世界衛(wèi)生組織《結(jié)核病整合指南模塊5：兒童和青少年結(jié)核病管理》解讀

樊麗超 焦偉偉 吳浩宇 申阿東 陳禹

兒童及青少年結(jié)核病逐漸成為全球健康議題的重中之重。每年至少有110萬(wàn)例兒童及15歲以下青少年罹患結(jié)核病，占全球所有結(jié)核病患者的11%，2020年僅有399 000例(36.5%)通報(bào)給國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃(National Tuberculosis Control Programme，NTP)。按照2018—2022年聯(lián)合國(guó)高級(jí)別會(huì)議(UNHLM)里程碑目標(biāo)，截止到2021年底，只有54%(190萬(wàn)例)兒童結(jié)核病患者得到了妥善的治療(目標(biāo)350萬(wàn)例)和15%(1.7萬(wàn)例)兒童耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)患者接受了對(duì)癥治療(目標(biāo)11.5萬(wàn)例)[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，全球?qū)τ趦和扒嗌倌杲Y(jié)核病的診斷、治療、關(guān)懷和管理缺乏系統(tǒng)的循證指南。

2022年3月21日，世界衛(wèi)生組織(Word Health Organization，WHO)發(fā)布了WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis.Module5:managementoftuberculosisinchildrenandadolescents[2](簡(jiǎn)稱(chēng)《2022年版指南》)，以取代2014年發(fā)布的第二版Guidancefornationaltuberculosisprogrammesonthemanagementoftuberculosisinchildren[3]提出的相關(guān)指南性建議?！?022年版指南》基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)兒童和青少年結(jié)核病管理加以規(guī)范，并重點(diǎn)更新了兒童和青少年結(jié)核病啟用Xpert Ultra作為初始診斷及利福平耐藥檢測(cè)工具，啟用整合的治療決策路徑，非重癥患兒?jiǎn)⒂茂煶?個(gè)月的治療方案，在6周歲以下MDR/RR-TB患兒中可啟用含貝達(dá)喹啉的治療方案，在3周歲以下MDR/RR-TB患兒中可啟用含德拉馬尼的治療方案，結(jié)核性腦膜炎可啟用療程6個(gè)月的強(qiáng)化治療備選方案(6H-R-Z-Eto；H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，Eto：乙硫異煙胺)，啟用向基層下沉的非中心化的結(jié)核病關(guān)懷模式和家庭為核心的整合的結(jié)核病關(guān)懷模式等8項(xiàng)內(nèi)容。筆者現(xiàn)對(duì)《2022年版指南》進(jìn)行介紹，并對(duì)其8個(gè)更新要點(diǎn)加以解讀，旨在基于循證依據(jù)為我國(guó)兒童和青少年結(jié)核病診療領(lǐng)域同道提供參考。

一、《2022年版指南》的總體思路和制定過(guò)程

《2022年版指南》目標(biāo)是向政策制定者和臨床提供關(guān)于兒童和青少年結(jié)核病管理的循證建議，其支持在有結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)的兒童和青少年中開(kāi)展預(yù)防性干預(yù)措施；使用有效的護(hù)理模式改善結(jié)核病患兒的發(fā)現(xiàn)和治療；與全球目標(biāo)相一致地降低兒童和青少年結(jié)核病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，包括可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)、WHO終止結(jié)核病策略和聯(lián)合國(guó)大會(huì)防治結(jié)核病問(wèn)題高級(jí)別會(huì)議政治宣言?！?022年版指南》在確定更新范圍的過(guò)程中，參照了WHO于2018年提出的兒童和青少年個(gè)體結(jié)核感染、疾病發(fā)展及與連續(xù)護(hù)理階段路徑圖，并以此作為分析框架。該路徑包括兒童和青少年從接觸傳染性結(jié)核病患者開(kāi)始，到隨后的結(jié)核分枝桿菌感染，直至其中一些個(gè)體發(fā)展為結(jié)核病等多個(gè)環(huán)節(jié)[4]。每個(gè)環(huán)節(jié)所涉及的多個(gè)步驟都需要提供相應(yīng)的循證干預(yù)措施，以預(yù)防和減少兒童和青少年結(jié)核病的傳播，早期和準(zhǔn)確診斷，并優(yōu)化藥物敏感結(jié)核病患兒或耐藥結(jié)核病患兒的治療手段。此外，《2022年版指南》更新范圍也納入了兒童和青少年的家庭友好型服務(wù)，以提升獲得高質(zhì)量護(hù)理的機(jī)會(huì)。

《2022年版指南》中關(guān)注的人群為兒童和青少年，兒童指10歲以下人群，青少年指10～19歲(含19歲)人群。指南的制定過(guò)程承襲了 WHO 指南嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C過(guò)程，通過(guò)對(duì)一系列已經(jīng)發(fā)表的兒童和青少年結(jié)核病診治的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，由WHO召集的指南指導(dǎo)小組審慎地采用國(guó)際證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)方法，對(duì)所有新獲得符合條件的不同年齡組的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估和匯總，提出最終的推薦建議。

二、《2022年版指南》重要更新和建議內(nèi)容

與2014年版指南相比，《2022年版指南》有了眾多更新。這些更新包括：基于PICO (Population, Intervention, Comparator and Outcomes)原則參考相關(guān)的新證據(jù)給出新建議；納入自2014年起WHO發(fā)布的其他結(jié)核病指南中與兒童和青少年相關(guān)的建議；延續(xù)原指南中仍具有實(shí)用性的部分建議。筆者重點(diǎn)對(duì)指南制定小組會(huì)議中提出的8項(xiàng)新推薦建議及相關(guān)的循證依據(jù)進(jìn)行解讀。

1.診斷方法：(1)對(duì)于具有肺結(jié)核體征和癥狀的患兒，應(yīng)使用Xpert Ultra進(jìn)行結(jié)核病的初始診斷和利福平的藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)，檢測(cè)樣本包括痰液、鼻咽抽吸物、胃液或糞便，而不是涂片鏡檢/培養(yǎng)和表型藥敏試驗(yàn)(更新建議：強(qiáng)烈建議；糞便和胃液檢測(cè)準(zhǔn)確性的證據(jù)確定性中等；痰液檢測(cè)準(zhǔn)確性的證據(jù)確定性較低；鼻咽抽吸物檢測(cè)準(zhǔn)確性的證據(jù)確定性非常低)。(2)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的疑似肺結(jié)核患兒中，綜合治療決策路徑可用于診斷肺結(jié)核(新建議：中等、條件性推薦、證據(jù)確定性非常低)。

2.治療方案：(1)對(duì)于3個(gè)月至16歲的兒童和青少年患者，應(yīng)使用4個(gè)月治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R；其中，H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇]治療非重癥肺結(jié)核(新建議：強(qiáng)推薦，證據(jù)確定性中等)。(2)對(duì)于6歲以下的MDR/RR-TB患者，可以使用含貝達(dá)喹啉的全口服治療方案(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。(3)對(duì)于3歲以下的MDR/RR-TB患者，德拉馬尼可作為長(zhǎng)期治療方案的一部分(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。(4)在細(xì)菌學(xué)或臨床確診為藥物敏感結(jié)核性腦膜炎的兒童和青少年患者中，6個(gè)月強(qiáng)化方案[6H-R-Z-Eto；其中，Eto：乙硫異煙胺]可作為12個(gè)月方案[2H-R-Z-E/10H-R]的替代方案(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。

3.關(guān)懷模式：(1)在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)環(huán)境中，可以啟用向基層下沉的非中心化的結(jié)核病關(guān)懷模式?？捎糜谟薪Y(jié)核病體征和癥狀的兒童和青少年患者和(或)有結(jié)核病暴露風(fēng)險(xiǎn)者(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。該建議是指加強(qiáng)高級(jí)別專(zhuān)門(mén)兒童結(jié)核病衛(wèi)生服務(wù)體系外圍的關(guān)懷，包括接近于社區(qū)范圍的兒童和青少年結(jié)核病服務(wù)。特別是對(duì)那些難以獲得現(xiàn)有專(zhuān)科服務(wù)和(或)結(jié)核病高流行地區(qū)的兒童，應(yīng)優(yōu)先啟用。(2)除專(zhuān)門(mén)兒童結(jié)核病服務(wù)用于發(fā)現(xiàn)兒童結(jié)核病及給予感染者預(yù)防性治療外，以家庭為核心的整合的結(jié)核病關(guān)懷模式可用于有結(jié)核病體征和癥狀的兒童和青少年患者和(或)有結(jié)核病暴露風(fēng)險(xiǎn)者(新建議：條件性推薦，證據(jù)確定性非常低)。該建議作為標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核病服務(wù)的額外選擇，比如可以與其他方案或一般性保健服務(wù)進(jìn)行部分整合。

三、PICO問(wèn)題和循證證據(jù)

問(wèn)題的提出來(lái)自于WHO全球結(jié)核病規(guī)劃項(xiàng)目向遏制結(jié)核病伙伴關(guān)系兒童和青少年結(jié)核病工作組的核心團(tuán)隊(duì)對(duì)指南更新主題的詢問(wèn)。WHO指南指導(dǎo)小組于2020年7月開(kāi)始呼吁相關(guān)團(tuán)體共享這些主題的數(shù)據(jù)。2020年9月至2021年10月定期召開(kāi)會(huì)議溝通，起草新指南的范圍，審查初步證據(jù)，并為預(yù)備性網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)和指南制定小組會(huì)議做準(zhǔn)備。指導(dǎo)原則修訂的計(jì)劃提案于2020年12月提交WHO指導(dǎo)原則審查委員會(huì)，2021年1月修訂后獲得最終批準(zhǔn)。

在2021年2—5月期間，指南制定小組成員、系統(tǒng)評(píng)審員和WHO指南指導(dǎo)小組舉行了4次在線研討會(huì)，討論各種證據(jù)審查的范圍、PICO問(wèn)題、結(jié)局評(píng)分、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。指南制定小組隨后于2021年5—6月舉行會(huì)議，安排指南制定小組的一個(gè)亞組和致力于治療決策算法的證據(jù)審查員完成了其他的工作，以開(kāi)發(fā)新的治療決策算法，并通過(guò)電子郵件和在線會(huì)議討論工作進(jìn)展。此外，還舉行了兩次WHO專(zhuān)家咨詢會(huì)，作為指南制定小組會(huì)議的后續(xù)行動(dòng)。2021年9月21日召開(kāi)了一次關(guān)于胸內(nèi)結(jié)核病分類(lèi)的會(huì)議，2021年10月26—27日召開(kāi)了第二次關(guān)于貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和短期強(qiáng)化結(jié)核性腦膜炎治療方案的會(huì)議。經(jīng)過(guò)上述過(guò)程，《2022年版指南》提出了基于兒童和青少年結(jié)核病診治流程下的診斷策略、藥物敏感結(jié)核病診治、耐藥結(jié)核病新藥治療、結(jié)核性腦膜炎治療及患者護(hù)理管理模式等問(wèn)題，并給出了相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

(一)兒童結(jié)核病診斷方法的循證證據(jù)

1.在醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的10歲以下疑似肺結(jié)核患兒中使用綜合治療決策路徑診斷肺結(jié)核的循證證據(jù)：為了開(kāi)發(fā)在不同條件下均有很好適用性的綜合治療決策路徑/算法，指南制定小組進(jìn)行了個(gè)體參與者數(shù)據(jù)集(individual patient data，IPD)薈萃分析。2021年2月要求研究者提供數(shù)據(jù)，IPD的數(shù)據(jù)來(lái)自一組不同地理區(qū)域的結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家的幾項(xiàng)研究，參照Union Desk Guide算法評(píng)價(jià)了這些算法的敏感度和特異度。為了充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)比較這些算法在不同設(shè)置下的性能，對(duì)缺失變量進(jìn)行了插補(bǔ)，壓縮了變量的異構(gòu)定義，并對(duì)算法或評(píng)分進(jìn)行了輕微修改，以便能夠使用IPD中可用的變量。共納入14項(xiàng)(包括5494條記錄，其中4811條納入IPD分析)來(lái)自13個(gè)國(guó)家[包括12個(gè)結(jié)核病、MTB/HIV雙重感染和(或)MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家]的研究。該建議納入的薈萃分析隊(duì)列人群的年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為26.0(13.4，58.3)個(gè)月；38%的研究對(duì)象患有結(jié)核病，其中，30%經(jīng)細(xì)菌學(xué)證實(shí)；20%的研究對(duì)象感染HIV；14%的研究對(duì)象患有重度急性營(yíng)養(yǎng)不良(severe acute malnutrition，SAM)。

研究確定了7種現(xiàn)行的算法或評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，將每種算法/評(píng)分的敏感度和特異度的合并估計(jì)值與構(gòu)成10歲以下兒童、HIV感染兒童、SAM兒童和1歲以下兒童參考標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理算法(Union Desk Guide算法)進(jìn)行比較。對(duì)于10歲以下兒童的總體人群，7種算法或評(píng)分系統(tǒng)的合并敏感度范圍為16%(Marais等的標(biāo)準(zhǔn))至95%(Gunasekera 等的算法)，而合并特異度范圍為9%(Gunasekera等的算法)至89%(Marais等的標(biāo)準(zhǔn))。指南制定小組綜合評(píng)估后認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)不適合支持任何特定算法的建議，而是決定對(duì)治療決策的使用提出一般建議。同時(shí)，指南制定小組也提及，應(yīng)盡可能使用WHO推薦的快速檢測(cè)方法聯(lián)合適當(dāng)?shù)膬和颊邩?biāo)本(包括糞便、鼻咽抽吸物、誘導(dǎo)痰、痰液或胃液)進(jìn)行細(xì)菌學(xué)確認(rèn)，作為綜合治療決策路徑的一部分。

2.與微生物學(xué)/復(fù)合參考標(biāo)準(zhǔn)相比，10歲以下兒童使用胃液或糞便標(biāo)本進(jìn)行Xpert Ultra診斷肺結(jié)核和利福平耐藥的循證證據(jù)：指南制定小組于 2021年1月進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索。本次更新特別關(guān)注Xpert Ultra在胃液標(biāo)本和糞便標(biāo)本中診斷10歲以下兒童結(jié)核病和利福平耐藥的準(zhǔn)確性。確定了9項(xiàng)評(píng)價(jià)Xpert Ultra在兒童胃液和(或)糞便標(biāo)本中診斷準(zhǔn)確性的研究。對(duì)于薈萃分析，6項(xiàng)研究(653例受試者)提供了胃液標(biāo)本的數(shù)據(jù)，6項(xiàng)研究(1278例受試者)提供了糞便標(biāo)本的數(shù)據(jù)。該綜述發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于微生物參考標(biāo)準(zhǔn)，胃液標(biāo)本Xpert Ultra 在0～9歲兒童中檢測(cè)的敏感度為64%，特異度為95%。對(duì)于糞便，Xpert Ultra在0～9歲兒童中檢測(cè)的敏感度為53%，特異度為98%。兩種標(biāo)本類(lèi)型相對(duì)于復(fù)合參比標(biāo)準(zhǔn)的敏感度估計(jì)值均較低，陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果可準(zhǔn)確確定結(jié)核病患者，但陰性檢測(cè)結(jié)果不能排除結(jié)核病。沒(méi)有研究評(píng)價(jià)Xpert Ultra使用胃液或糞便標(biāo)本檢測(cè)利福平耐藥性的診斷準(zhǔn)確性，與使用Xpert Ultra診斷利福平耐藥性相關(guān)的結(jié)論是基于2020年快速診斷指南評(píng)估的成人數(shù)據(jù)得出。

4項(xiàng)研究(259例受試者，其中9例結(jié)核病患者)分析了使用Xpert Ultra檢測(cè)SAM患兒胃液的效能；3項(xiàng)研究(428例參與者，其中19例結(jié)核病患者)分析了使用Xpert Ultra檢測(cè)SAM患兒糞便標(biāo)本的效能。對(duì)SAM患兒糞便樣本進(jìn)行Xpert Ultra檢測(cè)研究的薈萃分析顯示，其檢測(cè)準(zhǔn)確性與總體分析相似(敏感度為63.2%，特異度為98.5%)。由于數(shù)據(jù)不足，無(wú)法對(duì)患兒胃抽吸物使用Xpert Ultra檢測(cè)的效能進(jìn)行薈萃分析；同時(shí)，由于缺乏數(shù)據(jù)，亦無(wú)法對(duì)HIV感染兒童的糞便或胃抽吸物樣本使用Xpert Ultra檢測(cè)的效能進(jìn)行薈萃分析。

基于年齡別的薈萃分析顯示，對(duì)于1歲以下兒童的胃液標(biāo)本，Xpert Ultra檢測(cè)的合并敏感度和特異度分別為67.3%(95%CI：43.5%～84.6%)和94.0%(95%CI：84.7%～97.8%)(5項(xiàng)研究，182例參與者；敏感度證據(jù)確定性低，特異度證據(jù)確定性中等)；對(duì)于1～4歲兒童的胃液標(biāo)本，Xpert Ultra檢測(cè)的合并敏感度和特異度分別為71.5%(95%CI：40.0%～90.4%)和94.0%(95%CI：73.8%～98.9%)(4項(xiàng)研究，327例參與者，證據(jù)確定性低)；對(duì)于1歲以下兒童的糞便標(biāo)本，Xpert Ultra檢測(cè)的合并敏感度和特異度分別為65.2%(95%CI：33.7%～87.3%)和96.2%(95%CI：88.9%～98.7%)(4項(xiàng)研究，295例參與者；敏感度證據(jù)確定性非常低，特異度證據(jù)確定性中等)；對(duì)于1～4歲兒童的糞便標(biāo)本，Xpert Ultra檢測(cè)的合并敏感度和特異度分別為43.3%(95%CI：27.1%～61.2%)和97.1%(95%CI：74.8%～99.7%)(3項(xiàng)研究，331例參與者；敏感度證據(jù)確定性非常低，特異度證據(jù)確定性低)。兩種樣本涉及的研究對(duì)象數(shù)量較少，限制了估計(jì)值精確度的置信度。

(二)縮短兒童和青少年非重癥結(jié)核病治療療程的循證證據(jù)

大多數(shù)兒童結(jié)核病的嚴(yán)重程度低于成人，較短療程的治療方案可能實(shí)現(xiàn)有效治療，但迄今為止缺乏確鑿的證據(jù)。較短療程的治療方案可降低醫(yī)療服務(wù)支出成本，潛在毒性較小，降低HIV感染兒童發(fā)生藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，并提高治療依從性。針對(duì)藥物敏感結(jié)核病和耐藥結(jié)核病患兒的療程更短，以及更安全和有效的治療方案可為結(jié)核病患兒及其家庭帶來(lái)獲益。近期完成的一項(xiàng)兒童和青少年藥物敏感結(jié)核病短程治療試驗(yàn)的新證據(jù)為該問(wèn)題提供了很好的解答。

SHINE研究(Shorter Treatment for Minimal Tuberculosis in Children)是目前首個(gè)大型的評(píng)價(jià)非嚴(yán)重藥物敏感結(jié)核病患兒治療持續(xù)時(shí)間的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。SHINE研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、非劣效性、隨機(jī)、對(duì)照、雙臂研究，比較了16歲以下典型非重癥結(jié)核病患兒的4個(gè)月(16周)治療方案與標(biāo)準(zhǔn)6個(gè)月(24周)治療方案的結(jié)局。研究對(duì)象接受利福平、異煙肼、吡嗪酰胺聯(lián)合或不聯(lián)合乙胺丁醇治療，采用適合兒童的推薦劑量。研究主要療效終點(diǎn)包括治療失敗(包括超出治療時(shí)間、治療藥物變化或因疑似治療失敗而重新開(kāi)始治療)、治療期間失訪、72周隨訪期間結(jié)核病復(fù)發(fā)或死亡(從隨機(jī)化開(kāi)始)的復(fù)合終點(diǎn)，不包括未達(dá)到16周隨訪的患兒(改良意向治療)。主要療效結(jié)局的非劣效性界值為6%，主要安全性結(jié)局為結(jié)核病治療期間記錄的3～5級(jí)不良事件。

SHINE研究入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡<16歲；(2)體質(zhì)量≥3 kg；(3)無(wú)已知耐藥性；(4)胃液或其他呼吸道標(biāo)本涂片陰性(允許GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)陽(yáng)性，利福平敏感)；(5)臨床醫(yī)師決定采用標(biāo)準(zhǔn)一線抗結(jié)核方案治療；(6)過(guò)去2年未接受抗結(jié)核治療；(7)已知HIV感染狀態(tài)(陽(yáng)性或陰性)。研究共納入2016年7月至2018年7月期間1204例非重癥結(jié)核病患兒(外周淋巴結(jié)結(jié)核或呼吸系統(tǒng)結(jié)核，包括不復(fù)雜的胸內(nèi)淋巴結(jié)病，局限于1個(gè)肺葉，無(wú)空洞，無(wú)明顯氣道阻塞癥狀，無(wú)并發(fā)胸腔積液，無(wú)粟粒性結(jié)核)。入組研究對(duì)象的年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為3.5歲(2個(gè)月，15歲)，52%為男性，11%為HIV感染，14%為細(xì)菌學(xué)證實(shí)的結(jié)核病。到72周時(shí)仍留在試驗(yàn)組(16周方案組)和對(duì)照組(24周方案組)的比例分別為95%和94%。16周方案組和24周方案組分別有16例(2.8%)和18例(3.1%)研究對(duì)象達(dá)到主要療效終點(diǎn)(治療失敗)，未調(diào)整的差異為-0.3%(95%CI：-2.3%～1.6%)。97.1%接受16周方案的受試者和96.9%接受24周方案的受試者治療成功[相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為1.00(95%CI：0.98～1.02)]。在958例(80%)基線結(jié)核病患兒中，發(fā)現(xiàn)16周方案組不劣于24周方案組，且在意向性分析、符合方案分析及關(guān)鍵二次分析中，結(jié)果一致。

16周方案組共有7.8%的研究對(duì)象發(fā)生3～5級(jí)不良事件，而24周方案組為8.0%(RR=0.98，95%CI：0.67～1.44)。在95例(8%)研究對(duì)象中發(fā)生了115起治療期間≥3級(jí)的不良事件，16周方案組有47例(8%)，24周方案組有48例(8%)；雙臂試驗(yàn)中共發(fā)生115起不良事件，最常見(jiàn)的是肺炎或其他胸部感染(29起，25%)或肝損傷(11起，10%)。有17例研究對(duì)象發(fā)生的3級(jí)或4級(jí)不良事件可能與試驗(yàn)藥物相關(guān)，所有不良事件均發(fā)生在治療的前8周。共有128例HIV感染患兒入組SHINE研究，其中，65例(11%)納入16周方案組，62例(10%)納入24周方案組。入組時(shí)，16周方案組和24周方案組分別有49%和43%的HIV感染患兒正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。在HIV感染亞組分析中，16周方案非劣效于24周方案。

指南制定小組將胸部X線攝影檢查確定為評(píng)價(jià)胸內(nèi)疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵工具。但在部分地區(qū)胸部X線攝影檢查的自付費(fèi)用對(duì)結(jié)核病診斷和合格兒童和青少年肺結(jié)核患者獲得較短治療方案構(gòu)成了潛在障礙。在SHINE研究中，GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)陽(yáng)性但痰涂片陰性的患兒有資格入選，這一點(diǎn)在臨床工作中可以作為參考。同時(shí)，對(duì)于4個(gè)月的短程方案，在治療完成時(shí)應(yīng)對(duì)患兒進(jìn)行監(jiān)測(cè)，還應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪，以避免不良結(jié)局的發(fā)生。

(三)MDR/RR-TB治療的循證證據(jù)

1.在 6歲以下MDR/RR-TB患兒中使用含貝達(dá)喹啉的全口服治療方案的循證證據(jù)：目前，貝達(dá)喹啉用于6歲以下肺結(jié)核患兒的經(jīng)驗(yàn)有限，但其用于青少年患者、肺外結(jié)核患者和合并HIV感染的肺結(jié)核患者的經(jīng)驗(yàn)正在增加。早期關(guān)于較長(zhǎng)治療方案組成的建議指出，貝達(dá)喹啉也可以納入6～17歲肺結(jié)核患者的治療方案中，含貝達(dá)喹啉的全口服治療方案也有條件地推薦用于符合條件的6歲及以上兒童和青少年肺結(jié)核患者。

適用于兒童肺結(jié)核患者應(yīng)用貝達(dá)喹啉治療的建議是基于成人療效數(shù)據(jù)，并結(jié)合6～17歲兒童肺結(jié)核患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)外推給出的。然而，由于缺乏證據(jù)(尤其是關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性的證據(jù))，既往不可能提出將貝達(dá)喹啉用于6歲以下兒童肺結(jié)核患者治療的建議。為了回答關(guān)于貝達(dá)喹啉是否適合用于6歲以下兒童肺結(jié)核患者治療的問(wèn)題，指南制定小組審查了兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(TMC207-C211和IMPAACT P1108)的數(shù)據(jù)。TMC207-C211是一項(xiàng)Ⅱ期、開(kāi)放性、單臂研究，旨在評(píng)估貝達(dá)喹啉聯(lián)合MDR-TB背景治療方案治療0～17歲經(jīng)細(xì)菌學(xué)證實(shí)或臨床診斷的耐多藥肺結(jié)核患兒的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性、耐受性和殺菌活性。IMPAACT P1108是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期用藥劑量探索和治療方案改良的年齡減量研究，旨在評(píng)估貝達(dá)喹啉聯(lián)合優(yōu)化的個(gè)體化MDR-TB治療方案治療臨床診斷或確診肺結(jié)核或部分形式的肺外耐多藥結(jié)核病(如外周淋巴結(jié)結(jié)核、腹腔結(jié)核、粟粒性結(jié)核)患兒的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性。

貝達(dá)喹啉藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)的審查主要依賴(lài)于IMPAACT P1108的研究數(shù)據(jù)。盡管用于審查的中期數(shù)據(jù)的樣本量較小(12例)，但指南制定小組得出結(jié)論，在0～6歲兒童中，貝達(dá)喹啉心臟安全性與成人中無(wú)差異。研究中幾乎所有研究對(duì)象同時(shí)接受氯法齊明治療，無(wú)QT間期延長(zhǎng)>60 ms者，3例(27%，3/11)研究對(duì)象QT間期延長(zhǎng)30～60 ms，無(wú)心臟相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。兩項(xiàng)研究的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型表明，在接受貝達(dá)喹啉治療的大多數(shù)兒童患者中可達(dá)到在成人中觀察到的藥物暴露量，但可能需要根據(jù)兒童的年齡和體質(zhì)量進(jìn)行一定的劑量調(diào)整。此外，《2022年版指南》對(duì)MDR/RR-TB患兒IPD進(jìn)行了描述性分析(來(lái)自全球的24 231條記錄，大多數(shù)來(lái)自印度和南非)。分析納入了40例接受貝達(dá)喹啉治療的6歲以下兒童結(jié)核病患者和68例6～12歲兒童結(jié)核病患者。在匹配分析中，貝達(dá)喹啉的使用與更短的治療時(shí)間呈明顯相關(guān)。接受全口服治療方案的6歲以下兒童結(jié)核病患者與未接受者在治療成功結(jié)局方面無(wú)明顯差異(治療成功率分別為89%和97%，P=0.900)。該數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高，需要謹(jǐn)慎進(jìn)行分析。

目前，關(guān)于兒童友好型貝達(dá)喹啉劑型(20 mg片劑)正在<6歲的兒童肺結(jié)核患者中進(jìn)行研究，間接生物等效性試驗(yàn)表明，兩種劑量型片劑具有相同的生物利用度，在相同的總劑量下可互換使用。貝達(dá)喹啉壓碎研究的結(jié)果也顯示，混懸于水中的貝達(dá)喹啉片劑的生物利用度與整片吞服的片劑的生物利用度相同。

在一定條件下去除貝達(dá)喹啉使用的年齡限制，意味著所有年齡的確診MDR/RR-TB且無(wú)氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥的兒童患者均可接受短程全口服的治療方案。貝達(dá)喹啉20 mg劑型已被納入2021年10月發(fā)布的第8版WHO兒童基本醫(yī)學(xué)列表[5]。如果無(wú)法獲得20 mg貝達(dá)喹啉制劑，可以使用溶解在水中的粉碎的100 mg制劑對(duì)年齡較小的兒童患者給藥，不會(huì)影響其生物利用度。

2.在3歲以下MDR/RR-TB兒童患者中使用含德拉馬尼的全口服治療方案的循證證據(jù)：為了回答關(guān)于德拉馬尼用于3歲以下兒童肺結(jié)核患者的問(wèn)題，指南制定小組審查了一項(xiàng)Ⅰ期、開(kāi)放性、年齡減量試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)旨在評(píng)估使用最佳背景方案治療的MDR/RR-TB兒童患者中，德拉馬尼每日2次給藥，持續(xù)10 d的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性(方案242-12-232和相應(yīng)的開(kāi)放性擴(kuò)展研究方案242-12-233)。對(duì)隊(duì)列1(年齡12～17歲)、隊(duì)列2(年齡6～11歲)、隊(duì)列3(年齡3～5歲)和隊(duì)列4(年齡0～2歲)中兩種方案的35個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查。0～2歲年齡組的暴露量低于3歲及以上兒童，需要使用建模/模擬方法進(jìn)行給藥。在0～2歲兒童中未觀察到不同于成人報(bào)告的心臟安全性問(wèn)題，藥效學(xué)模擬顯示，即使使用更高劑量達(dá)到與成人相當(dāng)?shù)乃幬锉┞读浚?歲以下兒童也不太可能出現(xiàn)有臨床意義的QT間期變化(即延長(zhǎng))。

在德拉馬尼的說(shuō)明書(shū)中，將其對(duì)成人和兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響(感覺(jué)異常、震顫、焦慮、抑郁和失眠)列為該藥品重要的潛在安全性問(wèn)題。2021年3月，研究申辦方發(fā)布了一份意向聲明，將幻覺(jué)納入不良反應(yīng)中。這種新的安全性問(wèn)題在兒童中更為普遍，14例2～16歲的兒童結(jié)核病患者報(bào)告了15例次相關(guān)的不良事件，7例兒童同時(shí)接受環(huán)絲氨酸治療。

除試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，同樣對(duì)兒童耐藥結(jié)核病IPD數(shù)據(jù)進(jìn)行了描述性分析，但數(shù)據(jù)中僅有7例接受德拉馬尼治療的3歲以下患兒、14例3～6歲患兒和69例 6～12歲患兒。21例6歲以下患兒均治療成功，但樣本量不足以進(jìn)行匹配分析。

(四)在藥物敏感結(jié)核性腦膜炎兒童和青少年患者中使用6個(gè)月強(qiáng)化治療方案作為替代方案的循證證據(jù)

感染結(jié)核分枝桿菌后，幼兒進(jìn)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)很高，其中最嚴(yán)重的疾病為結(jié)核性腦膜炎。結(jié)核性腦膜炎發(fā)病高峰年齡為2～4歲，高達(dá)15%的兒童結(jié)核病可能表現(xiàn)為結(jié)核性腦膜炎，結(jié)核分枝桿菌感染是細(xì)菌性腦膜炎的主要原因[6]。結(jié)核性腦膜炎與患兒死亡率和發(fā)病率明顯相關(guān)。在2014年發(fā)表的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，0～14歲結(jié)核性腦膜炎患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為19.3%，結(jié)核性腦膜炎存活者中發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為36.7%。即使在沒(méi)有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的患兒中，注意力缺陷和行為障礙也很常見(jiàn)，給其家庭和社會(huì)帶來(lái)了極大的人力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。WHO目前推薦的結(jié)核性腦膜炎治療方案為12個(gè)月療程，包括前2個(gè)月每日給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，隨后10個(gè)月每日給予異煙肼和利福平(2H-R-Z-E/10H-R)。

為得出關(guān)于兒童和青少年結(jié)核性腦膜炎治療的建議，指南制定小組進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，以比較短程治療方案與當(dāng)前WHO推薦的12個(gè)月方案的有效性，主要干預(yù)組使用的是目前在南非使用的方案。5篇研究符合系統(tǒng)綜述的入選標(biāo)準(zhǔn)，2個(gè)未發(fā)表的隊(duì)列研究符合入選條件，總共確定了4項(xiàng)干預(yù)方案研究(3項(xiàng)已發(fā)表，1項(xiàng)未發(fā)表)和3項(xiàng)對(duì)照方案研究(2項(xiàng)已發(fā)表，1項(xiàng)未發(fā)表)。共有837例結(jié)核性腦膜炎患兒接受了干預(yù)方案，年齡中位數(shù)范圍為2.3～5.5歲(年齡范圍為2個(gè)月至15歲)。在接受對(duì)照方案治療的282例患兒中，歐洲研究的年齡中位數(shù)為3.3歲，而印度研究未報(bào)告年齡匯總數(shù)據(jù)。

在干預(yù)方案的研究中，0.0%～9.6%的患兒在6個(gè)月內(nèi)死亡；大多數(shù)死亡發(fā)生在入院早期，主要涉及基線時(shí)診斷為Ⅲ期的患兒。在對(duì)照方案(即標(biāo)準(zhǔn)治療方案)研究中，7.1%～30.0%的患兒死亡。在其中一項(xiàng)研究中，第3階段的診斷率與死亡率的相關(guān)性最強(qiáng)，盡管未報(bào)告階段特異性結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。在一項(xiàng)隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析中，接受干預(yù)和對(duì)照方案的兒童和青少年結(jié)核性腦膜炎患者的死亡合并比例分別為6.0%(95%CI：2.0%～13.0%)和24.0%(95%CI：18.0%～32.0%)；治療成功率在干預(yù)方案研究中的隨機(jī)效應(yīng)合并比例為78.5%～100.0%，在對(duì)照方案研究中的隨機(jī)效應(yīng)合并比例為70%～85.7%。不同研究對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的定義和評(píng)估不同。在接受干預(yù)方案治療的結(jié)核性腦膜炎患兒中，50.0%～66.7%有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，多歸類(lèi)為輕度；其中，絕大多數(shù)是在Ⅱ期或Ⅲ期診斷的患兒中。在接受對(duì)照方案治療的結(jié)核性腦膜炎患兒中，31.9%～50.0%有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。在印度的一項(xiàng)對(duì)照藥物治療方案研究中，29例結(jié)核性腦膜炎患兒中有17例(58.6%)被歸類(lèi)為輕度。干預(yù)方案和對(duì)照方案存活者中，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的隨機(jī)效應(yīng)合并比例分別為66.0%(95%CI：55.0%～75.0%)和36.0%(95%CI：30.0%～43.0%)。

基于所納入研究均為觀察性研究，偏倚風(fēng)險(xiǎn)非常嚴(yán)重，治療方案之間存在嚴(yán)重或非常嚴(yán)重的不一致，以及非常嚴(yán)重的間接性，認(rèn)為所有結(jié)局的證據(jù)確定性非常低。指南制定小組基于以上分析，認(rèn)為整體的數(shù)據(jù)確定性非常低，短程方案的可行性取決于獲得醫(yī)療服務(wù)環(huán)境、接受度、兒童劑型藥物可及性等因素，僅進(jìn)行條件性推薦。

四、總結(jié)

采取有效措施解決全球兒童及青少年結(jié)核病疫情是實(shí)現(xiàn)WHO終止結(jié)核病策略和聯(lián)合國(guó)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)的關(guān)鍵組成。WHO發(fā)布的《2022版指南》全面系統(tǒng)地給出了關(guān)于對(duì)兒童和青少年結(jié)核病篩查、預(yù)防、診斷、治療、關(guān)懷模式等的建議。筆者認(rèn)為，學(xué)習(xí)借鑒國(guó)際指南的同時(shí)，要結(jié)合我國(guó)兒童和青少年結(jié)核病診療現(xiàn)狀及現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)綜合分析；同時(shí)，應(yīng)積極開(kāi)展基于我國(guó)兒童和青少年結(jié)核病患者的隊(duì)列研究，善于從真實(shí)世界數(shù)據(jù)和臨床實(shí)踐中獲得循證依據(jù)，以制定適合我國(guó)兒童和青少年結(jié)核病診療管理模式的指南。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)樊麗超：起草文章、行政/技術(shù)/材料支持、支持性貢獻(xiàn)；焦偉偉：起草文章；吳浩宇：起草文章、支持性貢獻(xiàn)；申阿東：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)；陳禹：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、起草文章、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)