NLR與急性腦梗死并發(fā)癥及預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展*

李雪梅 綜述，楊 琴 審校

1.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400054；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016

急性腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率的特點(diǎn)。急性腦梗死發(fā)生后，大腦血流突然中斷，進(jìn)而引起機(jī)體多種神經(jīng)功能障礙。多種機(jī)制參與腦梗死后神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，如炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙等。腦缺血的所有階段，尤其是急性期，均與炎性反應(yīng)有關(guān)，且炎性反應(yīng)是腦卒中患者繼發(fā)性腦損傷的標(biāo)志。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)為炎性反應(yīng)的生物標(biāo)志物，可被用于評(píng)估腦梗死的炎性反應(yīng)情況及患者預(yù)后。在此，筆者就NLR與急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度、并發(fā)癥和預(yù)后的關(guān)系及可能機(jī)制作一綜述。

1 NLR與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系

免疫反應(yīng)參與了急性腦梗死后神經(jīng)功能損傷，NLR可能為急性腦梗死后免疫失調(diào)程度的標(biāo)志。因此，NLR與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)。有研究者對(duì)280例急性腦梗死患者的研究顯示，入院時(shí)的NLR與患者腦卒中嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[1]。還有研究發(fā)現(xiàn)，短暫性腦缺血發(fā)作患者的NLR水平明顯低于急性缺血性腦卒中和急性出血性腦卒中患者(P<0.001)[2]。WITOSKA等[3]對(duì)58例采用不同方法治療的急性腦梗死患者的研究也顯示，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)得分較高的患者NLR較高，溶栓治療后病情加重需再次溶栓治療的患者NLR明顯高于其他治療組，NLR高的急性腦梗死患者可能會(huì)有更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。因此，有研究者提出NLR是高NIHSS評(píng)分的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)(P=0.002)[4]。在進(jìn)一步對(duì)NLR與腦梗死亞型關(guān)系的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)NLR與前循環(huán)腦梗死嚴(yán)重程度的關(guān)系更加密切，前循環(huán)腦梗死患者NIHSS評(píng)分越高，梗死體積越大，NLR就越高，預(yù)后也越差；而在后循環(huán)梗死中卻無此相關(guān)性[5]。但是在以眩暈為主要癥狀的疾病診斷中，研究者發(fā)現(xiàn)伴有眩暈的急性腦梗死患者NLR明顯高于非腦梗死性眩暈患者[6]，NLR可間接反映神經(jīng)功能缺損程度，并可為疾病嚴(yán)重程度的判斷提供依據(jù)。因此，有研究者提出NLR是急性缺血性腦卒中后神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2 NLR與急性腦梗死并發(fā)癥的關(guān)系

NLR不僅能夠評(píng)估急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度，還與腦梗死后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.1出血轉(zhuǎn)化(HT) HT是急性腦梗死的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，影響患者預(yù)后。白細(xì)胞是目前已知的腦梗死后再灌注出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)的潛在危險(xiǎn)因素。有研究者對(duì)包括7項(xiàng)研究、3 726例急性腦梗死患者的薈萃分析顯示，不論患者的原發(fā)國家/地區(qū)和采樣時(shí)間，NLR與HT獨(dú)立相關(guān)[7]。ZHANG等[8]的研究也顯示，NLR越高，急性腦梗死患發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)也越高，3個(gè)月時(shí)的神經(jīng)功能預(yù)后越差。在進(jìn)一步的卒中亞型研究中發(fā)現(xiàn)，NLR與心源性栓塞后HT的發(fā)生顯著相關(guān)，而與其他類型腦梗死后HT的發(fā)生無關(guān)[9]。而另一項(xiàng)研究則顯示，高NLR與大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死后HT風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[10]。雖然目前的研究對(duì)NLR與腦梗死不同亞型后HT的關(guān)系結(jié)論不一，但對(duì)于NLR水平較高的急性腦梗死患者，均應(yīng)謹(jǐn)慎采取可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療措施。

NLR不僅能預(yù)測(cè)急性腦梗死后自發(fā)性出血，還能預(yù)測(cè)靜脈溶栓治療后的顱內(nèi)出血。有研究者在對(duì)142例重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓治療的急性腦梗死患者的研究中發(fā)現(xiàn)，溶栓后出現(xiàn)sICH的患者NLR在溶栓前及24 h后均高于無出血患者[11]。進(jìn)一步的研究顯示,溶栓后的NLR較溶栓前的NLR增高大于75%能夠預(yù)測(cè)溶栓后腦出血的發(fā)生[12]。因此，NLR的高低及動(dòng)態(tài)變化程度可能為早期溶栓患者的篩選及溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估提供另一參考。

NLR對(duì)急性腦梗死患者血管內(nèi)治療(EVT)后的顱內(nèi)出血同樣具有預(yù)測(cè)作用。一項(xiàng)研究顯示,機(jī)械血栓切除術(shù)后發(fā)生sICH的急性腦梗死患者NLR較高[13]。另一項(xiàng)研究則提出，NLR是急性腦梗死患者EVT后發(fā)生sICH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且能預(yù)測(cè)患者3個(gè)月后的神經(jīng)功能[14]。因而，NLR可能成為急性腦梗死患者EVT后顱內(nèi)出血及功能預(yù)后的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2.2卒中后感染 卒中相關(guān)性肺炎(SAP)是急性腦梗死較常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為7%～38%，且與腦梗死預(yù)后不良顯著相關(guān)。有研究顯示，急性腦梗死患者中繼發(fā)重癥肺炎者的NLR較高，且住院和出院后的臨床結(jié)局均較差[15]。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，所有卒中動(dòng)物模型的外周循環(huán)血和肺中均發(fā)現(xiàn)NLR增加，且腦梗死程度越重，NLR增高越顯著，卒中后感染的發(fā)生率越高[16]。其可能的原因是急性腦梗死引發(fā)了血源性抗炎反應(yīng)，從而降低免疫系統(tǒng)的抗菌活性[17]。不僅如此，還有研究顯示卒中后36 h NLR的動(dòng)態(tài)升高能預(yù)測(cè)急性腦梗死患者并發(fā)肺部、尿路等部位感染，并增加與卒中后感染無關(guān)的3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。因而，急性腦梗死患者NLR升高的程度及其動(dòng)態(tài)變化情況有助于臨床及時(shí)識(shí)別腦梗死后并發(fā)肺部等部位感染的高?；颊撸檫M(jìn)一步的預(yù)防性抗菌藥物的使用提供線索。

2.3譫妄 譫妄是一種急性大腦疾病，常見于急性腦梗死患者，其病理機(jī)制與神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)1 001例急性腦梗死患者的研究顯示，早發(fā)性譫妄的發(fā)生率為17.2%。譫妄患者NLR顯著高于非譫妄患者[19]。進(jìn)一步研究顯示，急性腦梗死后譫妄組患者的NLR較高，推測(cè)其可能的原因是因?yàn)樽d妄組患者易發(fā)生肺部、心臟和腎臟并發(fā)癥，并且該組患者3個(gè)月和1年的病死率升高[20]。因而，NLR可作為急性腦梗死患者早期譫妄發(fā)生的潛在標(biāo)志物，幫助臨床醫(yī)生早期識(shí)別譫妄的發(fā)生并及時(shí)處理。

2.4卒中后抑郁(PSD) PSD是急性腦梗死患者最常見的精神并發(fā)癥。NLR是與卒中和抑郁癥均有關(guān)的炎癥指標(biāo)。研究者對(duì)299例急性腦梗死患者的追蹤研究顯示，26.1%患者在1個(gè)月時(shí)被診斷為PSD。PSD組患者入院時(shí)的NLR水平明顯高于非PSD組和健康對(duì)照組，且NLR≥3.701與PSD的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)[21]。還有研究也顯示，在急性腦梗死患者中，較高的NLR與卒中后6個(gè)月時(shí)抑郁有關(guān)[22]。因此，NLR可為急性腦梗死患者PSD的發(fā)生提供早期線索。

3 NLR與急性腦梗死預(yù)后的關(guān)系

NLR不僅與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度,并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，還與患者神經(jīng)功能恢復(fù)、病死率及復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。

3.1NLR與急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系 急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能改善與良好的長期預(yù)后有關(guān)。NLR可預(yù)測(cè)急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能預(yù)后。一項(xiàng)對(duì)196例急性輕度腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的研究發(fā)現(xiàn)，NLR與短期神經(jīng)功能預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[23]。NLR同樣可預(yù)測(cè)急性腦梗死患者溶栓治療后的早期療效。有研究者對(duì)240例rtPA溶栓治療的急性腦梗死患者的研究顯示，入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR與溶栓治療24 h后NIHSS評(píng)分的變化有關(guān)[24]。GONG等[25]的研究也提示，靜脈溶栓后NLR水平升高可預(yù)測(cè)溶栓患者早期神經(jīng)功能惡化。因而，NLR可用于急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能預(yù)后情況的預(yù)測(cè)，并有助于溶栓術(shù)后機(jī)械取栓患者的提前選擇。

此外，NLR還可預(yù)測(cè)急性腦梗死患者后期神經(jīng)功能恢復(fù)情況。研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)NLR較高的患者出院時(shí)可能有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，NLR越高，神經(jīng)功能改善程度越低。還有研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者入院時(shí)的NLR與3個(gè)月的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[26]。研究者在溶栓治療的腦梗死患者中也發(fā)現(xiàn)，rtPA溶栓治療后，NLR明顯升高，“溶栓抵抗”患者24 h的NLR明顯高于對(duì)照者，且溶栓后的NLR是預(yù)測(cè)3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而不是入院時(shí)的NLR[11]。在行機(jī)械血栓切除術(shù)的腦梗死患者中，研究者同樣發(fā)現(xiàn)入院時(shí)及術(shù)后24 h的NLR可預(yù)測(cè)3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)情況[27]。因而，NLR可用于評(píng)估急性腦梗死患者臨床短期預(yù)后。不僅如此，NLR對(duì)急性腦梗死患者長期預(yù)后同樣具有預(yù)測(cè)作用。研究者在對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行為期3年的研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死后48～72 h的NLR是預(yù)測(cè)預(yù)后的最強(qiáng)指標(biāo)，預(yù)后不良組的NLR明顯高于預(yù)后良好組和對(duì)照組，且NLR≥4.58的患者出現(xiàn)不良結(jié)局的可能性是其他患者的5.58倍[28]。因此，NLR可作為臨床容易獲得的預(yù)測(cè)急性腦梗死預(yù)后的指標(biāo)。

3.2NLR與急性腦梗死患者病死率及復(fù)發(fā)率的關(guān)系 NLR不僅能預(yù)測(cè)腦梗死后患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，還能預(yù)測(cè)患者的病死率及復(fù)發(fā)率。在對(duì)151例首次發(fā)生急性腦梗死的患者的研究顯示，入院時(shí)的NLR可能是急性腦梗死患者短期死亡(30 d內(nèi))的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且獨(dú)立于梗死體積[29]。多變量分析研究也顯示NLR是急性腦梗死患者3個(gè)月死亡的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。因此，NLR可能成為急性腦梗死患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。

NLR不僅能預(yù)測(cè)急性腦梗死的預(yù)后，還能預(yù)測(cè)腦梗死的復(fù)發(fā)。腦梗死后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為30%。XUE等[1]對(duì)280例急性腦梗死患者長達(dá)1.13年的跟蹤研究顯示，入院時(shí)的NLR與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)，危險(xiǎn)比為1.499。因此，NLR無論是對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，還是對(duì)患者的病死率和疾病復(fù)發(fā)率都具有預(yù)測(cè)作用。

4 NLR與急性腦梗死并發(fā)癥和預(yù)后關(guān)系的可能機(jī)制

腦缺血性損傷發(fā)生后，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管因素構(gòu)成了“神經(jīng)血管單元”，共同參與腦缺血性損傷及繼發(fā)損傷的發(fā)生、發(fā)展[30]。由于血管阻塞導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧，并在數(shù)小時(shí)內(nèi)激活腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6等]和趨化因子(如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化因子、單核細(xì)胞趨化蛋白1、小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)因子-1等)，誘導(dǎo)血液系統(tǒng)中的白細(xì)胞浸潤。其中中性粒細(xì)胞是第1個(gè)侵入缺血腦組織的血源性免疫細(xì)胞。多種細(xì)胞因子及趨化因子誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子(CAM)形成。中性粒細(xì)胞在黏附分子的作用下發(fā)生構(gòu)象改變，穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞，順著趨化因子的濃度梯度遷移到腦缺血區(qū)域。大量中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附，不僅阻礙了腦微血管中紅細(xì)胞流動(dòng)，導(dǎo)致腦組織灌注不足；還產(chǎn)生了二十烷類、白三烯、前列腺素和血小板活化因子等生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致血管收縮和血小板聚集，加重腦缺血。此外，中性粒細(xì)胞釋放的活性氧(ROS)、蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等促炎因子[31]不僅可以直接損傷神經(jīng)細(xì)胞，還可損傷血腦屏障中的血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜，導(dǎo)致腦水腫、腦出血并進(jìn)一步誘導(dǎo)包括T淋巴細(xì)胞在內(nèi)的其他免疫細(xì)胞侵入。研究顯示，中性粒細(xì)胞在缺血后30 min至數(shù)小時(shí)侵入腦組織，1～3 d達(dá)到峰值后逐漸下降[32]，而T淋巴細(xì)胞在第3天開始增加，3～7 d逐漸增多[33]。T淋巴細(xì)胞可促進(jìn)血小板和白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附，導(dǎo)致血栓炎癥的發(fā)生；而T淋巴細(xì)胞與血小板的相互作用也具有止血功能，可防止嚴(yán)重缺血性腦卒中出現(xiàn)HT[30]。由此可見，中性粒細(xì)胞不僅參與了急性缺血性腦損傷，并在腦繼發(fā)性損傷中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。因此，NLR能夠比較準(zhǔn)確地反映缺血性腦損傷的嚴(yán)重程度，并預(yù)測(cè)腦卒中的預(yù)后及其并發(fā)癥的發(fā)生。

5 小 結(jié)

綜上所述，急性腦梗死嚴(yán)重影響患者的生存及生活質(zhì)量，腦梗死后的神經(jīng)保護(hù)一直是臨床治療難題。炎性反應(yīng)參與急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，炎癥標(biāo)志物NLR與急性腦梗死患者的神經(jīng)功能損傷情況、并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切。因此，NLR作為臨床易獲得的炎癥標(biāo)志物不僅可能成為評(píng)估急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度、相關(guān)并發(fā)癥及預(yù)后的簡易指標(biāo)，還可能成為急性腦梗死后神經(jīng)保護(hù)的潛在治療靶點(diǎn)。但NLR在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中的具體作用機(jī)制還需要更多、更深入的研究。