兒童抗結(jié)核藥物性肝損傷狀況及相關(guān)影響因素分析

陳芳 張小佛 周海依 張鋒 王曼知

抗結(jié)核藥物治療是結(jié)核病防治的重要武器，但也存在諸多問(wèn)題亟待解決，尤其是兒童結(jié)核病患者，其肝腎尚未發(fā)育成熟，代謝功能受限，不良反應(yīng)的發(fā)生率也相應(yīng)增加?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)是直接影響結(jié)核病治療效果的重要因素，其中以抗結(jié)核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug induced liver injury，ATB-DILI)最為常見(jiàn)，危害性也最大，輕者可表現(xiàn)為一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患兒甚至不得不中止抗結(jié)核治療，從而影響療效[1-2]。因此，筆者分析了兒童結(jié)核病患者發(fā)生ATB-DILI的臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、病理?yè)p害、發(fā)生時(shí)間分布及相關(guān)影響因素，為臨床醫(yī)生早期識(shí)別高?；颊摺⒃u(píng)估病情和制定恰當(dāng)?shù)目菇Y(jié)核治療方案提供依據(jù)，以盡早預(yù)防ATB-DILI的發(fā)生，減少不良臨床結(jié)局，改善預(yù)后。

資料和方法

一、 研究對(duì)象

采用回顧性研究方法，收集2018年6月至2022年6月南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院確診為結(jié)核病且符合入組標(biāo)準(zhǔn)的200例住院或門(mén)診兒童患者臨床資料，包括肺結(jié)核157例、結(jié)核性胸膜炎19例、支氣管結(jié)核13例、淋巴結(jié)結(jié)核11例。所有入組患兒均在抗結(jié)核治療中全療程使用雙環(huán)醇或谷胱甘肽護(hù)肝藥物治療。其中，發(fā)生肝損傷患兒52例(肝損傷組)，ATB-DILI發(fā)病率為26.0%；未發(fā)生肝損傷患兒148例(非肝損傷組)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次接受治療；(2)根據(jù)患兒年齡及病情強(qiáng)化期選用3～4種一線抗結(jié)核藥物[H-R-Z(E)]治療，鞏固期選用H-R治療[3]的結(jié)核病患兒，結(jié)核性胸膜炎、支氣管結(jié)核及淋巴結(jié)結(jié)核可強(qiáng)化治療3個(gè)月，鞏固治療9個(gè)月。其中，H：異煙肼，R：利福平，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不使用H-R-Z(E)等一線抗結(jié)核藥物標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療；(2)臨床資料不完善；(3)入組前肝功能異常，或合并患有病毒性肝炎、脂肪肝、EB病毒感染及巨細(xì)胞病毒感染，或合并服用其他具有明顯肝毒性藥物的患兒。

二、 研究方法

1. ATB-DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)：由于目前尚無(wú)兒童ATB-DILI的診治指南及專家共識(shí)，故目前我科仍依據(jù)《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南(2019年版)》[1]診斷ATB-DILI，即血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3倍正常值上限(ULN)和(或)總膽紅素≥2倍正常值上限；或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、ALT和總膽紅素同時(shí)升高，且至少1項(xiàng)≥2倍正常值上限。

2. ATB-DILI臨床分型[1]：(1)肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3倍ULN，且R值[(ALT的實(shí)測(cè)值/ALT的ULN)/堿性磷酸酶(ALP)的實(shí)測(cè)值/ALP的ULN]≥5；(2)膽汁淤積型：ALP≥2倍ULN，且R值≤2，血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或ALP升高幅度較ALT升高更明顯；(3)肝血管損傷型：ALT≥3倍ULN，R值≥2(伴血管彩色多普勒超聲表現(xiàn))；(4)混合型：ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍 ULN，且2

3. ATB-DILI嚴(yán)重程度分級(jí)[1]：(1)0級(jí)(無(wú)肝損傷)：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)；(2)1級(jí)(輕度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素<2.5倍ULN(42.8 μmol/L)，且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)<1.5；(3)2級(jí)(中度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP升高，總膽紅素≥2.5倍ULN，或雖無(wú)總膽紅素升高但I(xiàn)NR>1.5；(4)3級(jí)(重度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP升高，總膽紅素≥5倍ULN(50 mg/L或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR>1.5；(5)4級(jí)(急性肝功能衰竭)：血清ALT和(或)ALP水平升高，總膽紅素>10倍ULN(17.1 μmol/L)或每小時(shí)升高>10 mg/L或17.1 μmol/L，INR>2.0或凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<40%，可同時(shí)出現(xiàn)腹腔積液、肝性腦病或與肝損傷相關(guān)的其他器官功能衰竭；(6)5級(jí)(致命)：因肝損傷死亡，或需接受肝移植才能存活。

4. 觀察指標(biāo)：收集患兒性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、疾病診斷、既往病史、用藥史、開(kāi)始抗結(jié)核治療至肝損傷出現(xiàn)的時(shí)間、抗結(jié)核治療藥物、分枝桿菌培養(yǎng)、抗酸桿菌涂片、結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)、是否多部位結(jié)核(結(jié)核病灶累及2個(gè)及以上部位者)、AST、ALT、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、血清前白蛋白、腎功能(包括尿素、肌酐、尿酸)、血紅蛋白、免疫球蛋白E(IgE)等資料為觀察指標(biāo)。其中，病原學(xué)陽(yáng)性為分枝桿菌培養(yǎng)、抗酸桿菌涂片、結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)中任意一項(xiàng)陽(yáng)性者。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 發(fā)生ATB-DILI的結(jié)核病患兒基本情況

148例非肝損傷組患兒中，男性68例，女性80例；年齡范圍為1個(gè)月至18歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為102.79(36.00, 180.00)個(gè)月；肺結(jié)核121例、結(jié)核性胸膜炎14例、支氣管結(jié)核10例、淋巴結(jié)結(jié)核3例。

52例肝損傷組患兒中，男性24例，女性28例；年齡范圍為5個(gè)月至18歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為109.46(46.25, 177.00)個(gè)月；肺結(jié)核36例、結(jié)核性胸膜炎5例、支氣管結(jié)核3例、淋巴結(jié)結(jié)核8例；20例(38.5%)無(wú)明顯癥狀僅肝功能指標(biāo)異常，32例(61.5%)厭食，29例(55.8%)嘔吐，3例(5.8%)黃疸，均加用護(hù)肝藥和對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。51例為ATB-DILI 1級(jí)(輕度)，1例為2級(jí)(中度)，無(wú)3～5級(jí)肝損傷患者，所有患者均為肝細(xì)胞損傷型患者，無(wú)其他類型肝損傷患者，故未進(jìn)行分級(jí)和臨床分型與發(fā)生ATB-DILI的相關(guān)性分析。

二、 發(fā)生ATB-DILI的時(shí)間

在開(kāi)始抗結(jié)核治療2周內(nèi)有29例(55.8%)發(fā)生ATB-DILI，第3～8周有8例(15.4%)，第9～12周有5例(9.6%)，第13～16周有7例(13.5%)，第16～24周有3例(5.7%)。

三、發(fā)生ATB-DILI的單因素分析

兩組患兒在性別、年齡、是否病原學(xué)陽(yáng)性、是否多部位結(jié)核、免疫球蛋白E、尿素、肌酐、尿酸等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、前白蛋白、白蛋白等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、發(fā)生ATB-DILI的多因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析顯示，體質(zhì)量指數(shù)低于18.5、血清前白蛋白低于200 mg/L和血紅蛋白低于120 g/L是兒童發(fā)生ATB-DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2，3)。

表1 臨床相關(guān)因素在兩組患兒中的分布情況

續(xù)表1

表2 兒童結(jié)核病患者發(fā)生ATB-DILI的多因素logistic回歸分析變量賦值表

表3 兒童結(jié)核病患者發(fā)生ATB-DILI的多因素logistic回歸分析

討 論

ATB-DILI是指結(jié)核病患者在使用抗結(jié)核藥物治療過(guò)程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致的病理過(guò)程[1]，多發(fā)生在用藥后的1周至3個(gè)月內(nèi)，1～2周或2個(gè)月左右達(dá)到高峰[4]，其臨床表現(xiàn)各異，呈現(xiàn)非特異性動(dòng)態(tài)變化，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀的一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，亦可表現(xiàn)為急性肝炎，甚至發(fā)生爆發(fā)性肝細(xì)胞壞死，少數(shù)也會(huì)進(jìn)展為慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化[5]。但目前缺乏特異性分子診斷標(biāo)志物，且不同個(gè)體發(fā)生ATB-DILI的潛伏期差異也較大，故臨床仍主要通過(guò)排他性及評(píng)估用藥因果關(guān)系后進(jìn)行診斷，導(dǎo)致ATB-DILI確診困難，常誤診漏診，延誤病情[2,6-7]。本研究結(jié)合臨床分析了200例兒童結(jié)核病患者抗結(jié)核治療后發(fā)生ATB-DILI的情況，為臨床醫(yī)生提供了早期識(shí)別、病情評(píng)估和方案制定的直接參考依據(jù)，具有重要意義。

文獻(xiàn)報(bào)道ATB-DILI發(fā)病率差異較大，介于2%～33%之間[1,4,8-9]，盡管本研究中所有患兒在使用抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)均使用護(hù)肝藥物，但ATB-DILI 的發(fā)生率仍高達(dá)26.0%，明顯高于成人發(fā)生率[10-12]，雖數(shù)值上與Gafar等[9]報(bào)道的兒童ATB-DILI發(fā)生率一致，但該報(bào)道統(tǒng)計(jì)的是2個(gè)月強(qiáng)化期的發(fā)生率，而本研究是全療程，故認(rèn)為本組患者的發(fā)生率低于Gafar等[9]研究，這可能與治療方案、治療時(shí)間、不同國(guó)家、不同人群、病情的嚴(yán)重程度、樣本量大小、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的等級(jí)差異，以及兒童藥物代謝能力不足等因素有關(guān)，但值得慶幸的是，所有患兒在護(hù)肝藥物的輔助下，發(fā)生的ATB-DILI多為癥狀輕微或無(wú)癥狀，或僅為血生化檢測(cè)值稍高于正常，這也為提高患兒治療依從性和臨床醫(yī)師的方案制定提供了有利支持。同時(shí)，本研究ATB-DILI均發(fā)生在抗結(jié)核藥物治療6個(gè)月內(nèi)，均為急性DILI，且55.8%的患兒發(fā)生在2周內(nèi)，這可能與本研究中心為獨(dú)立的學(xué)生兒童結(jié)核科，臨床醫(yī)師能夠在抗結(jié)核治療開(kāi)始即啟動(dòng)密切隨訪及肝功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，有利于及時(shí)獲得肝功能指標(biāo)變化有關(guān)；同時(shí)也說(shuō)明抗結(jié)核藥物在治療2周內(nèi)即可引起至少50%患兒的肝功能異常，這為兒童結(jié)核病抗結(jié)核治療的保肝護(hù)肝提出了新的挑戰(zhàn)。也提示臨床醫(yī)師在治療兒童結(jié)核病患者時(shí)，應(yīng)盡早啟動(dòng)肝功能監(jiān)測(cè)，并告知抗結(jié)核藥物治療中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及相應(yīng)臨床表現(xiàn)，以減少家長(zhǎng)及患兒對(duì)抗結(jié)核藥物治療的抵抗及對(duì)不良反應(yīng)的過(guò)度擔(dān)心和焦慮，使其依從常規(guī)隨診復(fù)查，盡量減少中重度DILI的發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)，血清前白蛋白含量低于正常值是兒童結(jié)核病患者發(fā)生ATB-DILI的主要危險(xiǎn)因素，但目前暫無(wú)該指標(biāo)與ATB-DILI相關(guān)性的其他研究。有研究認(rèn)為，血清前白蛋白的含量與人體的生理、病理狀態(tài)密切相關(guān)，可反應(yīng)肝臟合成和分解代謝的輕微改變，其半衰期短，僅約1.9 d，能夠較為敏感、特異性地反應(yīng)早期肝細(xì)胞損傷，已被廣泛應(yīng)用為營(yíng)養(yǎng)不良和疾病預(yù)后的標(biāo)志物[13-15]；其含量變化是藥物性肝損傷的敏感指標(biāo)，其血清濃度降低的幅度與肝實(shí)質(zhì)損傷的程度密切相關(guān)[16]。因此，筆者認(rèn)為，監(jiān)測(cè)患兒血清前白蛋白的變化，有助于早期篩選出可能存在ATB-DILI的患兒，有助于及時(shí)干預(yù)治療、改善患兒預(yù)后。另外，營(yíng)養(yǎng)不良可造成負(fù)氮平衡，在抗結(jié)核治療過(guò)程中這類患者更易發(fā)生ATB-DILI[17]，而前白蛋白能夠反應(yīng)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，負(fù)氮平衡也與血清前白蛋白降低相關(guān)，故有研究建議將前白蛋白作為營(yíng)養(yǎng)不良的診斷和監(jiān)測(cè)指標(biāo)[18]，在進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)前白蛋白，當(dāng)該指標(biāo)低于正常值時(shí)，應(yīng)及時(shí)指導(dǎo)患兒加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，增加飲食中優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入，糾正營(yíng)養(yǎng)不良；另外，可增加這部分患兒的隨訪頻率，必要時(shí)增加護(hù)肝藥物的種類，以進(jìn)一步減少ATB-DILI的發(fā)生。

另一方面，血紅蛋白水平也被證明與ATB-DILI的發(fā)生密切相關(guān)[8,12,19]。有研究認(rèn)為≥134 g/L是預(yù)測(cè)ATB-DILI發(fā)生的指標(biāo)，并認(rèn)為游離的血紅蛋白誘導(dǎo)肝臟發(fā)生氧化損傷[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，血紅白蛋白含量下降(貧血)是預(yù)測(cè)兒童發(fā)生ATB-DILI的主要危險(xiǎn)因素，且貧血兒童發(fā)生ATB-DILI的風(fēng)險(xiǎn)約為非貧血患兒的2.4倍，與上述文獻(xiàn)研究一致[8,19]。這可能是血紅蛋白的降低可降低機(jī)體防御藥物性相關(guān)氧化應(yīng)激的能力，使全身攜氧能力下降，從而促進(jìn)了藥物性肝損傷的發(fā)生。這提示臨床醫(yī)師也應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血紅蛋白，當(dāng)血紅蛋白下降發(fā)現(xiàn)貧血時(shí)，應(yīng)及時(shí)查找病因、積極糾正，同時(shí)也應(yīng)避免游離血紅蛋白過(guò)高所致的氧化性肝損傷。

本研究還發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)低于18.5亦為兒童發(fā)生ATB-DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且發(fā)生率約為體質(zhì)量指數(shù)正常兒童的2.3倍。遲旭等[19]和Makhlouf等[20]認(rèn)為血清白蛋白<35 g/L和(或)體質(zhì)量指數(shù)降低是發(fā)生ATB-DILI的危險(xiǎn)因素，但Gafar等[9]認(rèn)為體質(zhì)量指數(shù)降低與兒童發(fā)生ATB-DILI無(wú)關(guān)，這可能與本研究是觀察了患兒全療程的抗結(jié)核藥物性肝損傷，而Gafar 等[9]研究?jī)H觀察了強(qiáng)化期所致的肝損傷，也可能與營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)指標(biāo)、樣本量及人群不同有關(guān)。這提示當(dāng)結(jié)核病患兒進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間抗結(jié)核藥物治療時(shí)，需關(guān)注體質(zhì)量指數(shù)低于正常水平的患兒，積極進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、科學(xué)喂養(yǎng)，以盡可能減少ATB-DILI的發(fā)生。

劉芳等[21]和Jiang等[12]發(fā)現(xiàn)年齡≥40歲為ATB-DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為可能與中老年患者的身體機(jī)能減弱，肝臟代謝和解毒能力下降有關(guān)。但Gafar等[9]研究發(fā)現(xiàn)年齡因素不是兒童發(fā)生ATB-DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)論一致，認(rèn)為可能是肝腎功能尚未發(fā)育成熟的兒童與中老年人肝腎機(jī)能減弱所致的藥物代謝能力差的機(jī)制并不完全一致有關(guān)。楊學(xué)敏等[22]和Zhao等[23]研究發(fā)現(xiàn)女性是發(fā)生ATB-DILI的高危因素，但張洋婷等[24]研究認(rèn)為性別與發(fā)生ATB-DILI無(wú)關(guān)，本研究也未得到相關(guān)性結(jié)論，認(rèn)為這可能與納入人群及性別比例不同有關(guān)，也可能與兒童的生理和機(jī)能在不同性別間的差異不明顯有關(guān)。還有研究認(rèn)為白蛋白含量下降是發(fā)生ATB-DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為肝臟既是人體白蛋白的合成器官，同時(shí)亦是藥物代謝的重要器官，當(dāng)體內(nèi)具有藥物代謝作用的血清白蛋白下降時(shí)，可導(dǎo)致抗結(jié)核藥物在肝臟中的結(jié)合率和清除率的明顯下降，從而對(duì)肝臟造成負(fù)擔(dān)，甚至肝損傷[4,8,15,19，25]。而本研究并未得出相同結(jié)論，這可能與納入人群為兒童，且多為輕度DILI有關(guān)，也可能與樣本量較少有關(guān)。其他常見(jiàn)預(yù)測(cè)指標(biāo)如呼吸衰竭、心功能不全等因臨床資料不完善、相關(guān)樣本量少，尚未納入研究。而與成人發(fā)生ATB-DILI相關(guān)的常見(jiàn)高危因素，如肝病史和糖尿病等基礎(chǔ)疾病、嗜酒和吸煙等不良生活習(xí)慣，在兒童結(jié)核病患者中極為少見(jiàn)，也未納入本研究。

綜上所述，兒童結(jié)核病在抗結(jié)核治療全療程使用護(hù)肝藥物的基礎(chǔ)上，ATB-DILI的發(fā)生率仍較高，但其臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、病理?yè)p害明顯降低，臨床醫(yī)師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注治療2周內(nèi)體質(zhì)量指數(shù)、血清前白蛋白和血紅蛋白下降的結(jié)核病患兒發(fā)生ATB-DILI的風(fēng)險(xiǎn)。本研究為單中心、回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚和樣本量的局限；另外，目前尚缺乏兒童ATB-DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因使用成人標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏差，需進(jìn)一步大數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)陳芳：提出研究選題、調(diào)研文獻(xiàn)、設(shè)計(jì)研究方案、撰寫(xiě)論文；張小佛：調(diào)研整理文獻(xiàn)、設(shè)計(jì)論文框架、修訂論文；周海依：數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)分析；張鋒：數(shù)據(jù)收集；王曼知：研究方案審查及修訂、修改及終審論文