慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀及進展

盛梅梅，羅專波,

（1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315000；2.寧波市第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 寧波 315010）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是病死率較高的慢性呼吸道疾病，據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究估計，全球每年每10萬人中有41.9人因COPD死亡[1]。COPD以持續(xù)氣流受限為主要臨床特征，異常的氣道炎癥為其病理特征，但CODP的發(fā)病機制至今未完全明確，遺傳、吸煙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等均與該病的發(fā)展密切相關(guān)，故研究其發(fā)病機制對臨床制定治療策略和疾病預(yù)防至關(guān)重要[2]。因此，現(xiàn)就COPD疾病的發(fā)病機制進行如下綜述。

1 COPD的臨床癥狀

COPD是一種多發(fā)于中年群體的進行性疾病，以肺部的病理變化和慢性氣流受限為特征，因氣道和肺對有害氣體或有毒顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強，因此其氣流受限多呈進行性發(fā)展。COPD的典型表現(xiàn)包括慢性支氣管炎、遠(yuǎn)端氣道和肺實質(zhì)病變、肺氣腫、大氣道炎癥和重塑等，標(biāo)志性癥狀包括漸進性呼吸困難、咳嗽、咳痰等[3]。COPD初期的臨床癥狀主要是慢性咳嗽，但也有少數(shù)患者檢查發(fā)現(xiàn)雖有氣流受限情況但無咳嗽癥狀，患者通常早晨咳嗽較重，且呈間歇性，隨著患者病程時間的延長而逐漸加重，早晚或整日均有咳嗽。咳痰也是COPD患者的典型癥狀之一，患者通常在咳嗽后咳少量的痰，也有患者咳嗽不伴咳痰，痰為白色泡沫或黏液性，且急性發(fā)作期痰量增多，可出現(xiàn)膿性痰。COPD的標(biāo)志性癥狀為呼吸困難或氣短，早期該癥狀僅出現(xiàn)在體力勞動后，隨著病情的加重，導(dǎo)致患者在日?；顒又猩踔列菹r也會感到氣短或呼吸困難。部分患者，特別是重癥患者還會出現(xiàn)喘息和胸悶癥狀，但該癥狀不是COPD的特異性癥狀，而是與患者勞動后呼吸費力、肋間肌等容性收縮有關(guān)。此外，食欲減退、體質(zhì)量下降、外周肌肉萎縮功能障礙等均為COPD患者的全身性癥狀。COPD患者常年受病痛折磨，還會出現(xiàn)焦躁不安、抑郁等負(fù)性情緒。

COPD早期體征不明顯，隨著疾病進展，經(jīng)診斷，患者可呈桶狀胸，胸廓前后徑增大，肋間隙增寬；胸部觸診時雙側(cè)語顫減弱；肺部叩診音呈過清音，肺下界、肝濁音界以及心濁音界縮?。环尾柯犜\見呼吸音減弱，呼氣期延長，患者處于急性發(fā)作期時會聞及干濕 啰音。

2 COPD的發(fā)病機制

2.1 遺傳因素COPD具有遺傳易感性，目前已知的遺傳因素有α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏，該因素可提高COPD的發(fā)病率[4]。彈性蛋白酶能夠清除肺部的病原菌，但當(dāng)彈性蛋白酶具有較高的活性時，會導(dǎo)致免疫功能下降、炎癥反應(yīng)、組織損傷等。AAT是一種主要由肝細(xì)胞合成并分泌的蛋白酶抑制劑，可經(jīng)血液擴散至肺泡細(xì)胞，AAT能夠有效地抑制嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶[5]。因此AAT缺乏，會使機體彈性蛋白酶/抗彈性蛋白酶不平衡，可導(dǎo)致肺防御機制下降，中性粒細(xì)胞流入肺部，引發(fā)肺氣腫，導(dǎo)致COPD。

2.1 煙草煙霧煙草煙霧是誘發(fā)COPD的重要環(huán)境因素，煙草煙霧中含有上千種有害物質(zhì)，除了尼古丁、重金屬外，每口香煙煙霧中含有高濃度的氧化物，包括烷基、過氧化氫的有機自由基、超氧化物、一氧化氮等。煙草中的有害物質(zhì)可以激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等，釋放多種趨化因子，在COPD的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用[6]。

氣管與支氣管內(nèi)壁皆被一層黏膜所覆蓋，其由杯狀細(xì)胞及纖毛細(xì)胞組成，正常情況下杯狀細(xì)胞可分泌大量黏液，將覆蓋在黏膜表面上的微小灰塵與細(xì)菌包住，阻擋其進入肺組織深部，并借助纖毛的運動將其直接送出體外，從而凈化氣管。纖毛的運動能力也是纖毛細(xì)胞本身具有的重要生物特性，其通過有序的擺動可以排出呼吸道中的灰塵和細(xì)菌，防止異物顆粒的沉積；呼吸道的纖毛運動保護機制也是呼吸道屏障系統(tǒng)的重要有機組成部分，在呼吸道阻塞及清除氣道表面異物顆粒中發(fā)揮著極為重要的作用。氣道分泌物除本身有纖毛凈化通氣功能之外，還可以顯著增加氣道吸入空氣的平均濕度和溫度，維持氣管纖毛活動，保護肺功能。長期吸煙者呼吸道黏膜受大量煙草中有害物質(zhì)的長期慢性刺激，損害杯狀細(xì)胞，黏膜表面分泌的黏液量及黏稠度均增加，并破壞纖毛細(xì)胞，此時纖毛的運動較為遲鈍，氣道分泌物將滯留在整個支氣管中，之后以痰的形式從口中咳出；同時呼吸道功能因纖毛運動機制的敏感性而減弱，導(dǎo)致外來有害病原體吸入體內(nèi)，增加呼吸道炎癥和患病風(fēng)險[7]。但并非僅吸煙者會發(fā)展為具有顯著臨床癥狀的COPD患者，被動吸煙也可能會導(dǎo)致呼吸道癥狀與COPD的發(fā)生[8]。

2.2 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是COPD重要的發(fā)病機制之一，指機體由于受到內(nèi)源性和（或）外源性刺激而產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），或因氧化劑/抗氧化劑動態(tài)平衡失衡而處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，引起細(xì)胞、組織或器官的損傷。肺臟有豐富的血供及較大的呼吸面積，加上其與外界相通，暴露于較高的含氧環(huán)境中，極易受到氧化應(yīng)激介導(dǎo)的組織損傷。

煙草煙霧、生物燃料、污染的空氣及炎癥細(xì)胞均可成為氧化劑的來源。外源性氧化劑如煙草煙霧中含有超氧陰離子、氮氧化物等，污染的空氣中含有的臭氧、一氧化氮等可增加氣道中ROS的含量，當(dāng)超過抗氧化劑清除能力，ROS無法被及時有效清除時，將發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過損傷細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)（脂質(zhì)、糖類、蛋白質(zhì)等）導(dǎo)致氣道上皮發(fā)生損傷，最終發(fā)生氣道慢性炎癥[9-10]。內(nèi)源性氧化劑主要來自于嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，COPD患者氣道和肺泡中活化的炎癥細(xì)胞數(shù)量增加，可釋放大量的ROS；此外，游離的鐵離子也可以誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，生成脂質(zhì)過氧化物介導(dǎo)氧化損傷，使細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡，造成細(xì)胞死亡[11]。氧化應(yīng)激可通過直接損傷氣道和肺部、激發(fā)氣道炎癥反應(yīng)、促使蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡等多種途徑導(dǎo)致COPD的發(fā)生和發(fā)展。

2.2.1 氣道和肺損傷氣道和肺部ROS含量過多將直接損傷氣道和肺泡上皮細(xì)胞，使氣道上皮的防御能力降低，易受外界刺激引發(fā)感染和炎癥。ROS能攻擊細(xì)胞膜磷脂中多不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)損傷，破壞膜結(jié)構(gòu)，從而降低細(xì)胞膜的流動性，增加細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞代謝、功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，溶酶體膜遭到損傷破裂而釋放出水解酶，導(dǎo)致細(xì)胞溶解而使細(xì)胞死亡[12]。脂質(zhì)過氧化過程中可產(chǎn)生多種自由基，不僅能夠通過攻擊細(xì)胞中的酶和蛋白質(zhì)破壞細(xì)胞的正常功能，還能與DNA發(fā)生交聯(lián)，從而破壞核酸[13]。脂質(zhì)過氧化過程中形成的醛類物質(zhì)可誘導(dǎo)半胱天冬酶激活，發(fā)生凋亡蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)，從而促使細(xì)胞凋亡[14]。COPD患者肺組織中的凋亡細(xì)胞增加可破壞肺泡間隔，引發(fā)肺氣腫。

2.2.2 氣道炎癥反應(yīng)COPD患者氣道和肺部中ROS增加可導(dǎo)致促炎基因表達(dá)。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）可使組蛋白乙?；?，中和組蛋白賴氨酸殘基上的正電荷，降低DNA和組蛋白的結(jié)合能力，促進DNA與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，促進基因轉(zhuǎn)錄，而組蛋白去乙?；福℉DAC）可使組蛋白去乙?；?，使組蛋白與帶負(fù)電荷的DNA結(jié)合，抑制基因轉(zhuǎn)錄。ROS可通過降低HDAC活性而使HAT活性增加，并同時作用于細(xì)胞內(nèi)部信號分子，如促炎因子核因子κB（NF-κB），增加促炎基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致促炎因子產(chǎn)生[15]。而促炎因子可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞大量聚集在肺臟，引發(fā)肺部炎癥反應(yīng)，并且炎癥細(xì)胞可進一步引起ROS增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激反應(yīng)與氣道炎癥反應(yīng)相互作用，互為因果。

2.2.3 蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡ROS可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放大量蛋白酶，導(dǎo)致蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡，破壞肺彈性纖維，誘發(fā)肺氣腫形成。ROS還可氧化AAT活性中心的蛋氨酸殘基，形成蛋氨酸亞砜，導(dǎo)致AAT失去酶活性，造成蛋白酶 - 抗蛋白酶比例失衡，對蛋白酶的抑制作用減弱，導(dǎo)致肺實質(zhì)破壞及肺氣腫形成[16]。

臨床一直依賴肺功能檢查和臨床癥狀診斷COPD并進行嚴(yán)重程度分級，但肺功能不能反映疾病的活動度，因此尋求能準(zhǔn)確評估COPD活動度的生物標(biāo)志物具有重要意義。機體血、尿、誘導(dǎo)劑、呼出氣體冷凝液（EBC）中的氧化產(chǎn)物水平可以評估COPD患者的氧化負(fù)荷，在一定程度上反映疾病的活動度，其氧化應(yīng)激標(biāo)志物包括EBC中的過氧化氫和酸堿度、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（如8-異前列腺素、丙二醛/硫代巴比妥酸反應(yīng)物）、蛋白質(zhì)氧化或硝化產(chǎn)物（如3-硝基絡(luò)氨酸、蛋白質(zhì)羰基含量），DNA損傷產(chǎn)物（如8-羥基脫氧鳥苷）等[17]。盡管臨床評價氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物較多，但尚未發(fā)現(xiàn)一種氧化損傷標(biāo)志物能鑒別診斷COPD和其他肺部炎癥疾病。

2.3 炎癥反應(yīng)COPD是一種以氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥為主要特征的疾病，其發(fā)生和發(fā)展過程與炎癥反應(yīng)相關(guān)。在病原體進入氣道后，將攻擊氣道上皮細(xì)胞，破壞黏膜屏障，氣道自凈排菌能力下降，黏蛋白大量蓄積并為致病菌提高良好的培養(yǎng)環(huán)境，使其不斷繁殖，加重感染，促使疾病進展。肺血管內(nèi)壁存在大量血管活性物質(zhì)和受體，當(dāng)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受到各種刺激或損傷后，會出現(xiàn)功能紊亂，釋放大量炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。此時，機體中炎癥因子和炎癥細(xì)胞表現(xiàn)活躍，炎癥因子互相促進分泌，巨噬細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞聚集、活化。這些炎癥介質(zhì)均可以參與破壞肺結(jié)構(gòu)，引起氣道平滑肌增生、血管內(nèi)膜增厚、肺泡異常融合等病理變化，導(dǎo)致氣道重塑、氣流受限、肺氣腫等，造成二氧化碳潴留和低氧血癥，并引發(fā)呼吸衰竭[18]。COPD炎癥除存在于肺臟外，也可致全身炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為全身氧化負(fù)荷異常增高、炎癥細(xì)胞異?；罨?、循環(huán)血液中促炎細(xì)胞因子濃度異常升高等，使患者活動能力受限，降低患者生活質(zhì)量，影響患者預(yù)后。臨床發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺小動脈內(nèi)壁存在炎癥細(xì)胞浸潤，且浸潤的炎癥細(xì)胞越多，炎癥反應(yīng)程度越劇烈，表明炎癥反應(yīng)與COPD存在關(guān)聯(lián)[19]。

2.3.1 IL-1βIL-1β為一種促炎因子，主要由白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程。IL-1β分泌與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋 白3（NLRP3）炎癥小體有關(guān)，當(dāng)細(xì)菌或病毒感染機體時，病原生物表面的病原體相關(guān)的分子模式（PAMP）可激活NF-κB產(chǎn)生白細(xì)胞介素-8（IL-8），激活信號可導(dǎo)致含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）產(chǎn)生，刺激肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量活性IL-1β，進而刺激T淋巴細(xì)胞分泌干擾素-γ和白細(xì)胞介素-2（IL-2），同時作用于氣道上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞上調(diào)IL-6、IL-8，達(dá)到促炎作用，加重肺部損傷[20]。

2.3.2 IL-6IL-6由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，其可增強炎癥部位細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，刺激中性粒細(xì)胞活化并遷移到氣道，導(dǎo)致氣道免疫功能紊亂，氣道組織被破壞，引起氣道高反應(yīng)性[21]。楊陽等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在COPD患者中檢出的IL-6水平顯著高于健康人群，表明其與COPD患者肺損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)聯(lián)。

2.3.3 TNF-αTNF-α是一種由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的特異性細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性。TNF-α能夠刺激炎癥細(xì)胞釋放ROS、蛋白水解酶及脂類，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞向炎癥部位聚集，激活內(nèi)皮細(xì)胞的表面黏附受體，促進組織纖維增生，并通過釋放蛋白酶破壞肺結(jié)構(gòu)；其同樣可作用于氣道平滑肌細(xì)胞，刺激其分泌大量內(nèi)皮素 -1，發(fā)揮促進氣道內(nèi)細(xì)胞增殖和強烈的縮血管作用，引起氣道重塑[23]。劉雪嬌[24]的研究表明，COPD患者的病情越嚴(yán)重，TNF-α水平越高，表示TNF-α水平升高是COPD的重要特征。

2.3.4 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞的活化機制可以直接促進機體釋放多種具有生物活性的黏液，進而導(dǎo)致肺實質(zhì)被破壞。此外，中性粒細(xì)胞能夠釋放多種蛋白酶，蛋白酶可以分解肺間質(zhì)連接蛋白，使呼吸性支氣管擴張造成肺氣腫，導(dǎo)致機體產(chǎn)生各種病理變化[25]。因此中性粒細(xì)胞在COPD患者的診治中具有重要作用，抑制中性粒細(xì)胞的表達(dá)與釋放可以減輕對肺組織的損傷。

2.3.5 基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中分子含量最大的酶，可由平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，其能夠破壞肺泡基質(zhì)成分，降低肺泡彈性回縮力，擴大肺泡腔，使氣體潴留至呼吸道與肺結(jié)構(gòu)中，同時MMP-9還能使肺內(nèi)和呼吸道內(nèi)的結(jié)構(gòu)復(fù)合物基底膜降解增加，增加血管的不穩(wěn)定性，有利于單核巨噬細(xì)胞穿過血管，聚集在肺泡和呼吸道內(nèi)，加重炎癥反應(yīng)，參與呼吸道和肺氣腫的病理 過程[26]。

2.3.6 血小板血小板與淋巴細(xì)胞的比值（PLR）是新的炎癥標(biāo)志物，可以反映血小板的活化程度。由于COPD患者全身均會發(fā)生炎癥反應(yīng)，加上缺氧，均會激活血小板，增強血小板的黏附能力。COPD病情初期，PLR會有一定程度的升高，當(dāng)病情加重時，炎癥反應(yīng)可以促進ROS合成，ROS可以直接促進血小板活化，導(dǎo)致血小板被大量消耗，表現(xiàn)為PLT水平降低。肺臟是血小板生成的主要臟器之一，由于COPD患者的肺功能被損害，因此在生成血小板方面的功能會降低[27]。血小板平均體積（MPV）除可以反映血液血小板的體積之外，還可以反映骨髓巨核細(xì)胞、血小板生成及活性狀態(tài)。由于血液中血小板消耗增多，會導(dǎo)致血小板生成素合成增加，進而促進骨髓造血細(xì)胞產(chǎn)生更多血小板，表現(xiàn)為MPV增大[28]。COPD患者病情越嚴(yán)重，表明機體炎癥反應(yīng)程度越劇烈，炎癥反應(yīng)中的炎癥細(xì)胞因子可以刺激骨髓生成更多體積較大、更年輕的血小板，體積較大的血小板活性程度增強，可促進5-羥色胺生成，進而增加血小板黏附性，誘導(dǎo)血管收縮及痙攣，使血管內(nèi)皮發(fā)生損傷，加重炎癥反應(yīng)，進而加重患者病情[29]。

3 小結(jié)與展望

COPD嚴(yán)重危害人類的身體健康，可能對社會造成巨大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，但由于其發(fā)病機制較為復(fù)雜，在現(xiàn)階段臨床研究上還尚未發(fā)現(xiàn)安全有效且可行的靶向藥物進行治療，主要通過緩解患者癥狀，改善肺功能進行治療。COPD的發(fā)病與基因、煙草煙霧、氧化應(yīng)激、機體炎癥等關(guān)系密切，臨床可針對以上機制制定治療方案，但對于徹底有效治療COPD的相關(guān)臨床治療方案，還需進一步深入研究。