SARS-CoV-2感染引發(fā)下尿路癥狀及機(jī)制研究進(jìn)展

段良斌， 陳 忠， 鐘 鵬， 楊 東

自2019年末，新型冠狀病毒感染（COVID-19）進(jìn)入了全球大流行狀態(tài)，雖然當(dāng)前COVID-19在全球大多數(shù)地區(qū)已經(jīng)得到一定程度的控制，但其蔓延的危險(xiǎn)仍然沒(méi)有消失。COVID-19的典型癥狀包括發(fā)燒、咳嗽、喉嚨痛、乏力、咯痰、呼吸急促和頭痛等[1]。然而，已有許多研究報(bào)道COVID-19還有其他非呼吸系統(tǒng)的表現(xiàn)，這可能是新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）直接侵犯肺部以外器官的表現(xiàn)，也可能是細(xì)胞因子風(fēng)暴擴(kuò)散所致。作為泌尿外科醫(yī)師，我們對(duì)COVID-19的非呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)尤其需要關(guān)注的有：下尿路癥狀（LUTS）[2]、急性腎損傷[3]、睪丸炎或附睪炎[2]。這些癥狀的新發(fā)或者加重可能暗示患者感染SARS-CoV-2。在本文中，我們將LUTS作為主要討論對(duì)象，匯總SARS-CoV-2感染導(dǎo)致新發(fā)LUTS或原有LUTS加重的報(bào)道，并分析SARS-CoV-2感染累及下尿路的機(jī)制，為處理相關(guān)情況的泌尿外科醫(yī)師和感染科醫(yī)師提供資料，并為該主題后續(xù)深入的研究提供線索。

1 COVID-19患者的下尿路癥狀

Mumm等[4]首先發(fā)現(xiàn)急診科1例患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛、尿急和尿頻癥狀，初步診斷為尿路感染，但患者的尿常規(guī)和尿培養(yǎng)結(jié)果顯示沒(méi)有感染跡象，患者行院外口服抗生素治療。但隨后的常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)該患者SARS-CoV-2 RNA檢測(cè)為陽(yáng)性，故重新確診為COVID-19并收入感染科。隨后，患者癥狀加重，出現(xiàn)發(fā)熱、疲勞和呼吸相關(guān)性胸痛。這個(gè)病例警示了泌尿外科醫(yī)師LUTS可能是COVID-19患者的首發(fā)癥狀，并引發(fā)了后續(xù)多個(gè)回顧性或前瞻性的對(duì)SARS-CoV-2感染與LUTS關(guān)聯(lián)的研究。

截止目前，共有6項(xiàng)研究報(bào)道了SARS-CoV-2感染與LUTS關(guān)聯(lián)（見(jiàn)表1）。具體來(lái)講，在4項(xiàng)研究[4-7]中，通過(guò)對(duì)總共103例COVID-19患者病史的回顧發(fā)現(xiàn)，有43例出現(xiàn)新發(fā)LUTS（包括尿頻、尿急、夜尿增加和急迫性尿失禁），7例原有LUTS加重，3例血尿加重。這些研究排除了補(bǔ)液治療引起的尿頻，且患者尿細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性。Kaya等[8]通過(guò)國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS）表和泌尿癥狀評(píng)分表分別對(duì)已出院的19例男性和27例女性COVID-19患者進(jìn)行了回訪，發(fā)現(xiàn)男性患者的儲(chǔ)尿期IPSS和女性患者的壓力性尿失禁和膀胱過(guò)度活動(dòng)評(píng)分在感染期間增加。另外，Can等[9]對(duì)94例正處于住院期間的COVID-19男性患者的前瞻性研究得出結(jié)論：50歲以上患者LUTS評(píng)分在罹患COVID-19后顯著增高。這些研究提示了SARS-CoV-2感染可能累及下尿路，新發(fā)LUTS或原有LUTS的惡化是常見(jiàn)的下尿路受累的表現(xiàn)。在另一項(xiàng)對(duì)63例40歲以上男性COVID-19患者的研究中[10]，雖然沒(méi)有直接報(bào)道COVID-19發(fā)病與LUTS變化的關(guān)聯(lián)，但是發(fā)現(xiàn)LUTS嚴(yán)重的患者住院時(shí)間更長(zhǎng)，需要重癥監(jiān)護(hù)的次數(shù)更多，死亡率也更高。結(jié)合上文，推測(cè)對(duì)于男性、儲(chǔ)尿期LUTS可能是COVID-19的早期癥狀之一，且對(duì)于老年男性COVID-19患者，下尿路受到的影響會(huì)更為嚴(yán)重，且IPSS越高，COVID-19患者的預(yù)后越差。

表1 COVID-19患者出現(xiàn)下尿路癥狀研究匯總

2 SARS-CoV-2感染累及下尿路的機(jī)制

目前COVID-19患者出現(xiàn)LUTS的機(jī)制還沒(méi)有確定的結(jié)論，理論上，SARS-CoV-2可以從血液途徑或者尿液途徑侵犯膀胱上皮細(xì)胞（圖1），后者已被證實(shí)存在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）。SARS-CoV-2感染宿主細(xì)胞的過(guò)程為（圖2）：首先宿主細(xì)胞的跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割并啟動(dòng)SARS-CoV-2的刺突蛋白，然后激活后的刺突蛋白通過(guò)結(jié)合宿主細(xì)胞膜上的ACE2感染宿主細(xì)胞[11]。Zou等[12]分析來(lái)自人類主要生理系統(tǒng)的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)集（膀胱數(shù)據(jù)來(lái)自GSE129845樣本GSM3723358），發(fā)現(xiàn)膀胱尿路上皮細(xì)胞的ACE2陽(yáng)性率是2.4%，屬SARS-CoV-2感染高風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞類型。在Mumm等[4]的報(bào)道中，1例尿頻加重的COVID-19患者的血樣本中檢出SARS-CoV-2 RNA陽(yáng)性，這為病毒通過(guò)血液途徑侵犯尿路上皮提供了證據(jù)。另一方面，已有許多研究報(bào)道了從患者尿液樣本中檢出SARS-CoV-2 RNA[13-14]，這從側(cè)面反映了有可能存在尿液感染途徑。但是，Kashi等[13]對(duì)39項(xiàng)研究（總共包括533例患者的尿樣）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，僅14項(xiàng)研究報(bào)告了24例患者的尿樣中存在SARSCoV-2 RNA，尿樣的病毒總檢出率為4.5%，且進(jìn)一步薈萃分析表明檢出率約為1.18%（95%置信區(qū)間：0.14%～2.87%）。綜上可見(jiàn)，不管是尿液還是血液中，SARS-CoV-2 RNA的檢出率都十分低，很難解釋相對(duì)更普遍的COVID-19患者下尿路受累的表現(xiàn)。

圖2 SARS-CoV-2侵犯細(xì)胞的過(guò)程

SARS-CoV-2與引發(fā)非典型肺炎的SARS-CoV一樣，會(huì)引發(fā)全身性的細(xì)胞因子風(fēng)暴。細(xì)胞因子風(fēng)暴是指循環(huán)中白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素等多種促炎性細(xì)胞因子水平突然急劇升高，導(dǎo)致各種免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞）從循環(huán)進(jìn)入感染部位，對(duì)人體組織產(chǎn)生破壞性影響，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞相互作用不穩(wěn)定、血管屏障受損、毛細(xì)血管損傷、彌漫性肺泡損傷、多器官功能衰竭，并導(dǎo)致最終死亡[15]。而下尿路局部的細(xì)胞因子增加，導(dǎo)致下尿路的炎癥反應(yīng)，并引發(fā)LUTS，這是COVID-19患者LUTS表現(xiàn)的另一種推論（圖1）。Lamb等[6]報(bào)道4例合并LUTS的COVID-19患者相比于正常人尿液中炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8和干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）水平升高，并推測(cè)過(guò)度的炎性細(xì)胞因子進(jìn)入尿液，破壞和刺激膀胱黏膜引發(fā)LUTS。

圖1 SARS-CoV-2感染引發(fā)下尿路癥狀的可能途徑

3 男性對(duì)COVID-19合并LUTS的易感性及抗雄治療的討論

COVID-19具有性別差異，男性相比于女性更高危。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明SARS-CoV-2感染者男性多于女性，且男性患者的死亡率更高[16]。McCoy等[17]進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)雄激素受體基因的變異與男性COVID-19患者的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，且位于雄激素受體基因中的多谷氨酰胺重復(fù)序列越長(zhǎng)，COVID-19的病情越嚴(yán)重。同時(shí)，雄激素受體活性一直被認(rèn)為是TMPRSS2基因轉(zhuǎn)錄的必要條件（圖3），遺傳多態(tài)性（雄激素受體和ACE2基因位點(diǎn)在X染色體上）的X連鎖遺傳可能進(jìn)一步增強(qiáng)男性對(duì)SARS-CoV-2的易感性[18]。

圖3 雄激素信號(hào)與SARS-CoV-2感染細(xì)胞的關(guān)系

另一方面，男性隨著年齡增長(zhǎng)，良性前列腺增生癥（BPH）的發(fā)病率也會(huì)增長(zhǎng)，BPH正是男性非神經(jīng)源性LUTS的最主要原因。Song等[19]研究發(fā)現(xiàn)TMPRSS2在人類前列腺上皮細(xì)胞中高度表達(dá)，且小部分前列腺棒狀上皮細(xì)胞和丘狀上皮細(xì)胞共表達(dá)TMPRSS2和ACE2。這進(jìn)一步證明了男性，尤其是老年男性更容易受到SARS-CoV-2感染所致的LUTS的打擊。

已有研究證明IPSS可以反映老年男性COVID-19患者預(yù)后[10]，因此尤其要注意對(duì)這類患者LUTS的治療。目前應(yīng)用于BPH/LUTS的一線藥物有α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑，前者主要舒張膀胱頸和前列腺平滑肌，而后者抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，對(duì)雄激素依賴的前列腺具有縮小其體積的作用。而作為抗雄療法的5α還原酶抑制劑的使用，需要注意雄激素對(duì)COVID-19影響的矛盾性。研究報(bào)道[16，20]，雄激素水平降低與呼吸肌活動(dòng)減弱和促炎細(xì)胞因子增加有關(guān)，而補(bǔ)充雄激素對(duì)肺功能有積極影響，還會(huì)降低IL-1β、IL-6和TNF-α活性；不利的是，雄激素升高會(huì)增加雄激素受體活化，而后者是TMPRSS2基因轉(zhuǎn)錄所必需的。綜上，抗雄有利于改善BPH/LUTS，并可能通過(guò)減少雄激素受體的激活而阻止SARSCoV-2對(duì)男性下尿路及前列腺的侵犯，但也可能減弱患者的呼吸功能或上調(diào)促炎細(xì)胞因子。臨床醫(yī)師在選擇療法的時(shí)候需要考慮到所有可能的積極和消極的后果。

4 總結(jié)

COVID-19患者合并LUTS是較為普遍的現(xiàn)象，可能是SARS-CoV-2通過(guò)血液或尿液途徑直接侵犯膀胱上皮，也可能是細(xì)胞因子風(fēng)暴累及下尿路。COVID-19患者可能會(huì)以新發(fā)或加重的LUTS為首發(fā)癥狀，LUTS對(duì)SARS-CoV-2感染者的預(yù)后有一定的影響。因此在LUTS的診治過(guò)程中，要警惕SARS-CoV-2感染的可能性。特別是中老年男性常合并有BPH等基礎(chǔ)疾病，男性本身對(duì)SARS-CoV-2更為易感，更應(yīng)給予更多的關(guān)注和處理。