《兒童結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測和預(yù)防性治療》標(biāo)準(zhǔn)解讀

王澤明 申阿東

據(jù)估計，全球結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)者約17億，約占全球人口的1/4～1/3。中國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，LTBI者約有3.5億[1-2]。盡管LTBI不具有傳染性，但存在發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險。成人LTBI者一生中發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險為5%～15%，5歲以下兒童和免疫力低下人群的發(fā)病風(fēng)險明顯增高[3]。LTBI者成為一個巨大的活動性結(jié)核病的潛在患者庫。因此，篩查兒童LTBI，針對最有可能進展為活動性結(jié)核病的LTBI高危人群開展預(yù)防性治療，成為降低結(jié)核病發(fā)病率，實現(xiàn)終止結(jié)核病流行戰(zhàn)略目標(biāo)的關(guān)鍵手段。

兒童LTBI的篩查和預(yù)防性治療策略各國不同，根據(jù)中國國情，制定適合我國兒童LTBI的診斷和預(yù)防性治療建議，有助于我國兒童結(jié)核病的管理。故此，中國防癆協(xié)會組織兒科和結(jié)核病領(lǐng)域?qū)＜?，基于國?nèi)外兒童LTBI的診治進展和臨床經(jīng)驗，在參考相關(guān)指南的基礎(chǔ)上制定了《T/CHATA 015-2021兒童結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測和預(yù)防性治療》標(biāo)準(zhǔn)。本標(biāo)準(zhǔn)重點介紹了兒童LTBI的篩查對象、檢測方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)防性治療對象、預(yù)防性治療方案及預(yù)防性治療對象管理，旨在提高兒科醫(yī)生和結(jié)核病診療人員對兒童LTBI的認(rèn)識，規(guī)范兒童LTBI的管理。

一、標(biāo)準(zhǔn)適用范圍

該標(biāo)準(zhǔn)涉及的目標(biāo)人群為<18歲LTBI兒童。LTBI定義為機體對結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)抗原刺激可產(chǎn)生持續(xù)的免疫應(yīng)答，但無任何活動性結(jié)核病的臨床證據(jù)。該標(biāo)準(zhǔn)適用于各級兒童醫(yī)院、結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)、綜合醫(yī)院兒科、疾病預(yù)防控制中心等機構(gòu)，適用對象為臨床兒科醫(yī)師及結(jié)核病預(yù)防、診治、護理等相關(guān)人員。

二、LTBI篩查重點人群

患兒多由與結(jié)核病患者接觸致感染MTB，而感染MTB后是否進展為結(jié)核病，取決于自身的免疫狀態(tài)和初次感染時間[3]。因此，本標(biāo)準(zhǔn)建議有已知MTB暴露史和免疫狀態(tài)受損兒童為LTBI篩查的重點人群。

1.與病原學(xué)陽性活動性肺結(jié)核患者密切接觸的兒童：兒童發(fā)生LTBI的風(fēng)險與接觸活動性結(jié)核病患者密切程度、結(jié)核病患者的傳染性、兒童年齡呈明顯相關(guān)性。與病原學(xué)確診肺結(jié)核患者[生物樣本(如痰液和支氣管肺泡灌洗液)抗酸桿菌染色鏡檢，或MTB培養(yǎng)，或分子生物學(xué)檢測MTB核酸(如GeneXpert MTB/RIF檢測)陽性患者]機會性接觸15～20 min即可致LTBI和活動性肺結(jié)核發(fā)病可能，而且與活動性肺結(jié)核患者密切接觸后，兒童發(fā)生MTB感染的風(fēng)險明顯高于成人，且年齡越小，其感染MTB后發(fā)病風(fēng)險越高。兒童初次感染MTB后的1～2年內(nèi)為進展至活動性結(jié)核病的高發(fā)時間，尤其是前6個月。有密切接觸史的兒童潛伏感染率是無接觸史的3.79倍。因此，應(yīng)重視兒童肺結(jié)核密切接觸史的問詢，重點篩查與活動性肺結(jié)核確診患者或肺部有空洞的臨床診斷患者，以及有咳嗽、咳痰癥狀的臨床診斷患者的密切接觸者。篩查人群包括在肺結(jié)核患者診斷前3個月至開始治療后14 d內(nèi)，與其共同生活的家人或同班級、同宿舍的同學(xué)，或在其他密閉空間與其直接接觸連續(xù)8 h及以上，或與其接觸時間累計達到或超過40 h的患兒。標(biāo)準(zhǔn)建議對具有與病原學(xué)確診活動性肺結(jié)核密切接觸史的兒童，尤其是年齡<5歲兒童，均須盡早啟動LTBI篩查及臨床評估。

2.免疫功能抑制的兒童：免疫功能抑制是LTBI及結(jié)核病發(fā)病的高危因素。引起免疫功能抑制的因素包括HIV感染、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、原發(fā)免疫缺陷病、自身免疫性疾病、重大血液系統(tǒng)疾病(如白血病，再生障礙性貧血)、惡性腫瘤、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑使用、生物制劑(主要是腫瘤壞死因子抑制劑，但除外不影響機體免疫功能的生物制劑，如抗IgE抗體)使用、準(zhǔn)備器官移植或骨髓移植、腎功能不全需要血液透析等。

HIV感染者是LTBI進展為活動性結(jié)核病風(fēng)險最高的人群，其風(fēng)險為無HIV感染者的21倍[2]。接受抗HIV治療雖可降低結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險，但發(fā)病率仍為普通人群的2倍[4]。嚴(yán)重營養(yǎng)不良兒童室內(nèi)暴露后感染MTB風(fēng)險增加。自身免疫性疾病、原發(fā)免疫缺陷病、惡性腫瘤等免疫功能受損患者，因其自身免疫功能受損或接受免疫抑制劑治療，增加了LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險。如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核病的發(fā)病率(18%)明顯高于對照組(8%)，其發(fā)生活動性結(jié)核病的相對危險度為2.4[5]。應(yīng)用生物制劑(如腫瘤壞死因子-α拮抗劑)治療可明顯提高LTBI和活動性結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險[6]。惡性腫瘤、自身免疫性疾病、器官移植等接受免疫抑制劑或生物制劑治療可降低免疫功能，增加兒童LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病風(fēng)險。因此，對免疫功能抑制兒童進行LTBI篩查和臨床評估尤為必要。本標(biāo)準(zhǔn)建議凡具有上述高風(fēng)險的兒童均要進行LTBI篩查及結(jié)核病評估。

三、LTBI的篩查方法

機體感染MTB 后淋巴細胞致敏，2～8 周可出現(xiàn)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。由于LTBI組織MTB載量低，故LTBI診斷多依賴于尋找細胞對MTB抗原刺激免疫反應(yīng)的證據(jù)。皮膚試驗利用皮膚注射結(jié)核菌素，局部可產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，以明確是否感染MTB，包括傳統(tǒng)的結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)和基于早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)的皮膚試驗。γ-干擾素釋放試驗(interferon-γ release assays，IGRA)則基于MTB特異性抗原ESAT-6和CFP-10蛋白刺激致敏的淋巴細胞，檢測其分泌γ-干擾素釋放水平明確是否感染MTB。二者均為臨床判斷感染MTB的常用方法。任何一種達到判定LTBI的標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。然而，兩類方法均易受受試者年齡和免疫狀態(tài)等因素影響，其結(jié)果陰性不能盲目除外MTB感染，應(yīng)結(jié)合患兒自身情況解讀。本標(biāo)準(zhǔn)對TST結(jié)果進行了分層建議：對于已接種卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)且未發(fā)現(xiàn)免疫功能低下或抑制的兒童，硬結(jié)平均直徑≥10 mm判定為陽性；已接種BCG但有免疫功能低下或抑制的兒童、與活動性肺結(jié)核患者有密切接觸的5歲以下兒童，以及未接種BCG兒童，其硬結(jié)平均直徑≥5 mm判定為陽性；如所有兒童注射局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死、淋巴管炎等強反應(yīng)均視為陽性?；贓SAT-6和CFP-10蛋白的皮膚試驗以紅暈或硬結(jié)大者為準(zhǔn)，反應(yīng)平均直徑≥5 mm為陽性。

因TST具有低成本和易操作特點，至今仍作為LTBI診斷的重要方法。但由于TST所用抗原純蛋白衍生物與MTB、環(huán)境分枝桿菌及BCG存在共同抗原，TST檢測結(jié)果易受接種BCG的影響。TST和IGRA均可診斷LTBI，Meta分析發(fā)現(xiàn)IGRA在低風(fēng)險及BCG接種人群中的特異度及合并HIV感染者中敏感度高于前者[7]。在免疫功能正?；蛎庖吖δ艿拖氯巳褐?，均可出現(xiàn)TST和IGRA結(jié)果不一致的情形。解讀時需注意：(1)在未接種BCG的人群中，TST和IGRA的總體相關(guān)性高[8-9]；而在BCG接種率較高的人群中，IGRA和TST的一致性較低。臨床常見到TST陽性而IGRA陰性，這可能是BCG誘導(dǎo)的結(jié)核菌素反應(yīng)或非結(jié)核分枝桿菌感染所致。因此，臨床僅是TST陽性結(jié)果，需除外BCG接種影響或非結(jié)核分枝桿菌感染后考慮LTBI。(2)免疫功能抑制或低下人群(自身免疫性疾病、原發(fā)免疫缺陷病和免疫抑制劑使用者)及小于5歲兒童，由于細胞免疫功能受損或發(fā)育不健全，TST和IGRA均產(chǎn)生陰性結(jié)果的概率較高，或TST陽性而IGRA陰性，或IGRA陽性而TST陰性。對處于結(jié)核病高風(fēng)險環(huán)境的免疫功能受損患兒，TST陽性應(yīng)考慮具有臨床意義。聯(lián)合使用TST和IGRA可能更為合理[10]。本標(biāo)準(zhǔn)建議：對于免疫功能抑制或低下兒童，可聯(lián)合使用兩類方法，以提高檢測敏感度。另外，近期TST和IGRA檢測由陰性轉(zhuǎn)陽性可作為開始抗結(jié)核預(yù)防性治療的重要依據(jù)。與TST相比，IGRA更容易識別從陰性到陽性的轉(zhuǎn)化。因此，臨床需要謹(jǐn)慎解釋LTBI檢測的結(jié)果。對于免疫功能抑制且TST或IGRA檢測陰性的兒童，本標(biāo)準(zhǔn)建議在免疫功能好轉(zhuǎn)或者免疫抑制劑減量后復(fù)查。

四、LTBI的診斷

LTBI本質(zhì)為MTB感染后持續(xù)的免疫應(yīng)答，但無任何活動性結(jié)核病的臨床證據(jù)。目前，尚無LTBI診斷金標(biāo)準(zhǔn)。因此，本標(biāo)準(zhǔn)建議診斷LTBI需滿足兩個要素：(1)MTB感染：皮膚試驗陽性(除外環(huán)境分枝桿菌感染及BCG接種)或IGRA陽性；(2)除外活動性結(jié)核病。

五、抗結(jié)核預(yù)防性治療人群

抗結(jié)核預(yù)防性治療是針對LTBI者中最有可能發(fā)展為活動性結(jié)核病者給予治療，防止結(jié)核病的發(fā)生。在給予LTBI者抗結(jié)核預(yù)防性治療前，均應(yīng)除外活動性結(jié)核病。有家庭結(jié)核病密切接觸史者、<5歲者，以及免疫功能受損或抑制者是LTBI進展為活動性結(jié)核病的高風(fēng)險人群。本標(biāo)準(zhǔn)推薦對具有結(jié)核病發(fā)病高風(fēng)險人群進行抗結(jié)核預(yù)防性治療，并根據(jù)人群特點分層推薦。

1.與病原學(xué)陽性活動性肺結(jié)核密切接觸者：(1)<5 歲LTBI兒童，其發(fā)病風(fēng)險是5～15歲兒童的4倍,是>15歲兒童的3倍。此外，<5歲LTBI兒童發(fā)病快，患重癥和全身播散性疾病的風(fēng)險最大，發(fā)病率和死亡率高。因此，<5歲兒童，不論皮膚試驗和IGRA檢測結(jié)果是陽性、陰性或未做，本標(biāo)準(zhǔn)均強烈建議給予抗結(jié)核預(yù)防性治療，其中，包括患活動性結(jié)核病的母親娩出的新生兒，且排除活動性結(jié)核病。(2)盡管≥5歲LTBI兒童發(fā)病的風(fēng)險低于<5歲LTBI兒童，但對于所有與病原學(xué)陽性活動性肺結(jié)核密切接觸者，均較非LTBI者有更高的發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險。故此，對于≥5歲確診LTBI兒童，本標(biāo)準(zhǔn)建議進行抗結(jié)核預(yù)防性治療。這兩項推薦建議適用于HIV陰性和HIV陽性兒童。

2.與病原學(xué)陰性活動性肺結(jié)核密切接觸或無明確肺結(jié)核患者接觸史的兒童：(1)經(jīng)皮膚試驗或IGRA確診<5歲LTBI者，本標(biāo)準(zhǔn)建議進行抗結(jié)核預(yù)防性治療；(2)由于TST所用抗原與BCG抗原存在交叉反應(yīng)，且結(jié)核菌素反應(yīng)可能會持續(xù)10～15年，所以本標(biāo)準(zhǔn)建議≥5歲兒童，若采用TST檢測，硬結(jié)平均直徑≥15 mm或注射局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死、淋巴管炎者，給予抗結(jié)核預(yù)防性治療。其他盡管采取自愿原則進行抗結(jié)核預(yù)防性治療，但預(yù)防性治療利仍大于弊。病原學(xué)陰性可能是與MTB培養(yǎng)和抗酸桿菌染色鏡檢陽性率低有關(guān)，故與該人群接觸的兒童仍存在被感染及發(fā)病的風(fēng)險。因此，≥5歲IGRA陽性明確LTBI者，本標(biāo)準(zhǔn)建議亦可作為抗結(jié)核預(yù)防性治療的指征。如符合治療指征但因故未接受治療者，本標(biāo)準(zhǔn)建議在LTBI確診后3、6、12、24個月定期隨訪。

3.免疫功能抑制的LTBI兒童：2018年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)關(guān)于LTBI指南基于證據(jù)等級強調(diào)≥1歲的HIV感染者，無論是否具有活動性肺結(jié)核患者接觸史，均應(yīng)給予抗結(jié)核預(yù)防性治療；<1歲的HIV感染嬰兒，有活動性肺結(jié)核患者密切接觸史者，也應(yīng)給予抗結(jié)核預(yù)防性治療。其他存在免疫功能受損或抑制、準(zhǔn)備進行器官或骨髓移植、腎功能不全血液透析、使用生物制劑的兒童中診斷為LTBI者，也應(yīng)給予抗結(jié)核預(yù)防性治療，以免其發(fā)展為嚴(yán)重的活動性結(jié)核病[2]。上述人群從LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險增加。如HIV感染的人群感染MTB后其發(fā)病風(fēng)險分別是健康人群的50～110倍；移植患者感染MTB后其發(fā)病風(fēng)險是健康人群的20～74倍；使用生物制劑尤其是腫瘤壞死因子-α拮抗劑者感染MTB后其發(fā)病風(fēng)險是健康人群的9倍。給予抗結(jié)核預(yù)防性治療可降低疾病進展風(fēng)險。因此，存在免疫抑制風(fēng)險的LTBI兒童，本標(biāo)準(zhǔn)建議盡早進行抗結(jié)核預(yù)防性治療。

六、抗結(jié)核預(yù)防性治療方案的選擇

基于有效性、安全性、依從性，結(jié)合我國和WHO相關(guān)指南，本標(biāo)準(zhǔn)推薦了LTBI兒童的抗結(jié)核預(yù)防性治療方案為異煙肼(isoniazid，INH，H)和利福平(rifampicin，RFP，R)的單藥或聯(lián)合用藥方案，包括INH單用6或9個月(6H或9H)、RFP單用3～4個月(3～4R)、INH和RFP聯(lián)合使用3～4個月(3～4H-R)。這些方案治療LTBI均是有效的，且不受HIV感染狀態(tài)影響[11]。在2020年WHO指南中，將3～4H-R方案修訂為3H-R，3～4R方案修訂為4R[12]。隨著利福噴丁(rifapentine，Rft)應(yīng)用數(shù)據(jù)的報道[13-16]，本標(biāo)準(zhǔn)將INH和Rft聯(lián)合應(yīng)用3個月(3H-Rft)每周2次的方案作為5歲以上LTBI兒童的抗結(jié)核預(yù)防性治療方案。

目前，INH 和RFP是抗結(jié)核預(yù)防性治療的經(jīng)典藥物。一項Meta分析顯示，INH預(yù)防性治療后LTBI兒童結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險下降59‰[17]。另一項Meta分析顯示，預(yù)防性治療可明顯減少4月齡以上LTBI兒童的結(jié)核病發(fā)病率(RR=0.41，P<0.001)[18]。在疑似INH耐藥的情況下可考慮RFP作為替代方案。另一項對LTBI者預(yù)防性治療的隨機對照研究顯示，療程3～4個月的含有RFP方案對LTBI者進行預(yù)防性治療的療效優(yōu)于INH單藥，可作為INH單藥的替代方案[19]。3～4H-R和3H-Rft 是短療程聯(lián)合治療方案，其中，3H-R和4H-R相比，結(jié)核病發(fā)病率和患者治療依從性差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；但比9H方案發(fā)病率低且依從性好。3H-Rft 與9H相比，其結(jié)核病累積發(fā)病率低(0.19%vs. 0.43%)，療程完成率高(82.1%vs. 69.0%)，藥物相關(guān)肝毒性發(fā)生率低(0.4%vs. 2.7%)[20]。在2～17歲LTBI兒童中，3H-Rft治療方案完成率同樣明顯高于9H治療方案(88.0%vs. 80.9%，P=0.003)，但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較9H方案稍高(1.7%vs. 0.5%)[21]。因此，考慮到患者治療依從性和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，本標(biāo)準(zhǔn)推薦優(yōu)先選用短療程治療方案。對于傳染源為耐藥結(jié)核病的LTBI 兒童，應(yīng)根據(jù)傳染源病例的藥物敏感性試驗結(jié)果來制定方案。對于合并HIV感染的LTBI兒童，由于利福霉素類抗生素與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間存在相互作用，本標(biāo)準(zhǔn)推薦應(yīng)用6H或9H治療方案；在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，≥10歲的合并HIV感染的LTBI兒童，建議療程延長至36個月。對于使用免疫抑制劑或生物制劑的LTBI兒童預(yù)防性治療完成后，因其他疾病或疾病復(fù)發(fā)需再次接受免疫抑制劑和生物制劑治療時，如在此期間無明確活動性肺結(jié)核暴露史，則無需再次給予抗結(jié)核預(yù)防性治療。

七、總結(jié)

兒童LTBI的管理需多維度齊抓共管。應(yīng)加大LTBI的科普宣傳力度，提高公眾對兒童LTBI的認(rèn)識，增加患兒治療依從性；加強治療過程中對LTBI兒童治療療程、服藥依從性及藥物不良反應(yīng)等問題的密切隨訪，定期評估臨床療效，以除外發(fā)展為活動性結(jié)核病和調(diào)整抗結(jié)核預(yù)防性治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻王澤明：起草文章；申阿東：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱