慢性阻塞性肺疾病患者合并肺結(jié)核的影響因素分析及其列線圖預(yù)測模型的建立

賈欽堯， 宋 珊， 程 耀， 王 濤

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以氣流阻塞為主要表現(xiàn)，該病的發(fā)生與有害氣體及顆粒所引起的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[1-2]。肺結(jié)核則是因結(jié)核分枝桿菌肺部感染所致[3]。過去對于COPD及肺結(jié)核多以單一疾病進(jìn)行研究，但近年關(guān)于COPD合并肺結(jié)核的報道不斷增多，有學(xué)者認(rèn)為COPD及肺結(jié)核均可導(dǎo)致患者免疫功能低下，隨著近年來兩種疾病發(fā)病率的升高可出現(xiàn)互相影響、促進(jìn)的情況而引起易感人群的重疊[4-5]。COPD合并肺結(jié)核患者病情更復(fù)雜，死亡率明顯升高，但因其病因機(jī)制尚不清楚，COPD合并肺結(jié)核與未合并肺結(jié)核者的臨床表現(xiàn)相似度高且缺乏特異性，臨床診斷難度較大。本研究旨在通過分析COPD合并肺結(jié)核的獨(dú)立影響因素，并以此構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，以期提高對COPD患者合并肺結(jié)核診斷能力，并為制訂預(yù)防措施的相關(guān)研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 患者來源

選擇2017年1月—2021年6月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的183例COPD合并肺結(jié)核患者為病例組，以性別、年齡（±5歲）進(jìn)行1∶1配對選擇同期就診的183例單純COPD患者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[6]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②病例組患者符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：WS 288-2017》[7]的要求，以病原學(xué)檢查為基礎(chǔ)，結(jié)合患者癥狀體征、流行病學(xué)、影像學(xué)等相關(guān)檢查；③神志清醒，可配合調(diào)查；④患者知情并同意配合進(jìn)行相關(guān)檢查及調(diào)查，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿意配合相關(guān)檢查者；②讀寫功能異常，無法獨(dú)立完成問卷者；③合并有惡性腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、慢性病毒感染（乙型、丙型肝炎）及HIV感染等影響免疫系統(tǒng)疾病的患者。本研究病例組患者中結(jié)核分枝桿菌陽性肺結(jié)核88例，其中涂片陽性78例，痰培養(yǎng)陽性10 例；結(jié)核分枝桿菌陰性肺結(jié)核95例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批（20161204）。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查方法 由川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兩名經(jīng)內(nèi)部培訓(xùn)的調(diào)查人員進(jìn)行現(xiàn)場匿名問卷調(diào)查。培訓(xùn)內(nèi)容包括指導(dǎo)語使用、問卷填寫注意事項(xiàng)等。調(diào)查前，以統(tǒng)一的指導(dǎo)語向調(diào)查對象說明此次調(diào)查目的與意義并對問卷填寫注意事項(xiàng)進(jìn)行講解。在獨(dú)立房間進(jìn)行，全程僅調(diào)查對象及調(diào)查員在場，要求問卷在30 min內(nèi)完成。

1.2.2 調(diào)查問卷 在查閱相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上采用自制問卷對患者進(jìn)行調(diào)查，內(nèi)容主要包括：年齡、性別、體重指數(shù)、居住地、文化程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、卡介苗接種史、結(jié)核病史、吸入糖皮質(zhì)激素使用情況、粉塵接觸史、營養(yǎng)狀況。其中吸煙指既往抽吸超過100支卷煙或相當(dāng)數(shù)量的煙絲；飲酒指每月有1次以上飲酒超過50 mL。本研究采取由我院負(fù)責(zé)免疫接種的專業(yè)人員對患者雙臂部卡介苗疤痕檢查以評估患者卡介苗情況，有卡介苗疤痕者代表有卡介苗接種史。營養(yǎng)狀況采用營養(yǎng)風(fēng)險篩查量表（Nutrition Risk Screening，NRS）2002[8]進(jìn)行評估，該表得分≥3分者認(rèn)為營養(yǎng)不良或存在營養(yǎng)風(fēng)險。

1.2.3 建立模型 比較病例組與對照組上述各因素，并采用logistic回歸分析法判斷各因素對COPD患者合并肺結(jié)核的綜合作用。根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建列線圖模型，并對模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，單因素分析中計數(shù)資料以n（%）表示并行χ2檢驗(yàn)，計量資料以表示并行t檢驗(yàn)，多因素分析采用二元logistic回歸分析，以R 4.1.3軟件的rms程序包構(gòu)建列線圖模型，并采用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估模型診斷效能，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD患者合并肺結(jié)核的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：兩組患者吸煙史、飲酒史、卡介苗接種史、結(jié)核病史、吸入糖皮質(zhì)激素使用情況、粉塵接觸史、營養(yǎng)狀況差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 COPD患者合并肺結(jié)核的單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for pulmonary tuberculosis in COPD patients

2.2 COPD患者合并肺結(jié)核的多因素分析

將單因素分析中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的每種因素進(jìn)行賦值（無=0，有=1）后，以似然比法篩選變量，行多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示：有吸煙史、有結(jié)核病史、使用吸入糖皮質(zhì)激素、有粉塵接觸史及營養(yǎng)不良為COPD患者合并肺結(jié)核的危險因素，有卡介苗接種史為保護(hù)性因素（P＜0.05）。見表 2。

表2 COPD患者合并肺結(jié)核的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for pulmonary tuberculosis in COPD patients

2.3 預(yù)測COPD患者合并肺結(jié)核的列線圖模型的建立與驗(yàn)證

根據(jù)多因素分析結(jié)果將吸煙史、結(jié)核病史、吸入糖皮質(zhì)激素等7種因素建立預(yù)測COPD患者合并肺結(jié)核的列線圖模型，見圖1。采用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證顯示預(yù)測曲線與標(biāo)準(zhǔn)模型曲線擬合度較高，平均絕對誤差為0.019，見圖2。ROC曲線結(jié)果顯示AUC為0.720，95%CI為0.668～0.772，見圖3。

圖1 COPD患者合并肺結(jié)核的列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of pulmonary tuberculosis in COPD patients

圖2 校準(zhǔn)曲線Figure 2 Calibration curve for predicting the incidence of pulmonary tuberculosis in COPD patients

圖3 ROC曲線Figure 3 ROC curve for predicting the risk of pulmonary tuberculosis in COPD patients

3 討論

COPD為臨床常見病，隨著病情的發(fā)展可使機(jī)體組織器官長期缺氧而影響免疫功能，增加肺結(jié)核等機(jī)會感染性疾病風(fēng)險[9]。據(jù)報道經(jīng)確診的COPD患者肺結(jié)核的發(fā)生率是普通人群的3倍，COPD患者一旦確診合并肺結(jié)核可致病死率明顯升高[10]。因此有必要建立預(yù)測模型以預(yù)測COPD合并肺結(jié)核風(fēng)險。關(guān)于COPD合并肺結(jié)核危險因素的研究國內(nèi)已有相關(guān)報道，萬鵬飛等[11]曾對COPD合并肺結(jié)核患者臨床特征及危險因素進(jìn)行分析，但僅采用二元logistic回歸模型，該模型計算復(fù)雜，需要使用者具有一定的統(tǒng)計學(xué)知識，臨床推廣難度較大。列線圖模型是在多因素logistic回歸分析基礎(chǔ)上整合多種預(yù)測指標(biāo)，在同一平面繪制帶刻度線段的預(yù)測模型，該模型既可整合多種預(yù)測指標(biāo)，又可方便地應(yīng)用于每例患者的個性化預(yù)測，可用于臨床上COPD患者合并肺結(jié)核的風(fēng)險預(yù)測，醫(yī)護(hù)人員可將預(yù)測結(jié)果向患者展示并解釋，有助于提高患者治療依從性，對于風(fēng)險較高的患者應(yīng)盡早進(jìn)行全面檢查，做到早診斷、早治療。

本研究中吸煙史為COPD患者合并肺結(jié)核的危險因素，與于春寶等[12]的研究結(jié)果相一致，吸煙史與COPD患者合并肺結(jié)核的關(guān)系可能與長期吸煙者機(jī)體攝入大量的焦油、尼古丁等有毒有害化合物，可對支氣管黏膜細(xì)胞造成破壞，影響肺泡的殺菌能力，增加結(jié)核分枝桿菌感染的風(fēng)險有關(guān)。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)長期吸煙者氣道內(nèi)細(xì)菌密度、數(shù)量及種類與健康人相比發(fā)生了較大的改變，上述改變可增加結(jié)核分枝桿菌等可經(jīng)呼吸道傳播的機(jī)會感染風(fēng)險[13]。

本研究中有卡介苗接種史為COPD患者合并肺結(jié)核的保護(hù)因素，與房宏霞等[14]對封閉社區(qū)結(jié)核病患者接觸者結(jié)核感染影響因素分析結(jié)果相一致。據(jù)調(diào)查82 %的新生兒卡介苗免疫保護(hù)力可持續(xù)15年，而隨著接種年齡的增加，卡介苗保護(hù)效率明顯下降，即便如此，接種卡介苗仍可有效降低結(jié)核病的發(fā)病率[15]。因接種卡介苗在成年人有回憶偏差的問題，本研究采取卡介苗疤痕檢查的方法評估患者卡介苗接種情況，以減少回憶偏差對研究結(jié)果的影響，雖然部分患者在接種卡介苗后未留下疤痕，但相對回憶偏差而言偏倚更?。豢ń槊鐬闇p毒性牛結(jié)核桿菌制劑，接種后可有效增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性而增強(qiáng)機(jī)體免疫力，新生兒在接種該疫苗后可降低結(jié)核分枝桿菌感染風(fēng)險。

結(jié)核病史及粉塵接觸史因素，部分COPD患者曾感染過結(jié)核分枝桿菌，經(jīng)治療后結(jié)核分枝桿菌以穩(wěn)定狀態(tài)停止發(fā)展，在體內(nèi)潛伏。這些患者肺部多已出現(xiàn)不可逆的損傷，當(dāng)COPD發(fā)生時又可降低肺通氣功能，使機(jī)體長期缺氧而影響免疫功能，使患者體內(nèi)潛伏的結(jié)核分枝桿菌重新活動[16-17]。粉塵接觸也是COPD合并肺結(jié)核的重要原因，當(dāng)工作環(huán)境中充滿煤塵、棉塵或煙霧等粉塵時可對患者的呼吸道造成一定損傷，影響氣道免疫功能，使機(jī)體對于結(jié)核分枝桿菌的清除能力下降而引起肺結(jié)核[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)使用吸入糖皮質(zhì)激素及營養(yǎng)不良為COPD患者合并肺結(jié)核的危險因素，與相關(guān)研究相一致[19]，吸入糖皮質(zhì)激素為COPD患者臨床常用藥，此類藥物為目前氣道炎癥控制最有效的藥物之一，可有效緩解患者氣流受限的癥狀。但糖皮質(zhì)激素主要通過發(fā)揮免疫抑制作用而治療疾病，若長期使用可使患者免疫功能受抑制而增加肺結(jié)核等機(jī)會感染的風(fēng)險。營養(yǎng)狀況顯示，營養(yǎng)不良者COPD患者合并肺結(jié)核較多，COPD為常見的呼吸道疾病，該病的恢復(fù)需要消耗大量的營養(yǎng)物質(zhì)[20]。當(dāng)患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良時可使機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài)而使機(jī)體修復(fù)受阻，免疫功能長期處于較低水平易增加肺結(jié)核等機(jī)會感染的發(fā)病率[21]。

因本研究為以性別、年齡（±5歲）進(jìn)行1∶1配對的病例對照研究，因而未發(fā)現(xiàn)性別、年齡對COPD患者合并肺結(jié)核的影響，但從李麗[22]的綜述研究來看，目前尚不清楚是因正常衰老導(dǎo)致COPD合并肺結(jié)核風(fēng)險增加還是因年齡反映了患者病程較長所致肺結(jié)核風(fēng)險增加；性別方面大部分研究結(jié)果均認(rèn)為本病男女發(fā)生風(fēng)險相當(dāng)。另據(jù)曹瑛等[23]的研究結(jié)果顯示凝血功能、肺功能指標(biāo)的改變也與COPD患者合并肺結(jié)核的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，本研究因樣本量及研究條件的限制，未能收集到所有調(diào)查對象的凝血功能、肺功能指標(biāo)而未將上述因素納入，在后續(xù)的研究中將考慮納入這些因素以進(jìn)一步豐富模型，提高模型預(yù)測效能。

綜上所述， COPD患者合并肺結(jié)核主要受吸煙史、卡介苗接種史、結(jié)核病史、吸入糖皮質(zhì)激素等因素的影響，本研究構(gòu)建的列線圖模型可用于預(yù)測COPD患者合并肺結(jié)核風(fēng)險，對臨床診斷及預(yù)防措施的制訂具有指導(dǎo)意義。但因本研究為單中心研究，樣本量少，選擇的影響因素有限，后續(xù)的研究中將增加樣本量、增加因素以進(jìn)一步豐富預(yù)測模型，提高預(yù)測效能。