當(dāng)前我國僅委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人存在問題及對策分析

張磊

安徽省藥品監(jiān)督管理局

朱夜琳*

安徽省藥品監(jiān)督管理局

張海龍

安徽省藥品監(jiān)督管理局

藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，是2019年12 月1 日施行的《藥品管理法》確立的最基本、最核心的制度，也是國際通行的模式，對醫(yī)藥行業(yè)來說是一個劃時代的變革。該制度實施以來，僅委托生產(chǎn)的MAH（以下簡稱純B 證MAH）申請獲批數(shù)量快速增加，截至2023 年10 月20 日，我國純B證MAH 已增至1098 家。純B證MAH 的蓬勃發(fā)展，雖然在激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力動力、優(yōu)化資源配置、促進專業(yè)化分工、推動產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級上發(fā)揮了重要作用，但自身的質(zhì)量管理、風(fēng)險防控、責(zé)任賠償?shù)取叭竽芰Α币泊嬖诙贪搴腿蹴?，給藥品監(jiān)管帶來了嚴(yán)峻考驗?；诖耍疚姆治隽思傿 證MAH 監(jiān)管體系現(xiàn)狀、存在的問題以及藥品監(jiān)管部門面臨的挑戰(zhàn)，并探討了如何強化純B證MAH 監(jiān)管的對策。

1 MAH 監(jiān)管體系

在基于醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展水平和企業(yè)契約能力有待提高的背景下，我國逐步探索和建立MAH 制度，各省市也積極出臺通知、措施等文件，目前已初步構(gòu)建符合我國國情的MAH 監(jiān)管體系[1-3]。

1.1 具有中國特色的MAH 制度

《藥品管理法》從法律層面上正式確定了MAH 制度，隨后《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020 年版）》《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》等配套法規(guī)文件對MAH 制度進行具體細化，我國對MAH 的資格能力確認更為嚴(yán)格，以行政手段介入委托生產(chǎn)行為的程度更高。

1.1.1 MAH 主體要求

明確MAH 是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機構(gòu)等，境外MAH 需指定境內(nèi)企業(yè)法人履行MAH 相關(guān)義務(wù)。執(zhí)行前置的資質(zhì)準(zhǔn)入許可，即必須取得藥品生產(chǎn)許可證，MAH 需具備保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全的機構(gòu)、人員、文件制度等，其中委托生產(chǎn)的MAH 應(yīng)與符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，申請辦理B 類藥品生產(chǎn)許可證或新增B 類藥品生產(chǎn)范圍。

1.1.2 產(chǎn)品“雙放行”管理

藥品生產(chǎn)企業(yè)履行出廠放行責(zé)任，對藥品質(zhì)量檢驗結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況進行審核；MAH 履行上市放行責(zé)任，對每批次藥品生產(chǎn)、檢驗過程中落實藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求情況進行監(jiān)督，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗結(jié)果和放行文件進行審核，不允許將上市放行職責(zé)委托給受托生產(chǎn)企業(yè)。

1.1.3 委托生產(chǎn)限制

血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品、含麻醉藥品復(fù)方制劑、含精神藥品復(fù)方制劑、含藥品類易制毒化學(xué)品復(fù)方制劑、經(jīng)批準(zhǔn)或者通過關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥不得委托生產(chǎn)，疫苗在一般情況下不得委托生產(chǎn)。中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)需滿足非常嚴(yán)苛的門檻條件。受托方不得將接受委托生產(chǎn)的藥品再次委托第三方生產(chǎn)。

1.2 省市文件規(guī)定

1.2.1 加強監(jiān)督管理

安徽省藥監(jiān)局開展僅委托生產(chǎn)專項整治提升行動，印發(fā)《關(guān)于進一步做好藥品上市許可持有人(僅委托生產(chǎn))專項檢查的通知》，對在產(chǎn)純B 證MAH 開展全覆蓋檢查，加強檢查結(jié)果處置和風(fēng)險管控；云南省藥監(jiān)局強化委托生產(chǎn)事中事后監(jiān)管，印發(fā)《關(guān)于進一步做好委托生產(chǎn)延續(xù)事中事后監(jiān)管的通知》，堅持依法監(jiān)管、分類監(jiān)管、協(xié)同推進，確立三大重點工作任務(wù)，保障委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全。

1.2.2 扶持高質(zhì)量發(fā)展

杭州印發(fā)《關(guān)于加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》，支持MAH 產(chǎn)業(yè)化落地和GLP、GCP、CRO、CMO、CDMO、注冊檢驗、MAH 持證交易等公共服務(wù)平臺建設(shè)；福州制定《關(guān)于扶持藥品上市許可持有人發(fā)展的若干措施》，明確獎勵政策助力MAH 研發(fā)創(chuàng)新；黃石發(fā)布《關(guān)于扶持黃石市藥品上市許可持有人發(fā)展的若干措施》，支持MAH 引進急需緊缺的高層次人才。

2 純B 證MAH 存在的問題

純B 證MAH 主要來源為三類：藥品研發(fā)機構(gòu)、藥品經(jīng)營公司和醫(yī)藥集團新建公司，其中絕大多數(shù)是藥品研發(fā)機構(gòu)和藥品經(jīng)營公司[4]，其缺乏系統(tǒng)扎實的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，普遍存在關(guān)鍵崗位人員兼職、生產(chǎn)負責(zé)人職責(zé)虛化、對受托生產(chǎn)企業(yè)實施質(zhì)量管理的方法手段欠缺等諸多問題，同時責(zé)任賠償能力也有待夯實。

2.1 質(zhì)量管理方面

2.1.1 委托生產(chǎn)質(zhì)量管理體系不健全

部分純B 證MAH 簡單套用自行生產(chǎn)的MAH 的質(zhì)量管理體系和程序文件，但不同于自行生產(chǎn)的MAH 的“自掃門前雪”，純B 證MAH 更應(yīng)該偏重于“走好自己的路，管好別人的事”，簡單地直接套用無法滿足實際委托生產(chǎn)質(zhì)量管理需求，特別是需要在充分研判品種關(guān)鍵質(zhì)量屬性的基礎(chǔ)上，考慮到監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)方面細化的要求，確保規(guī)避體系性風(fēng)險[4]。

2.1.2 委托雙方質(zhì)量管理體系難以有效銜接

純B 證MAH 與受托方在企業(yè)文化、技術(shù)水平、責(zé)任理解等方面存在分歧和認知差異，責(zé)任落實上互相指望、意圖坐享其成；少數(shù)純B 證MAH 錯誤地認為可以通過簽訂委托合同，將責(zé)任全部嫁接給受托生產(chǎn)企業(yè)。部分受托方認為純B 證MAH 必須要承擔(dān)全生命周期責(zé)任，自己沒有必要對受托生產(chǎn)的藥品質(zhì)量嚴(yán)格把控。雙方質(zhì)量管理文件體系脫節(jié)，導(dǎo)致雙方文件各行其是，對同一問題的處理流程不統(tǒng)一[5]。

2.1.3 人員資質(zhì)和配備不符合要求

純B 證MAH 的關(guān)鍵人員流動性較大，可能在崗位文件中沒有明確人員職責(zé)，沒有穩(wěn)定的管理團隊，不具備高水平的質(zhì)量管理高層。個別純B 證MAH 為通過許可檢查，臨時招聘資質(zhì)符合要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理人員，實際無履職能力，同一集團的MAH和受托方共用企業(yè)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人等關(guān)鍵人員。

2.1.4 對受托方的選擇以價格為導(dǎo)向

為追求經(jīng)濟利益，部分純B證MAH 在挑選受托生產(chǎn)企業(yè)時，往往希望找到一家價格低、質(zhì)量又有保障的生產(chǎn)企業(yè)。但是因為不熟悉藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，純B證MAH 往往很難去評價生產(chǎn)企業(yè)的管理水平，只能直觀上評估企業(yè)的硬件設(shè)施條件，最終影響因素僅是價格[6]。

2.2 風(fēng)險防控方面

2.2.1 純B 證MAH 對商業(yè)化生產(chǎn)認識浮于表面

研發(fā)型MAH 更熟悉于研發(fā)規(guī)模的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，缺乏對商業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)和質(zhì)量管理的準(zhǔn)確理解，開展上市后變更的研究和管理（特別是涉及具體生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備方面）往往是“隔靴搔癢——抓不到實處”，成果從實驗室向生產(chǎn)線轉(zhuǎn)化的“最后一公里”尚待打通。

2.2.2 對受托方的偏差、變更及風(fēng)險控制等方面缺少有效的管理手段

純B 證MAH 實際難以順利行使質(zhì)量管理權(quán)力，一旦出現(xiàn)偏差（尤其是公用系統(tǒng)方面），很難及時發(fā)現(xiàn)并開展調(diào)查。此外，受托方同一生產(chǎn)線上可能有多個產(chǎn)品共線生產(chǎn)，包含受托方自有和不同MAH 委托的品種，各品種的特性、工藝和預(yù)定用途都不盡相同，受托方如果不主動報告和積極配合，純B 證MAH 往往很難進行有效地評估、管理、批準(zhǔn)。

2.2.3 對多點生產(chǎn)的控制能力不足

純B 證MAH 可能存在多個受托方和受托生產(chǎn)場地，不同場地設(shè)施設(shè)備條件、受托方的風(fēng)險管控能力等普遍存在差異，多數(shù)純B 證MAH 難以做到“一場地一策略”，更做不到基于場地實際開展精準(zhǔn)化的研究、驗證和確認工作，從而保證不同場地生產(chǎn)出的同一產(chǎn)品質(zhì)量均一和穩(wěn)定。

2.2.4 上市后藥物警戒管理意識較弱

藥品上市前藥物警戒工作多通過選擇一定數(shù)量的受試者開展臨床試驗的方式來發(fā)現(xiàn)藥物安全問題，與上市后相比，研究可能不完全、不充分，因此開展上市后研究和評價尤為重要。實際工作中，由于純B 證MAH 對藥物警戒工作認識不足、思路不清、落實不力，普遍存在未按要求建立專門的藥物警戒部門及人員職責(zé)界定不清晰不全面、藥物警戒制度和工作流程不完善、臨床專業(yè)評價人員缺乏、風(fēng)險控制措施滯后等問題，特別是由于工作人員缺乏系統(tǒng)性培訓(xùn)、專業(yè)技術(shù)水平不高、臨床知識不足，造成純B 證MAH 無法識別風(fēng)險信號并主動上報報告，導(dǎo)致藥物警戒質(zhì)量管理體系形同虛設(shè)，不能有效發(fā)揮藥品安全風(fēng)險防控的“崗哨”作用。同時，在藥物警戒委托工作方面，還由于缺乏審計能力等原因，純B 證MAH 無法對受托方進行有效管理。

2.3 責(zé)任賠償方面

《藥品管理法》規(guī)定，對用藥者受到損害的賠償實行首負責(zé)任制，即藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)先行賠付后依法向MAH 進行追償。然而，藥物損害事件往往都是高額的賠償，對于規(guī)模小、注冊資本薄弱的研究機構(gòu)和中小型企業(yè)來說，幾乎沒有可能承擔(dān)這樣風(fēng)險的能力?！端幤飞鲜性S可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》提出“持有人應(yīng)當(dāng)具有責(zé)任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的商業(yè)保險購買合同等”，但目前包括安徽省在內(nèi)的大多數(shù)省份的保險機構(gòu)尚未針對不同類型的純B 證MAH 推出相適應(yīng)的商業(yè)險種，對于沒有雄厚資金支撐的中小企業(yè)、研究機構(gòu)來說，賠付能力難以保障，一定程度上減弱了純B 證MAH 研發(fā)創(chuàng)新更多品種的動力。

3 藥品監(jiān)管部門面臨的挑戰(zhàn)

3.1 相關(guān)法律法規(guī)仍待完善

我國正處于MAH 制度推行的初級階段[2]，實施年限尚短，一是配套的實施指南、指導(dǎo)原則等有待更新，例如迫切需要指導(dǎo)MAH 和受托方之間如何建立一個基于藥品全生命周期的、持續(xù)符合產(chǎn)品發(fā)展要求、及時有效的雙向溝通機制，如何有效劃分、落實藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任等；二是部分委托生產(chǎn)機制和事宜有待明確，例如基于不同生產(chǎn)工序的藥品分段委托生產(chǎn)[2]、境外MAH 境內(nèi)委托生產(chǎn)、境內(nèi)MAH 境外委托生產(chǎn)[3]等。

3.2 我國誠信體系尚在建立

市場經(jīng)濟是信用經(jīng)濟，沒有信用就沒有長久的發(fā)展，沒有信用就沒有市場競爭力，沒有信用就沒有經(jīng)濟的秩序。藥品委托生產(chǎn)涉及多方，能否順利實施，需要純B 證MAH 和受托生產(chǎn)企業(yè)等嚴(yán)格遵守藥品法律法規(guī)，遵守約定和規(guī)則并履行自身義務(wù)，但目前委托生產(chǎn)中的知識產(chǎn)權(quán)保護相關(guān)法規(guī)尚待進一步完善，相關(guān)市場主體的法治意識、契約精神、契約能力、守約觀念等有待提升，國家、省市MAH 藥品安全信用檔案仍處在探索和試點階段[2]。

3.3 省級藥品監(jiān)管部門監(jiān)管模式有待更新

一方面，面對純B 證MAH這樣全新的監(jiān)管對象，以及國家藥監(jiān)局陸續(xù)密集出臺的新法規(guī)等，省級藥監(jiān)局需要及時轉(zhuǎn)變既有監(jiān)管理念和思路，有的放矢制定針對性監(jiān)管措施；另一方面，省級藥監(jiān)局作為省政府直屬部門管理的單位，既要促發(fā)展、惠民生、追高線，又要保安全、強監(jiān)管、守底線，統(tǒng)籌地方產(chǎn)業(yè)發(fā)展與保障藥品安全的能力需進一步加強。

3.4 跨省委托監(jiān)管的責(zé)任難以落實

純B 證MAH 跨省委托生產(chǎn)的，針對省外生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)在通行的做法是委托受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門進行監(jiān)管。目前國家藥監(jiān)局尚未出臺跨省監(jiān)管規(guī)范等指導(dǎo)性文件，跨省監(jiān)管協(xié)作機制還不完善，各省監(jiān)管制度和資源、檢查尺度未能統(tǒng)一，信息共享和溝通也不順暢，影響了跨省委托監(jiān)管的有效性。

4 對策和建議

4.1 創(chuàng)新培訓(xùn)方式

定期收集和分析企業(yè)的培訓(xùn)需求，在掌握短板和薄弱環(huán)節(jié)的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)場、線上平臺、微信等多種方式，對純B 證MAH 從業(yè)人員進行全面培訓(xùn)，強化藥品生產(chǎn)法律法規(guī)宣貫和生產(chǎn)質(zhì)量管理技術(shù)規(guī)范解讀，提升培訓(xùn)的覆蓋面和針對性，杜絕培訓(xùn)的形式化、碎片化。安徽省藥監(jiān)局對改進、創(chuàng)新培訓(xùn)方式進行了一些探索，每年舉辦藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理線上培訓(xùn)，企業(yè)在一年內(nèi)可反復(fù)收看課程，同時每月根據(jù)新發(fā)布的法律法規(guī)等持續(xù)上新課程，督促企業(yè)把書本放在“手上”、法規(guī)記在“心上”、責(zé)任扛在“肩上”。

4.2 加強行政指導(dǎo)

建立健全行政指導(dǎo)機制，在法定職權(quán)范圍內(nèi)運用說理釋惑、輔導(dǎo)幫助、勸告預(yù)警、建議意見、行為引導(dǎo)等非強制性措施，引導(dǎo)純B 證MAH 持續(xù)合 規(guī)，符 合GMP 要求。安徽省藥監(jiān)局印發(fā)了《安徽省藥品監(jiān)管領(lǐng)域行政指導(dǎo)規(guī)則》，為開展對純B 證MAH 的行政指導(dǎo)提供了依據(jù)，比如，在發(fā)現(xiàn)純B 證MAH 存在潛在風(fēng)險時，可進行勸告、預(yù)警，并就優(yōu)化、完善質(zhì)量管理體系提出意見、建議；探索制定《僅委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人與受托方質(zhì)量管理體系有效銜接指南》，督促純B 證MAH 的質(zhì)量管理體系向受托方有效延伸。

4.3 創(chuàng)新監(jiān)管方式

一是“以考促學(xué)”，浙江省藥監(jiān)局組織對純 B 證MAH 企業(yè)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)負責(zé)人、藥物警戒負責(zé)人等關(guān)鍵崗位人員開展藥品生產(chǎn)法律法規(guī)集中閉卷測評，并通報考試結(jié)果。省級藥監(jiān)局可借鑒以上做法，在對純B 證MAH 組織開展許可檢查、日常監(jiān)督檢查以及GMP 符合性檢查等時，對關(guān)鍵崗位人員進行現(xiàn)場測試，如果多名人員未通過測試，可判定該企業(yè)未按要求配備具有履職能力的關(guān)鍵崗位人員，檢查結(jié)論為不符合要求，采取不予許可或依法處置等措施。二是“廣而告之風(fēng)險點”，收集、整理日常監(jiān)管、監(jiān)督抽檢、不良反應(yīng)監(jiān)測、執(zhí)法等發(fā)現(xiàn)的問題，針對風(fēng)險點暴露的短板和漏洞，向純 B 證MAH 發(fā)布藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險清單，要求其對標(biāo)對表查擺問題，做到“對賬銷號”。三是協(xié)助搭建“MAH 產(chǎn)業(yè)化平臺”，充分發(fā)揮商協(xié)會行業(yè)引領(lǐng)作用，樹立行業(yè)典型示范，推動醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新、突破、健康發(fā)展。

4.4 強化監(jiān)督檢查

一是督促純B 證MAH 進行全面自查，突出“完善委托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系”“嚴(yán)格委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理”兩條主線，重點關(guān)注人員配備和培訓(xùn)、全過程質(zhì)量監(jiān)督管理、質(zhì)量管理機制建設(shè)、對受托方的指導(dǎo)和監(jiān)督等方面。二是對純B 證MAH 開展年度全覆蓋檢查，重點關(guān)注對藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議的履行情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)按照批準(zhǔn)的處方和工藝組織生產(chǎn)的審核情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系定期審核等工作的執(zhí)行情況以及變更控制、藥品追溯、年度報告、藥物警戒等工作開展情況。三是加強對委托生產(chǎn)品種的抽檢力度，對在產(chǎn)委托生產(chǎn)品種實施年度全覆蓋監(jiān)督抽檢。四是強化跨省監(jiān)管協(xié)同配合，生物制品、無菌藥品等高風(fēng)險品種跨省委托生產(chǎn)的，由純B 證MAH 所在地省級藥監(jiān)局單獨開展延伸檢查，或與受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥監(jiān)局聯(lián)合檢查；其他品種商請受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥監(jiān)局開展監(jiān)督檢查。

4.5 強化藥物警戒

督促純B 證MAH 落實主體責(zé)任，建立健全藥物警戒體系，設(shè)置專門的藥物警戒部門，指定藥物警戒負責(zé)人、完善各項藥物警戒工作程序和制度，規(guī)范開展疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、跟蹤分析、報告提交、信號檢測、風(fēng)險評估、上市后研究、風(fēng)險控制等藥物警戒活動；優(yōu)化藥物警戒監(jiān)督檢查方式，以品種為主線，重點評估藥物警戒負責(zé)人履職能力；強化檢查結(jié)果處置，加強上市后藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測和分析評價。

4.6 加大處罰力度

高度關(guān)注僅委托生產(chǎn)藥品的案源排查、案件查辦，在監(jiān)督執(zhí)法過程中要做到公平、公正、公開，依法嚴(yán)厲查處違法違規(guī)行為，發(fā)現(xiàn)存在風(fēng)險隱患的，堅決依法采取風(fēng)險控制措施；存在違法違規(guī)行為的，予以立案查處；涉嫌犯罪的，移送公安機關(guān)追究其刑事責(zé)任。特別是要從嚴(yán)從重查處違規(guī)生產(chǎn)假劣藥品行為。

4.7 督促提升賠償能力

引導(dǎo)MAH 強化責(zé)任賠償意識，通過市場手段自愿購買責(zé)任保險，并在“研、產(chǎn)、銷”委托分工協(xié)作中進一步明確落實賠償責(zé)任，保障人民群眾用藥權(quán)益和MAH 自身利益。支持保險公司針對MAH 特點開發(fā)成熟且覆蓋面廣的商業(yè)責(zé)任保險，結(jié)合MAH全產(chǎn)業(yè)鏈的不同環(huán)節(jié)進一步細分險種分類，讓MAH 有險可選可買。鼓勵地方政府探索設(shè)立風(fēng)險救濟基金，除為企業(yè)提供風(fēng)險救濟保障外，更為企業(yè)購買商業(yè)責(zé)任險提供保費補貼，在一定程度上幫助MAH 分擔(dān)風(fēng)險，切實保障藥害事件的救濟途徑。

4.8 加強智慧監(jiān)管

督促純B 證MAH 健全藥品追溯體系，鼓勵純B 證MAH通過信息化手段加強委托生產(chǎn)過程的質(zhì)量管控，以信息化賦能藥品全生命周期質(zhì)量管理主體責(zé)任的落實。國家藥監(jiān)局探索建立藥品委托生產(chǎn)跨省協(xié)同監(jiān)管信息化系統(tǒng)，實現(xiàn)各省級藥監(jiān)局檢查信息共享，提升跨省委托生產(chǎn)監(jiān)管效能。