纏綿反復(fù)，日久釀痰生濕，阻滯經(jīng)絡(luò)，經(jīng)脈痹阻不通，可見頸項部僵硬疼痛、頭暈頭痛，上肢重著麻木，苔白膩，脈濡或弦滑等表現(xiàn)。故常配伍應(yīng)用燥濕祛痰通絡(luò)之品如陳皮、半夏等，使脈絡(luò)通暢則痹痛自止也。二利水滲濕。可選取茯苓、澤瀉、佩蘭、砂仁等藥物，使?jié)耢钇⒔?，脾主四肢肌肉，宗筋束骨，筋骨各司其職，張弛有度，常配伍?yīng)用于濕邪偏盛者，往往與陳皮、半夏等配伍使用。三益氣養(yǎng)陰?？蛇x取北沙參、麥冬等，風寒濕等邪氣久郁于內(nèi)易化熱耗傷氣陰，常見心煩，午后潮熱，盜汗，口干，舌紅少苔，脈細數(shù)等表現(xiàn)，故適當配伍甘寒之品以益氣養(yǎng)陰清絡(luò)潤燥。四消食導(dǎo)滯。部分患者伴隨的腹脹、食欲不振、納食不香等表現(xiàn)可選取山楂、炒六神曲、麥芽等。痹病日久易影響氣機運行，且部分患者會出現(xiàn)焦慮急躁情緒，肝氣不舒，肝病傳脾，失于運化，可出現(xiàn)中焦燥實表現(xiàn)，故配伍適量的消食導(dǎo)滯藥。五清熱瀉火。應(yīng)用菊花、知母、牡丹皮、郁金等苦寒之品，虛實兼顧，既可治療風濕熱邪偏盛痹阻脈絡(luò)者，亦可應(yīng)用于邪熱久郁耗傷營陰氣血而虛熱偏盛者。通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析我們可以總結(jié)出王平教授隨證加減配伍的臨證用藥特點。

綜上所述，王平教授認為CSR的基本病機在于本虛標實，氣滯血瘀為標，氣血不足為本，治療應(yīng)以活血化瘀、益氣養(yǎng)血為基本原則，以燥濕化痰、利水滲濕、益氣養(yǎng)陰、消食導(dǎo)滯、清熱瀉火為輔。王平教授治療本病的核心藥物為川芎、當歸、白芍、甘草、熟地黃、黃芪、桂枝、葛根、梔子，核心處方為黃芪桂枝五物湯或桂枝加葛根湯加減。本研究采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的方法，通過對中藥處方數(shù)據(jù)的深入挖掘，探究王平教授治療CSR的核心藥物配伍及隨證加減配伍規(guī)律。但受數(shù)據(jù)樣本量及研究對象等多種因素影響，所得核心藥物及處方并不能適用于所有CSR患者，臨床還應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上靈活應(yīng)用。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法所得結(jié)果基本反映了王平教授對CSR病因病機的認識及其辨治思路，此方法可對名中醫(yī)經(jīng)驗的傳承和挖掘發(fā)揮積極作用，具有良好的應(yīng)用前景與推廣價值。