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    肝細(xì)胞癌立體定向放射治療后腫瘤反應(yīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)

    2023-02-08 10:56:05尹加偉曹楨斌通訊作者黃寶勝蘇維玲
    影像技術(shù) 2023年6期
    關(guān)鍵詞:持續(xù)性影像學(xué)病灶

    尹加偉,曹楨斌(通訊作者),黃寶勝,蘇維玲

    (1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科,廣西 530000;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 射波刀腫瘤治療中心,廣西 530000)

    隨著精準(zhǔn)放射治療技術(shù)的普及以及高級(jí)別臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn),肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy,SRT)逐漸得到臨床的重視及更廣泛的應(yīng)用[1]。影像學(xué)是SRT 后的臨床評(píng)估的重要組成部分,為了在后續(xù)影像上準(zhǔn)確地解釋SRT 反應(yīng),有必要了解治療后HCC 及其周圍肝組織的變化。近十年,隨著SRT 在HCC 應(yīng)用逐步增多,相應(yīng)腫瘤反應(yīng)及肝組織改變的影像學(xué)評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)也得到逐步積累。在本綜述中,主要闡釋SRT 后照射野內(nèi)HCC腫瘤反應(yīng)及照射野外肝實(shí)質(zhì)局灶性反應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn),以幫助在臨床實(shí)踐中識(shí)別局部復(fù)發(fā),同時(shí)介紹目前具有廣泛應(yīng)用前景可以幫助預(yù)測(cè)SRT 后腫瘤反應(yīng)的影像學(xué)生物標(biāo)志物。

    1 SRT 后的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

    歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of the Liver,EASL)標(biāo)準(zhǔn)、改良實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,mRECIST)、肝臟報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Liver Imaging Reporting and Data System,LIRADS)治療反應(yīng)算法(Treatment Response Algorithm,TRA)是用于評(píng)估LRT 后腫瘤反應(yīng)的主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),這些標(biāo)準(zhǔn)都使用影像學(xué)增強(qiáng)結(jié)果作為HCC殘留或復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子[2-4]。EASL、mRECIST 從病患層面利用腫瘤強(qiáng)化成分評(píng)估腫瘤反應(yīng),而不是包括非增強(qiáng)壞死成分的整個(gè)腫瘤體積。兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)鍵區(qū)別在于,mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)使用一維測(cè)量,而EASL 標(biāo)準(zhǔn)使用二維直徑的乘積。LI-RADS TRA算法則專門設(shè)計(jì)用于幫助放射科醫(yī)生準(zhǔn)確解釋經(jīng)LRT 后的腫瘤反應(yīng),包括LR-TR Viable(治療后腫瘤生存)、LR-TR Equivocal(治療后不確定)、LR-TR Nonviable(治療后無(wú)生存)。這些評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)都使用APHE 作為檢測(cè)治療后存活腫瘤病灶的影像學(xué)生物標(biāo)志物,而當(dāng)使用這些標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估SRT 后HCC 治療反應(yīng)可能會(huì)產(chǎn)生對(duì)腫瘤存活的錯(cuò)誤描述。因?yàn)槌掷m(xù)性APHE 已被認(rèn)為是SRT 后HCC 的預(yù)期成像特征,這種錯(cuò)誤的分類可能會(huì)導(dǎo)致不必要的重新治療或負(fù)面的醫(yī)療管理,例如不必要地開始全身性、系統(tǒng)性的治療。目前,LI-RADS TRA 建議,如果SRT 后早期HCC 存在持續(xù)性APHE,則認(rèn)為L(zhǎng)RTR 不確定[5]。雖然這可能會(huì)導(dǎo)致后續(xù)影像學(xué)評(píng)估次數(shù)的增加,以及留下存活的腫瘤而不進(jìn)行治療的可能性,但在通常情況下,HCC 緩慢生長(zhǎng)特性可以有效緩解這種風(fēng)險(xiǎn)[6]。綜上,當(dāng)使用現(xiàn)有主流的治療反應(yīng)算法來(lái)解釋SRT 后的HCC 時(shí),必須謹(jǐn)慎決策,尤其早期評(píng)價(jià)時(shí),容易將腫瘤治療成功誤判為腫瘤穩(wěn)定,可能會(huì)導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)脑俅沃委煛?/p>

    2 SRT 后影像學(xué)評(píng)估的時(shí)間間隔

    在SRT 后HCC 治療反應(yīng)評(píng)價(jià)的臨床環(huán)境中,重要的是要理解成像特征隨著時(shí)間推移而產(chǎn)生的變化,并且在評(píng)估腫瘤反應(yīng)時(shí)必須考慮治療和成像之間的時(shí)間間隔[7]。HCC 對(duì)SRT 的成像反應(yīng)通常表現(xiàn)為數(shù)月后強(qiáng)化程度和腫瘤大小的減少,治療反應(yīng)影像評(píng)估的時(shí)機(jī)對(duì)于最大限度地減少假陰性反應(yīng)至關(guān)重要,一般應(yīng)在治療后每3 個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估,治療后不到3 個(gè)月的評(píng)估影像可能會(huì)令人困惑。一方面,因?yàn)橹委熀笤缙跁?huì)發(fā)生放射誘導(dǎo)的微靜脈閉塞,從而引發(fā)整個(gè)治療區(qū)廣泛的APHE[8],這對(duì)SRT 療效的評(píng)估帶來(lái)不利影響;另一方面,3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行HCC 評(píng)估可能出現(xiàn)短暫性腫瘤體積增大[9],這同樣會(huì)干擾腫瘤反應(yīng)的正確判斷。2020 版中國(guó)HCC 放射治療專家共識(shí)提出SRT 后1.5 個(gè)月隨訪一次,以后每隔3 個(gè)月隨訪一次,2 年后原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都控制良好的情況下,每半年隨訪一次[10]。最近的一項(xiàng)研究建議,SRT 后的療效評(píng)估應(yīng)至少在9 個(gè)月后進(jìn)行,因?yàn)榇藭r(shí)照射野內(nèi)的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)很低,而照射野外腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[11]。綜上,過(guò)早地影像學(xué)評(píng)估SRT 后HCC 治療反應(yīng)可能產(chǎn)生假性進(jìn)展表現(xiàn),干擾正確的腫瘤評(píng)估。但目前在影像學(xué)評(píng)估的時(shí)間間隔上尚未達(dá)成更廣泛的共識(shí)。

    3 SRT 后腫瘤反應(yīng)影像學(xué)表現(xiàn)

    3.1 持續(xù)性的APHE 和WO

    經(jīng)SRT 后的HCC 增強(qiáng)模式會(huì)隨著時(shí)間推移而演變。Mendiratta-Lala 等(2019,2018)[12-13]的研究發(fā)現(xiàn),75% 的HCC 接受SRT 后3-6 個(gè)月可以表現(xiàn)出持續(xù)性的APHE,并在6 個(gè)月后逐漸消失,但偶爾可以在SRT 后1 年時(shí)仍存在這種表現(xiàn)。Sanuki 等(2013)[14]的一項(xiàng)研究顯示,38 例HCC 接受SRT 后的影像學(xué)隨訪觀察中,APHE 完全消退的中位時(shí)間為5.9 個(gè)月(范圍為1.2-34.2 個(gè)月),3 個(gè)月、6 個(gè)月和12 個(gè)月后持續(xù)強(qiáng)化的比例分別為76%、33% 和29%。另一項(xiàng)包括35 名受試者的研究發(fā)現(xiàn),所有患者在基線時(shí)均存在APHE,3 個(gè)月、6 個(gè)月和12 個(gè)月時(shí)分別為45.7%、25.7% 和8.6%[15]。此外,另外一項(xiàng)包含組織病理學(xué)證據(jù)的研究可能更具說(shuō)服力。該研究篩選肝移植前行SRT 橋接治療10 例HCC 患者,納入標(biāo)準(zhǔn)為移植組織學(xué)HCC 壞死程度大于90%,或治療后1 年內(nèi)甲胎蛋白降至正常,結(jié)果發(fā)現(xiàn)10 個(gè)病變中有4 個(gè)病灶在SRT 后12 個(gè)月內(nèi)顯示出持續(xù)性APHE,10 個(gè)病灶中有9 個(gè)在12 個(gè)月內(nèi)存在持續(xù)性WO[13]。Mendiratta-Lala 等(2019)[12]分析總結(jié)既往SBRT 治療后肝腫瘤組織病理學(xué),發(fā)現(xiàn)照射野內(nèi)毛細(xì)血管豐富的區(qū)域有許多淋巴細(xì)胞和異物巨細(xì)胞聚集,從而認(rèn)為SRT 后腫瘤APHE 與放射誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān),隨著時(shí)間的推移,APHE 的逐步消失是繼發(fā)于輻射誘導(dǎo)的進(jìn)行性細(xì)胞死亡和組織纖維化。綜上,短期隨訪中持續(xù)性APHE 和WO 的存在是SRT 后預(yù)期的影像表現(xiàn),而且SRT 后APHE 會(huì)隨著時(shí)間緩慢消退。因此,持續(xù)性APHE并不一定表明存在臨床上有意義的存活腫瘤。

    3.2 緩慢的形態(tài)學(xué)變化

    不同于TACE、射頻消融等LRT,HCC 大小可以在治療后短期內(nèi)出現(xiàn)較為顯著的變化,大多數(shù)經(jīng)SRT 有效治療的HCC 大小變化緩慢,因?yàn)镾RT 后主要通過(guò)輻射作用于腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)誘導(dǎo)腫瘤死亡,靶組織凝固性壞死通常是一個(gè)相對(duì)緩慢的過(guò)程。因此,短時(shí)間間隔成像測(cè)量的HCC 大小變化往往并不明顯,甚至在3 月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)短暫的腫瘤體積增大[9]。Haddad 等(2016)[16]的研究報(bào)告顯示,SRT后3 個(gè)月時(shí),HCC 大小明顯下降者僅為35%,9 個(gè)月時(shí)48% 出現(xiàn)下降,12 個(gè)月時(shí)下降者占54%。另一份研究在對(duì)接受SRT 的67 個(gè)HCC 病灶進(jìn)行影像學(xué)隨訪,最初的12 個(gè)月內(nèi)34% 病灶大小保持不變,66% 病灶大小出現(xiàn)縮小,沒(méi)有一個(gè)病灶出現(xiàn)增大[12]。Brook 等(2015)[17]的研究顯示,SRT 后早期隨訪時(shí)強(qiáng)化減弱但大小穩(wěn)定的HCC 病灶在病理學(xué)評(píng)估中可能有明顯壞死。因此,在確定HCC 對(duì)SRT早期腫瘤反應(yīng)時(shí),比起增強(qiáng)的變化,大小的變化主要起次要作用。綜上,SRT 后早期HCC 大小可能無(wú)顯著變化,但應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估腫瘤的存活,相應(yīng)的治療不應(yīng)被認(rèn)為是無(wú)效的。

    3.3 局部復(fù)發(fā)的特征

    目前,僅有少量研究顯示SRT 后局部復(fù)發(fā)的影像特征。Mendiratta-Lala 等(2020)[18]的研究發(fā)現(xiàn),HCC 在SRT 后的影像學(xué)隨訪過(guò)程中突然出現(xiàn)病灶大小增加、病灶內(nèi)APHE 增加以及新出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀A(yù)PHE 時(shí)應(yīng)懷疑腫瘤原位復(fù)發(fā)。

    3.4 局灶性肝實(shí)質(zhì)反應(yīng)

    局灶性肝實(shí)質(zhì)反應(yīng)(focal liver reaction,F(xiàn)LR)是指位于SRT 照射野外肝實(shí)質(zhì)改變,病理上與肝靜脈閉塞病變相類似。了解FLR 的典型影像表現(xiàn)和隨時(shí)間變化產(chǎn)生預(yù)期改變,對(duì)于防止假陽(yáng)性腫瘤進(jìn)展診斷非常重要。根據(jù)從SRT 開始的時(shí)間進(jìn)行分期,分為急性期、亞急性期和慢性期,每個(gè)分期具有不同的成像特征。急性期發(fā)生在SRT 后的1-3 個(gè)月,特征是由于肝小靜脈引流減少而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝竇充血[16],這通常會(huì)導(dǎo)致肝水腫的影像學(xué)改變,這種改變可以隨著時(shí)間推移而消失[15、19],此段時(shí)期內(nèi)增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為動(dòng)脈期高強(qiáng)化,門脈期由于門靜脈血流減少呈持續(xù)性強(qiáng)化或強(qiáng)化消退,延遲期呈等強(qiáng)化改變[16]。亞急性期發(fā)生在SRT 后3-6 個(gè)月,其病理表現(xiàn)與急性期相似,但肝小靜脈阻塞更加明顯,影像學(xué)表現(xiàn)為門靜脈期低強(qiáng)化,動(dòng)脈期及延遲期高強(qiáng)化改變,動(dòng)脈期高強(qiáng)化比延遲期更加顯著[20]。慢性期發(fā)生在SRT 后6 個(gè)月以上,病理上主要表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)萎縮以及纖維化,影像學(xué)表現(xiàn)為T2 加權(quán)低信號(hào)、肝包膜皺縮以及延遲期高強(qiáng)化改變[16]。FLR 通常呈帶片狀,這有助于避免將過(guò)度強(qiáng)化誤認(rèn)為腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。另外,F(xiàn)LR 沒(méi)有WO 表現(xiàn),這也有助于與殘余或復(fù)發(fā)鑒別。此外,HCC 在SBRT 治療后,影像學(xué)上往往會(huì)出現(xiàn)瘤周環(huán)形強(qiáng)化,這種強(qiáng)化改變可以隨時(shí)間逐步消失[15],雖然一般認(rèn)為瘤周環(huán)形強(qiáng)化是放射治療后改變,但影像學(xué)上仍無(wú)法與腫瘤組織嚴(yán)格區(qū)分,缺乏WO 表現(xiàn)有助于復(fù)發(fā)或殘留鑒別。綜上,輻射誘導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)反應(yīng)可能會(huì)與腫瘤組織相混淆,正確認(rèn)識(shí)治療后不同時(shí)間段肝實(shí)質(zhì)反應(yīng)影像學(xué)表現(xiàn),對(duì)于正確的療效評(píng)估至關(guān)重要。

    4 SRT 后預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)的影像學(xué)生物標(biāo)志物

    SRT 后HCC 的形態(tài)學(xué)變化緩慢,基于目前主流腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),常規(guī)影像學(xué)檢查需要相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察,才可以做出真實(shí)的腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)。但是,提供細(xì)胞水平信息的功能影像學(xué)技術(shù)突破了形態(tài)學(xué)影像的局限性,其中以磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)技術(shù)為代表,相關(guān)的研究也逐步開展。DWI 的定量參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)可以測(cè)量組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散速率,這種擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受到細(xì)胞膜等細(xì)胞結(jié)構(gòu)的限制,因此可以替代測(cè)量細(xì)胞密度,間接幫助評(píng)估腫瘤的存活。既往研究顯示,HCC 經(jīng)SRT 后常規(guī)磁共振成像預(yù)測(cè)評(píng)估中加入DWI,可以幫助改善正確識(shí)別存活腫瘤[21]。Eccles 等(2009)[22]的一項(xiàng)初步研究顯示,SRT 后HCC 的ADC 值在1個(gè)月內(nèi)逐步升高,而與此同時(shí)腫瘤的大小沒(méi)有明顯變化,提示ADC 值可以幫助及早預(yù)測(cè)SRT 后的腫瘤反應(yīng)。杜曉杰等(2010)[23]的初步研究發(fā)現(xiàn)類似結(jié)論,該研究發(fā)現(xiàn)HCC 患者SRT 后的第一天即出現(xiàn)ADC 值升高的變化,這表明ADC 值能夠更早發(fā)現(xiàn)治療后腫瘤內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的變化,比起治療后長(zhǎng)時(shí)間才能出現(xiàn)腫瘤體積的變化,可以提供更早的治療效果信息。Yu 等(2014)[24]在對(duì)48 例HCC 患者放射治療后運(yùn)用DWI 技術(shù)進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果發(fā)現(xiàn),SRT前后ADC 值增加≥20% 與局部無(wú)進(jìn)展生存(local progression-free survival ,LPFS)顯著相關(guān),提示ADC 值的變化也可以幫助預(yù)測(cè)HCC 患者SRT 治療預(yù)后。最近的一項(xiàng)在對(duì)SRT 后HCC 病例的回顧研究中發(fā)現(xiàn),基線HCC 病灶DWI 明顯高信號(hào)是治療反應(yīng)較差的預(yù)測(cè)因素[15],該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn),SRT 后三個(gè)月T2 信號(hào)強(qiáng)度降低和DWI 信號(hào)強(qiáng)度缺失與隨后腫瘤完全反應(yīng)相關(guān)。綜上,DWI 具有預(yù)測(cè)SRT 后HCC 腫瘤反應(yīng)的潛能和前景,但多數(shù)研究?jī)H包括少數(shù)隨訪時(shí)間較短的HCC患者,并缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的采集參數(shù)和測(cè)量感興趣區(qū),因此尚不能廣泛納入SRT 后腫瘤反應(yīng)的評(píng)估中。

    5 小結(jié)

    接受SRT 后HCC 腫瘤反應(yīng)影像學(xué)隨訪評(píng)價(jià)是具有挑戰(zhàn)性的,因?yàn)椴粌H要正確識(shí)別腫瘤反應(yīng)的影像特征,還需要判別鄰近照射野外肝臟局灶性反應(yīng)的影像學(xué)變化。在SRT 后的HCC 早期成像中,可能表現(xiàn)出持續(xù)性動(dòng)脈期強(qiáng)化特征,這種持續(xù)性的強(qiáng)化并不一定意味著腫瘤殘留。此外,治療后早期腫瘤體積可能會(huì)出現(xiàn)短暫性增大,此時(shí)需要密切監(jiān)測(cè),后期成像觀察腫瘤體積的縮小和壞死的增多通常需要持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。由于SRT 后HCC 腫瘤反應(yīng)表現(xiàn)出影像學(xué)的獨(dú)特性,目前主流評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)會(huì)延遲對(duì)腫瘤真正反應(yīng)的評(píng)估,建立一套獨(dú)立、有效的影像學(xué)評(píng)估指南應(yīng)該是今后努力的方向。盡管初步的研究顯示,DWI 在預(yù)測(cè)SRT 后HCC 腫瘤反應(yīng)中有應(yīng)用價(jià)值,但仍需要更多前瞻性、大樣本、多中心的研究幫助臨床實(shí)踐建立一套廣泛可接受的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

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