膿腫分枝桿菌肺病1例

郝興亮， 張 建， 紀(jì)艷榮， 扈曉靜， 王傳海， 王瑩瑩

患者男，66歲，因“咳嗽、咯痰、憋喘20個(gè)月”于2022年2月18日入院?；颊哂?020年7月6日受涼后出現(xiàn)咳嗽、咯痰，痰為黃色膿痰，間斷有痰中帶血，咳嗽劇烈時(shí)感胸悶、喘憋，活動可加重，無胸痛，無低熱、盜汗，但存在乏力。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肺部CT檢查存在雙上肺高密度陰影伴有空洞形成，雙肺多發(fā)滲出改變及結(jié)節(jié)陰影，肺部存在鈣化灶（圖1）；2次痰涂片檢查抗酸染色均陽性，痰培養(yǎng)陰性，PPD試驗(yàn)陽性（+++）。初始給予“異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”抗結(jié)核治療，經(jīng)過規(guī)范治療6個(gè)月后復(fù)查肺部CT病變較前無改善。2021年2月再次到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，行痰涂片抗酸染色仍呈陽性，痰培養(yǎng)檢查陰性，痰涂片找真菌陰性，血清G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)均陰性，隱球菌莢膜多糖抗原檢測陰性，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陰性；結(jié)核分枝桿菌/利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測（Xpert MTB/RIF）結(jié)果為陰性；行對硝基苯甲酸的改良羅氏培養(yǎng)基菌種鑒定為非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculousMycobacteria，NTM），當(dāng)時(shí)未進(jìn)行基因質(zhì)譜分析，給予“利福平、莫西沙星、頭孢西丁、乙胺丁醇”治療半個(gè)月，出院后給予“利福平、乙胺丁醇、克拉霉素、莫西沙星”口服治療3個(gè)月，后出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低2.6×109/L，血小板計(jì)數(shù)最低37×109/L，且伴有皮膚瘙癢，周身散在皮疹發(fā)生，于2021年6月停用所有抗菌藥物。2022年2月出現(xiàn)咳嗽加重，黃痰，伴有痰中帶血，反復(fù)發(fā)熱，每日體溫38.0℃左右，行胸部CT檢查雙肺仍多發(fā)滲出及空洞病變，病變較前略有進(jìn)展，為進(jìn)一步診療入我院。自發(fā)病以來體重減輕5 kg，既往肺結(jié)核病史20年，當(dāng)時(shí)規(guī)律抗結(jié)核治療1年。入院查體：體型消瘦，淺表淋巴結(jié)無腫大，口唇無發(fā)紺，雙肺呼吸音低，存在濕啰音無干啰音，心臟無雜音，肝脾未觸及腫大，下肢無浮腫。入院診斷：非結(jié)核分枝桿菌肺病、陳舊性肺結(jié)核。

入院后血常規(guī)：白細(xì)胞4.7×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.36×109/L，血紅蛋白130 g/L，血小板204×109/L；降鈣素原0.14 μg/L；白細(xì)胞介素6 82.42 ng/L；ESR 70 mm/1 h；B型鈉尿肽(BNP)26.00 ng/L；凝血功能正常，D-二聚體1.45 mg/L；血生化中肝腎功能正常；腫瘤標(biāo)志物檢查無升高；痰涂片抗酸染色2次均陽性（+++），痰培養(yǎng)陰性。行支氣管鏡檢查：支氣管黏膜充血水腫，部分管壁表面潰瘍形成，被覆白色分泌物伴管腔狹窄及閉塞，給予灌洗及刷檢，灌洗液培養(yǎng)陰性，刷檢涂片及灌洗液涂片抗酸染色均陽性，灌洗液送檢進(jìn)行核酸質(zhì)譜檢測為非結(jié)核分枝桿菌中的膿腫分枝桿菌，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因erm（41）T28陽性，對克拉霉素、阿奇霉素耐藥，氨基糖苷類耐藥基因未檢出。根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》（以下簡稱“指南”）[1]，初始治療階段給予阿米卡星0.6 g，1次/d，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南-西司他丁1.0 g，2次/d，靜脈滴注；頭孢西丁3.0 g，3次/d，靜脈滴注?？垢腥局委?0 d后患者體溫正常，咯血停止，為白色黏痰?？垢腥局委?個(gè)月復(fù)查胸部CT，雙肺病變較前有好轉(zhuǎn)，尤其雙肺下野滲出病變及樹芽征較前有吸收（圖1、圖2）。上述治療方案持續(xù)3個(gè)月，患者耐受性良好，無明顯不良反應(yīng)，后根據(jù)診療指南延續(xù)治療階段更換藥物為：利奈唑胺600 mg/d，口服；米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，口服；環(huán)丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；氯法齊明100 mg/d，口服，目前隨訪患者無藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，病情穩(wěn)定。

圖1 治療前患者胸部CT征象Figure 1 Chest CT signs of patients before treatment

圖2 治療后患者胸部CT征象Figure 2 Chest CT signs of patients after treatment

2 討論

我國NTM感染男性多于女性，隨著年齡的增長，發(fā)病率進(jìn)一步上升，其危險(xiǎn)因素包括宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素，有肺部基礎(chǔ)疾病的人群易患NTM肺病，如肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、塵肺、原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等[1]。NTM肺病具有與結(jié)核病相似的臨床表現(xiàn)，包括全身中毒癥狀和局部損害，二者之間極易誤診[2]，其臨床癥狀可表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、咳嗽、咯痰、咯血等；CT特征為膿腫分枝桿菌肺病以小葉中心結(jié)節(jié)、多發(fā)支氣管擴(kuò)張、樹芽征和局部肺實(shí)變?yōu)橹?，但也可出現(xiàn)薄壁空洞，厚壁空洞及胸腔積液少見[3]。本例患者以反復(fù)咳嗽、痰中帶血為主要臨床表現(xiàn)，肺CT雙肺多發(fā)薄壁空洞、支氣管擴(kuò)張及多發(fā)結(jié)節(jié)，且既往有肺結(jié)核病史，反復(fù)抗酸染色陽性，在發(fā)病初期誤診為肺結(jié)核。由此提示我們，NTM肺病在臨床特征及部分實(shí)驗(yàn)室檢查與肺結(jié)核極為相似，且抗酸染色無法區(qū)分結(jié)核分枝桿菌及NTM，當(dāng)抗酸染色陽性時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步鑒別結(jié)核分枝桿菌、NTM或諾卡菌等感染，同時(shí)在已確診肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療過程中，也需重視追蹤患者痰抗酸桿菌培養(yǎng)結(jié)果，警惕肺結(jié)核合并NTM肺病的發(fā)生。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對NTM肺病認(rèn)識，避免誤診。在明確NTM病后，應(yīng)進(jìn)行菌種鑒定利于精準(zhǔn)診斷，包括對NTM臨床相關(guān)性的判定，同時(shí)由于不同菌種對藥物的敏感性不同，菌種鑒定對治療方案的制定也具有重要價(jià)值。

膿腫分枝桿菌肺病（Mycobacterium abscessuspulmonary disease，MAB-PD）是由膿腫分枝桿菌 復(fù) 合 群（Mycobacterium abscessuscomplex，MABC）感染所致的肺部疾病。MABC是快速生長型NTM，且會在生物被膜內(nèi)形成克隆，而在生物被膜及巨噬細(xì)胞內(nèi)的膿腫分枝桿菌對抗生素敏感性則進(jìn)一步下降[4-5]，對一線抗結(jié)核藥物天然耐藥[6]，僅對極少數(shù)抗生素敏感。目前雖然有某些NTM推薦的藥物敏感性試驗(yàn)方法和藥物臨界濃度，但即使較為肯定的藥敏試驗(yàn)也僅經(jīng)過為數(shù)不多的臨床病例評價(jià)，體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效的關(guān)系尚不明確，但大環(huán)內(nèi)酯類和阿米卡星耐藥與MAB-PD治療失敗有關(guān)[1,7-9]。診斷MAB-PD并不意味著立即開始治療，需要進(jìn)一步鑒定基因類型，判斷有無大環(huán)內(nèi)酯類及阿米卡星高度耐藥風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)MABC的erm(41)基因?qū)Υ蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素的誘導(dǎo)性耐藥有關(guān)，MABC的16S rRNA基因位點(diǎn)突變T1406A、A1408G、C1409T及G1491T與MABC對阿米卡星耐藥有關(guān)[10-12]；同時(shí)需要對患者進(jìn)行長期抗生素治療潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益的評估后決定治療方案，治療的最終目標(biāo)是患者的臨床癥狀改善、影像學(xué)好轉(zhuǎn)、肺功能改善以及在治療期間實(shí)現(xiàn)12個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)[13]。本例患者早期通過對硝基苯甲酸的改良羅氏培養(yǎng)基菌種鑒定為NTM，未進(jìn)一步行NTM亞種的鑒定分析，抗菌藥物選擇應(yīng)用無針對性，起始利福平、乙胺丁醇、克拉霉素、莫西沙星口服治療3個(gè)月后，治療效果不佳且患者因不良反應(yīng)停藥。后續(xù)診療中通過灌洗液送檢NTM核酸質(zhì)譜檢測明確為MAB，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因erm(41)T28陽性，對克拉霉素、阿奇霉素耐藥，根據(jù)指南推薦大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥患者，初始階段應(yīng)用阿米卡星、替加環(huán)素、亞胺培南-西司他丁、頭孢西丁治療，該階段至少1個(gè)月以上，建議可延長至3～6個(gè)月，患者經(jīng)過上述治療后，臨床癥狀改善，肺部CT病變開始吸收。

由于大多數(shù)NTM對常用的抗結(jié)核分枝桿菌藥物耐藥，指南推薦了抗NTM感染的克拉霉素、阿奇霉素、乙胺丁醇、阿米卡星、環(huán)丙沙星等17種常用治療藥物的作用機(jī)制與特點(diǎn)、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等4個(gè)方面內(nèi)容，對每一種藥物進(jìn)行了詳細(xì)的介紹；指南也針對鳥分枝桿菌復(fù)合群、堪薩斯分枝桿菌、蟾分枝桿菌、瘰疬分枝桿、MABC、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌等7種NTM病制定了詳細(xì)診療方案，治療方案區(qū)分初始治療與延續(xù)治療、耐藥菌與非耐藥菌、輕中癥與重癥、肺內(nèi)與肺外等，詳細(xì)闡述了抗菌藥物劑量及療程。通過本例患者診療過程及結(jié)合指南推薦方案，認(rèn)識到NTM的耐藥模式因菌種不同而有所差異，臨床診療中在明確NTM病后，進(jìn)行菌種鑒定利于精準(zhǔn)治療，治療過程中應(yīng)積極開展藥物安全性監(jiān)測和管理，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、處理抗NTM藥物的不良反應(yīng)。

MAB-PD與肺結(jié)核在臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)上相似，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該疾病的認(rèn)識，避免誤診及漏診；在明確診斷同時(shí)應(yīng)進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯類及阿米卡星耐藥風(fēng)險(xiǎn)評估，利于規(guī)范診療方案選擇。