人型支原體致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2例并文獻復習

常 紅 ， 李文軍， 黃淼渺 ， 戴飄飄 ， 邱 宇 ， 張 新 ， 秦曉華

人型支原體是支原體家族成員之一，是人類口腔、呼吸道和泌尿生殖道的共生體，常可導致泌尿生殖道感染，一般認為人型支原體所致泌尿生殖道以外感染少見[1-2]。人型支原體缺乏細胞壁，革蘭染色無法辨別，普通培養(yǎng)不易生長，需特殊培養(yǎng)基和特定孵育條件，且基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（MALDI TOF MS）分析也常出現(xiàn)假陰性，目前使用較多的是16S rDNA，但檢測靈敏度中等[3-4]，因此，人型支原體感染的真實發(fā)生率可能被低估，診斷延遲導致治療延遲。宏基因組二代測序（mNGS）作為目前病原微生物檢測的有效手段，可作為特殊少見病原體如人型支原體檢測的可靠有效方法。

人型支原體所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染少見，本文報道2例顱腦術(shù)后通過腦脊液mNGS診斷的人型支原體腦膜炎病例。再結(jié)合1950—2022年英文文獻[1,3,5-25]，共有26例此類感染患者。

1 臨床資料

病例1，46歲男性，半個月前行左額膠質(zhì)瘤術(shù)，術(shù)后恢復佳出院，現(xiàn)因大便時突發(fā)意識喪失10 h于2021-12-09入院。頭顱CT示蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦室積血，顱內(nèi)術(shù)后改變，急診行血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)順；2021-12-10患者發(fā)熱伴頭痛加重，最高體溫達38.5℃，無惡心、嘔吐，無咳嗽、咯痰，導尿管固定在位，尿液清亮，查體：神志不清，雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)3 mm，右側(cè)2 mm，雙側(cè)瞳孔對光反射遲鈍，留置腦室外引流管，管內(nèi)色黃腦脊液，微混，左額部皮膚切口，皮下未及明顯波動感，頸強直陽性。血常規(guī) ：WBC 21.19×109/L，N 0.95，HB 115 g/L，PLT 281×109/L；CRP：42 mg/L；尿常規(guī)：未見異常；肺部CT：未見明顯肺部滲出病灶；腦脊液：壓力200 mmH2O，紅細胞51 000 × 106/L，白細胞3 569 × 106/L(多形核細胞 98%)，葡萄糖 1.6 mmol/L（同步血糖6.4 mmol/L），蛋白質(zhì)＞15 g/L，氯109 mmol/L。診斷為腦膜炎。結(jié)合院內(nèi)常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌特點，同時考慮藥物抗菌譜及血腦屏障穿透性，2021-12-10經(jīng)驗性予以美羅培南2 g 每8小時1次靜脈滴注聯(lián)合利奈唑胺600 mg 每12小時1次靜脈滴注，腦脊液革蘭染色及培養(yǎng)均未見細菌生長（抗感染治療前已送標本）；2021-12-16患者仍持續(xù)發(fā)熱，體溫波動于38.0～39.0℃，完善腦脊液mNGS檢測，次日回報見人型支原體（序列數(shù) 113），診斷為人型支原體腦膜炎，調(diào)整抗感染治療方案為莫西沙星400 mg每日1次靜脈滴注，患者體溫較前逐漸下降，波動于37.0～38.0℃，頭痛減輕；2021-12-19患者出現(xiàn)四肢不自主抖動，考慮莫西沙星中樞神經(jīng)毒性作用，次日調(diào)整為多西環(huán)素100 mg每12小時1次靜脈滴注抗感染，患者體溫逐漸下降至正常，頭痛消失，維持治療14 d。查體：神志清楚，雙側(cè)瞳孔等大，直徑2 mm，對光反射靈敏，頸軟，已拔除腦室外引流管，左額部皮膚切口愈合佳。復查血常規(guī)：WBC 7.66×109/L，N 0.72，HB 121 g/L， PLT 254×109/L，CRP 25 mg/L。腦脊液變化見表1。復查腦脊液mNGS未查見病原菌。出院后因新型冠狀病毒肺炎疫情影響，患者無法返回醫(yī)院復查，1個月后電話回訪患者無不適。

表1 病例1患者住院期間腦脊液檢查結(jié)果Table 1 Laboratory test results of cerebrospinal fluid of one patient after admission

病例2，58歲男性，既往體健，因“間歇性頭痛4個月”于2021-12-19入院。行MRI示左側(cè)顱頸交界處神經(jīng)鞘瘤可能性大，于2021-12-24行左側(cè)顱頸交界處神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)。2021-12-26出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于38.0～39.0℃，伴頭痛加重，無咳嗽、咯痰，無腹痛、腹瀉，導尿管固定在位，尿液清亮，查體：神志清楚，雙側(cè)瞳孔等大，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，皮膚切口皮下未及明顯波動感，頸強直陽性。行血常規(guī)：WBC 8.82×109/L，N 0.912；尿常規(guī)：未見異常；肺部CT：未見明顯肺部滲出病灶；腦脊液常規(guī)、生化：白細胞2 047×106/L，糖 2.1 mmol/L，蛋白 3.89 g/L。診斷為腦膜炎。先后予以哌拉西林-他唑巴坦4.5 g 每8小時1次靜脈滴注3 d、美羅培南2 g 每8小時1次聯(lián)合萬古霉素1 g 每12小時1次靜脈滴注抗感染治療5 d，患者仍有發(fā)熱，熱峰較前無下降，抗感染治療前已完善腦脊液涂片及培養(yǎng)，革蘭染色及培養(yǎng)均未見細菌生長。2022-01-03復查血常規(guī)：WBC 16.23×109/L，N 0.903；腦脊液常規(guī)、生化：白細胞 1 187×106/L，糖 1.1 mmol/L，蛋白 2.44 g/L，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染控制不佳；完善腦脊液mNGS檢測結(jié)果回報：人型支原體（序列數(shù)374），診斷為人型支原體腦膜炎。予以莫西沙星400 mg每日1次靜脈滴注聯(lián)合多西環(huán)素100 mg 每12小時1次靜脈滴注抗感染，后患者體溫逐漸下降至正常。查體：神志清楚，雙側(cè)瞳孔等大，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，頸軟，皮膚切口愈合佳。2022-01-14復查血常規(guī)：WBC 6.99×109/L，N 0.646；腦脊液常規(guī)、生化：白細胞110×106/L，糖2.3 mmol/L，蛋白 1.34 g/L。腦脊液變化見表2。腦脊液mNGS未查見病原菌。維持抗感染治療至14 d出院，出院1月后電話回訪患者無不適。

表2 病例2患者術(shù)后腦脊液檢查結(jié)果Table 2 Laboratory test reults of cerebrospinal fluid of another patient after surgery

2 文獻復習

以“Mycoplasma hominis” 和 “encephalitis”或“cerebritis” 或 “cephalitis”或“neuraxitis”或“meningitis” 或“brain abscess” 或“cranial infection”為關(guān)鍵詞，檢索1950—2022年P(guān)ubMed數(shù)據(jù)庫關(guān)于人型支原體致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的文獻，共有23篇關(guān)于非新生兒人型支原體致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染文獻報道，包括24例病例，其中國外報道22例，國內(nèi)報道2例，資料收集包括年齡、性別、危險因素、主要臨床癥狀、診斷、診斷方法、確診距入院天數(shù)、治療及預后。逐篇閱讀檢索文獻，收集相關(guān)臨床資料進行總結(jié)分析，24例患者臨床特點見表3。

表3 人型支原體致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染文獻報道 （1950—2022年）Table 3 Central nervous system infections due to Mycoplasma hominis reported in the period from 1950 to 2022

2.1 一般資料

納入文獻23篇[1,3,5-25]，多為個案報道，報道人型支原體致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染24例，結(jié)合本文2例患者共26例，其中男16例、女10例，年齡6～79歲，平均年齡（35.5±19.0）歲，感染前均有顱腦創(chuàng)傷或手術(shù)病史。

2.2 臨床表現(xiàn)及確診方法

26例患者主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、意識障礙、頭痛、偏癱、惡心嘔吐等，其中發(fā)熱22例（84.6%）、意識障礙（昏迷、譫妄）8例（30.8%）、頭痛7例（26.9%）、偏癱6例（23.1%）、惡心嘔吐3例（11.5%）、頸痛2例（7.7%）、失語1例（3.8%）。分別通過微生物培養(yǎng)（17例，65.4%）、16S rDNA （13例，50.0%）、mNGS （3例，11.5%）、免疫熒光試驗（2例，7.7%）、VITEK-MS（2例，7.7%）、PCR（2例，7.7%）、生長抑制試驗（1例，3.8%）等方法確診，平均確診時間為20.4 d，非mNGS確診病例平均確診時間為（21.8±8.7）d，mNGS確診病例平均

確診時間為（10±2）d，采用獨立樣本t檢驗比較，差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05），通過mNGS確診病例平均確診時間較非mNGS確診病例平均確診時間明顯縮短。

2.3 治療及預后

26例患者診斷人型支原體致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后，25例改變原有抗感染治療方案，其中治療方案中包括四環(huán)素類、林可霉素類、鏈霉素、喹諾酮類有23例，其中臨床治愈22例，死亡1例；在治療方案中未包括上述有效藥物者，有1例患者臨床治愈，考慮與積極外科清創(chuàng)及引流有關(guān)。

3 討論

支原體是能在無生命培養(yǎng)基中生長繁殖的最小原核細胞微生物，對人類致病的支原體有：肺炎支原體、人型支原體、生殖道支原體、解脲脲原體等，人型支原體是人類口腔、呼吸道和泌尿生殖道的共生體，?？蓪е履虻姥?、宮頸炎、盆腔炎等泌尿生殖道感染及妊娠并發(fā)癥和新生兒疾病[2]。一般認為人型支原體所致泌尿生殖道以外感染少見，但隨著近年檢測技術(shù)發(fā)展，確診病例的人型支原體所致感染臨床表現(xiàn)形式多樣，包括感染性關(guān)節(jié)炎（關(guān)節(jié)置換術(shù)后）、升主動脈移植物感染、心臟手術(shù)后縱隔炎、腦膿腫、腦膜炎等[1,3,5-24,26-27]，針對人型支原體所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，目前報道的危險因素包括腦創(chuàng)傷、顱腦手術(shù)、糖尿病、惡性腫瘤、泌尿生殖道侵襲性操作等，本文報道的2例病例及文獻中24例病例均于感染前存在腦創(chuàng)傷或顱腦手術(shù)，推測可能的感染途徑為：①創(chuàng)傷、手術(shù)時的直接污染，②生殖泌尿道手術(shù)操作導致菌血癥繼發(fā)于大腦部位的播散種植，③呼吸道定植菌通過人工氣道直接擴散至開放的傷口[13,18]。本文的2例患者在感染前均接受了顱腦手術(shù)、氣管插管、導尿，因此無法確定其感染來源。

人型支原體所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀、體征以及實驗室生化檢查無特異性，在26例患者中多以發(fā)熱、頭痛、意識障礙、偏癱等非特異性癥狀為主要表現(xiàn)。支原體因缺乏細胞壁使得革蘭染色難以辨別，常規(guī)培養(yǎng)不易生長，人型支原體是唯一能夠在傳統(tǒng)血瓊脂培養(yǎng)基上生長的支原體，如巧克力瓊脂或血瓊脂，尤以羊血瓊脂平板、厭氧、 5% CO2環(huán)境下培養(yǎng)＞4 d易于觀察菌落，但對其進行鑒定需要特定的檢驗方法。本文收集的26例病例中，以培養(yǎng)+VITEK-MS確診有2例，但MALDI TOF MS分析也常出現(xiàn)假陰性，雖然數(shù)據(jù)庫存在人型支原體數(shù)據(jù)，但可能因為菌量少，判讀為“未識別”，有研究表明需調(diào)整判讀閾值，提高人型支原體陽性檢出率[16]；目前使用較多的是16S rDNA，26例中13例通過此方法確診，但此方法需培養(yǎng)出菌落后才能檢測及對實驗室要求較高；本文報道的2個病例均通過mNGS檢測診斷，mNGS不僅可以直接對樣本進行基因組測序，而且較傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法具有更高的靈敏度及更短的時間，通過分析26例病例，證實mNGS確診病例平均確診時間較非mNGS確診病例平均確診時間明顯縮短。Long等[28]報道，與傳統(tǒng)培養(yǎng)方法相比，mNGS病原體檢出率較高 （30.77%對12.82%），mNGS作為目前病原微生物檢測的有效手段，是特殊少見病原體如人型支原體檢測的可靠有效方法。

因支原體缺乏細胞壁及葉酸合成途徑，故對大多數(shù)抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的一線抗菌藥物均不敏感。當臨床樣本中顯示大量中性粒細胞，但無細菌生長，且經(jīng)驗性治療效果較差時，需懷疑人型支原體感染。目前暫無針對人型支原體的標準治療方案，人型支原體對β內(nèi)酰胺類等抑制細胞壁合成的抗菌藥物無效，目前沒有CLSI和EUCAST針對人型支原體的藥敏折點，但通常認為對鏈霉素、四環(huán)素類、林可霉素類、喹諾酮類抗菌藥物敏感，由于23S rRNA的突變，人型支原體對紅霉素和阿奇霉素耐藥，對四環(huán)素目前耐藥率為20%～40%[29]，氟喹諾酮類通常對所有支原體均有活性，但對人型支原體也有耐藥性報道，目前針對人型支原體中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，文獻報道的成功治療病例多推薦四環(huán)素類聯(lián)合喹諾酮類，尤以多西環(huán)素、米諾環(huán)素、莫西沙星、環(huán)丙沙星療效佳[14]，治療劑量同日常使用方案，腦膿腫治療療程多為6～8周，腦膜炎治療療程多為2～3周。在我們的病例1中，最初使用美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療收效甚微，在確定人型支原體為目標病原體后，調(diào)整為莫西沙星，患者體溫下降及頭痛減輕，但因莫西沙星中樞神經(jīng)毒性作用致患者四肢抖動，故予以多西環(huán)素抗感染治療，較文獻中部分病例采用聯(lián)合治療方案不同，此病例通過2周多西環(huán)素單藥治療仍收到理想效果，文獻報道病例中有效治療方案僅包括四環(huán)素類6例、喹諾酮類5例，提示在部分患者不能耐受聯(lián)合治療時，單藥治療仍有效；病例2中，在最初使用美羅培南聯(lián)合萬古霉素后，感染未得到控制，確定人型支原體作為感染病原體后，予以莫西沙星聯(lián)合多西環(huán)素治療2周，患者癥狀迅速改善，腦脊液白細胞、蛋白及糖等異常指標恢復正常，推測可能與喹諾酮類尤其莫西沙星良好的血腦屏障通透性及藥物活性有關(guān)。由于人型支原體具有慢性及潛伏性感染特點，故抗感染療程有待進一步研究。

人型支原體是顱腦創(chuàng)傷、手術(shù)后患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的潛在病原體，mNGS的使用有助于明確病原診斷，及早進行目標治療，改善患者預后。