非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防靜脈曲張出血及再出血

章正蘭 莫瑞東 姜紹文 謝青

胃食管靜脈曲張出血是肝硬化失代償期常見的并發(fā)癥，首次出血后1年內(nèi)再出血率約60%[3]。因此， 預(yù)防靜脈曲張出血和再出血對降低肝硬化患者，尤其是失代償期患者病死率至關(guān)重要。肝硬化門脈壓力升高有兩個(gè)主要的病理生理因素：肝內(nèi)血管阻力增加和門脈血流量增加。在進(jìn)展期慢性肝病(ACLD)的自然病程中，門靜脈壓力逐漸上升，最終超過10 mmHg，導(dǎo)致臨床顯著的門脈高壓(CSPH)[4]。門靜脈壓力升高是食管胃底靜脈破裂出血的主要原因。門靜脈高壓癥患者的血流動力學(xué)改變主要是通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的，非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)通過阻斷β腎上腺素能受體降低門靜脈壓力，從而達(dá)到降低靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)[5-7]。由于NSBB的副作用和耐受性問題，臨床醫(yī)生會面臨困難決策。因此，本文旨在對門靜脈高壓癥不同階段的NSBB治療進(jìn)行全面綜述，以期為使用NSBB預(yù)防首次靜脈曲張出血和再出血提供一種個(gè)體化的方案。

一、肝靜脈壓力梯度測定有助于發(fā)現(xiàn)臨床顯著門脈高壓并評估非選擇性β受體阻滯劑治療的血流動力學(xué)反應(yīng)

CSPH的臨床癥狀如靜脈曲張、門體側(cè)支形成和腹水，只有在CSPH發(fā)生后才會出現(xiàn)，而代償期肝硬化患者可能已經(jīng)出現(xiàn)了CSPH[8]。 目前肝靜脈壓力梯度( HVPG)測量是診斷和監(jiān)測門脈高壓癥的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。盡管是侵入性操作且需要一定的專業(yè)知識和基礎(chǔ)設(shè)施，但對有經(jīng)驗(yàn)的操作者來說，多次測量HVPG用于評估門靜脈壓力是安全的。NSBB降低門脈壓力的療效一般在HVPG≥10 mmHg且存在內(nèi)臟血管擴(kuò)張時(shí)最為明顯。Villanueva團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NSBB治療亞臨床門脈高壓患者(即HVPG為6～9 mmHg)和CSPH患者(HVPG≥10mmHg)，CSPH患者的平均降幅(-16%)明顯高于亞臨床型門脈高壓患者(-8%)，這一結(jié)果解釋了為什么NSBB在尚未發(fā)展為靜脈曲張的亞臨床門脈高壓患者的一級預(yù)防中通常無效[2]。

NSBB治療前后連續(xù)的HVPG測量是監(jiān)測有無血流動力學(xué)反應(yīng)的唯一有效手段，即評估血流動力學(xué)HVPG反應(yīng)。HVPG反應(yīng)定義為絕對值≤12 mmHg，或相對基線下降≥10% (一級預(yù)防)[14]或≥20%(二級預(yù)防)[19]。迄今為止，未發(fā)現(xiàn)與侵入性動態(tài)測量HVPG相媲美的預(yù)測指標(biāo)。

二、靜脈曲張出血一級預(yù)防

自20世紀(jì)80年代首次報(bào)道NSBB獲益以來，NSBB一直是門脈高壓癥治療的基石。歐洲肝病研究協(xié)會(EASL)、美國肝病研究協(xié)會(AASLD)和Baveno VI共識都建議將NSBB用于胃食管靜脈曲張患者的一級和二級預(yù)防(結(jié)合內(nèi)鏡套扎)[8-9]。

HVPG指導(dǎo)下的NSBB治療適合于所有CSPH患者，能準(zhǔn)確預(yù)測和監(jiān)測NSBB治療的益處。然而，HVPG連續(xù)測量很多患者難以接受，以及其成本和侵入性，目前評估有無靜脈曲張使用最廣泛的仍是內(nèi)鏡。

(一)無靜脈曲張或少量靜脈曲張患者 Groszmann團(tuán)隊(duì)對NSBB治療無靜脈曲張的患者進(jìn)行研究[10]，沒有證據(jù)表明NSBB對無CSPH和無靜脈曲張的患者進(jìn)行一級預(yù)防的獲益。Villanueva團(tuán)隊(duì)研究表明，沒有高危靜脈曲張的代償期肝硬化合并CSPH的患者接受NSBB治療后首次失代償率較低[11]。NSBB不僅降低了靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)，而且總體降低了代償期肝硬化患者首次失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。因此，這項(xiàng)研究的最終結(jié)論是，在診斷出CSPH時(shí)應(yīng)考慮開始NSBB治療，因?yàn)闊o論靜脈曲張狀態(tài)如何，NSBB都能增加無失代償期存活率。

最新的薈萃分析顯示，一旦確診CSPH，無論有否靜脈曲張，都應(yīng)該開始NSBB治療[12]，以降低大靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)。

(二)中至大或高危小靜脈曲張患者 目前的指南推薦使用NSBB來預(yù)防中大靜脈曲張或高危小靜脈曲張患者的胃食管靜脈出血[9]。但Kalambokis團(tuán)隊(duì)提出了NSBB治療的擔(dān)憂，他們發(fā)現(xiàn)在Child B/C患者中，與普萘洛爾(心得安)治療相關(guān)的肝腎綜合征風(fēng)險(xiǎn)和總病死率增加，因此，建議明智做法是根據(jù)內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)的紅色征和肝功能障礙的嚴(yán)重程度(即Child分期)來決定是否啟動NSBB的治療[13]。迄今為止，尚沒有前瞻性研究針對小靜脈曲張和晚期肝功能障礙患者的NSBB治療效果。

對已經(jīng)發(fā)展成中到大靜脈曲張的患者，推薦NSBB治療或內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)(EBL)作為靜脈曲張出血的一級預(yù)防措施[8-9]。在NSBB或EBL治療之間的選擇應(yīng)考慮患者的喜好、內(nèi)鏡檢查人員的熟練程度和設(shè)備的可及性以及患者對治療的耐受性或不良事件。一項(xiàng)包括3 362名患者的32項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與EBL相比，NSBB單一療法具有更好的安全性和更低的總病死率[14]，NSBB治療能維持更長時(shí)間的代償期。盡管EBL總體不良事件發(fā)生率較低，但它可能引起潰瘍出血等危及生命的并發(fā)癥。此外， EBL既不降低門靜脈壓力，也不能改善血流動力學(xué)。但與NSBB治療相比，EBL花費(fèi)時(shí)間和成本明顯降低，而且EBL治療容易實(shí)現(xiàn)靜脈曲張閉塞，能讓患者長時(shí)間保持無焦慮期，這就是為什么EBL在某些情況下可能更受歡迎的原因[15]。最終，兩種治療方案都被驗(yàn)證可用于中大靜脈曲張患者的初級預(yù)防，臨床醫(yī)生在決策過程中應(yīng)考慮患者的個(gè)人意見。

(三)卡維地洛與普萘洛爾和其他常規(guī)非選擇性β受體阻滯劑的比較 有研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛治療導(dǎo)致HVPG下降20%或更多，或降低到絕對值小于12 mmHg，而普萘洛爾組有58%的患者治療無效[16]。與傳統(tǒng)NSBB相比，卡維地洛具有額外的抗α1-腎上腺素能活性，這使得卡維地洛在降低門靜脈壓力方面更有效。高劑量的卡維地洛(>12.5 mg/d)能使平均動脈壓進(jìn)一步下降，卻不會使HVPG更低。因此，卡維地洛劑量不應(yīng)超過12.5 mg/d，除非患者的動脈血壓水平升高，并且需要更高劑量的卡維地洛來進(jìn)行降壓治療。

一項(xiàng)比較卡維地洛和EBL的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡維地洛組的出血率(10%)低于EBL(23%)，兩者在總體病死率方面沒有差異[17]，然而EBL組嚴(yán)重不良事件更常見?？傊?，由于卡維地洛降低門脈壓力效果更好，已推薦卡維地洛作為代償性肝硬化患者靜脈曲張出血的一級預(yù)防。Lo團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛和納多洛爾在二級預(yù)防中具有相似的再出血率(61%和62%)和存活率，嚴(yán)重不良事件在納多洛爾組中更常見[18]。目前卡維地洛單獨(dú)治療從未與最先進(jìn)的二級預(yù)防治療(即NSBB和EBL聯(lián)合治療)相比較，因此，Baveno VI共識不建議將卡維地洛單獨(dú)治療用于二級預(yù)防[8]。綜上所述，卡維地洛在一級預(yù)防和二級預(yù)防中都能有效降低門靜脈壓力。

三、靜脈曲張出血二級預(yù)防

目前指南建議將NSBB聯(lián)合EBL用于復(fù)發(fā)性靜脈曲張出血的二級預(yù)防[8-9]。這些建議基于兩項(xiàng)薈萃分析，與EBL單一治療相比，聯(lián)合治療組的總體病死率有降低趨勢，證實(shí)了藥物(NSBB加或不加異山梨酸單硝酸酯)聯(lián)合內(nèi)鏡治療(EBL)的保護(hù)作用，然而，在NSBB治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合EBL對降低病死率無關(guān)[19]。因此，NSBB是預(yù)防靜脈曲張出血復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。

對于禁止使用NSSB或不耐受的患者，應(yīng)評估其替代治療，例如經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流植入術(shù)[9]。

四、NSBB在腹水患者中的劑量

HVPG測量的局限性使許多臨床醫(yī)生依靠無創(chuàng)標(biāo)志物來診斷門靜脈高壓，從而啟動NSBB治療。由于沒有HVPG的測量，往往需要經(jīng)驗(yàn)性治療和NSBB劑量的滴定，通常是將目標(biāo)心率定在60次/min，甚至50～55次/min[9]。但是，在肝硬化失代償患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，導(dǎo)致心率加快和進(jìn)行性高動力狀態(tài)，意味著這些患者需要更高的NSBB劑量才能達(dá)到目標(biāo)心率。Serste á及Te‘llez團(tuán)隊(duì)在前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)接受大劑量的普萘洛爾治療(160 mg/d)，發(fā)現(xiàn)NSBB對難治性腹水患者損害其循環(huán)穩(wěn)態(tài)和腎功能的可能，從而惡化患者預(yù)后[20]。

盡管大劑量NSBB治療對晚期肝硬化的有害作用值得進(jìn)一步研究，謹(jǐn)慎地調(diào)整劑量和密切監(jiān)測NSBB治療對一般腹水患者是無害的。這一發(fā)現(xiàn)得到了兩項(xiàng)薈萃分析結(jié)果的證實(shí)。第一項(xiàng)研究證實(shí)NSBB治療與腹水或頑固性腹水患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)[21]，第二項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)無論是否存在腹水，HVPG的應(yīng)答都與失代償、肝移植和死亡的機(jī)率顯著降低有關(guān)[22]。

這些研究結(jié)果表明，在晚期肝硬化患者中，盡管血流動力學(xué)治療目標(biāo)和最大劑量需要謹(jǐn)慎考慮，NSBB仍是預(yù)防靜脈曲張出血的有效選擇，然而，沒有一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)對NSBB治療的滴定方案進(jìn)行深入研究。在缺乏晚期失代償期肝硬化NSBB給藥方案循證指南的情況下，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)和獲益綜合考慮做出決定[8]。全身循環(huán)功能障礙、嚴(yán)重低鈉血癥、低平均動脈壓、低心排血量和血清肌酐水平的增加，可識別出高危人群，在這種情況下，需要減少NSBB劑量或停止治療。

因此，Baveno VI共識建議，對于頑固性腹水且(i)收縮壓低于90 mmHg，或(ii)血清肌酐大于132.6 μmol/L(1.5 mg/dL)，或(iii)血鈉<130 mmol/L的患者，應(yīng)考慮減少NSBB劑量或停藥[8]。

五、NSBB治療的個(gè)體化方案

目前的指南推薦在一級和二級預(yù)防中使用NSBB。NSBB是預(yù)防靜脈曲張出血的首選藥物，有相當(dāng)多的患者需要接受治療以預(yù)防靜脈曲張首次出血。此外，很大一部分患者沒有達(dá)到HVPG反應(yīng)，而HVPG反應(yīng)與相當(dāng)?shù)偷某鲅屎洼^低的死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，因此需要臨床醫(yī)生依靠可靠、可行的方法來準(zhǔn)確預(yù)測NSBB治療對患者的利弊。

圖1給出了NSBB治療預(yù)防門靜脈高壓癥患者首次和復(fù)發(fā)靜脈曲張出血的個(gè)體化方案。NSBB治療前和治療中行HVPG動態(tài)測量仍然是評估患者對治療反應(yīng)的最可靠方法，實(shí)現(xiàn)HVPG應(yīng)答(即一級預(yù)防：降低≥10%；二級預(yù)防：降低≥20%，或絕對值低于12 mmHg或更低)與顯著降低出血率和二級預(yù)防中增加生存率密切相關(guān)。盡管HVPG在臨床實(shí)踐中有局限性，但仍然主張?jiān)陂T脈高壓的所有階段進(jìn)行HVPG指導(dǎo)下治療。對于監(jiān)測NSBB療效的非侵入性標(biāo)志物仍然需要高度關(guān)注和探索。

注：在一級預(yù)防中，推薦卡維地洛/NSBB作為首選治療，而EBL是NSBB治療的替代方案?？ňS地洛/NSBB的劑量應(yīng)緩慢調(diào)整，卡維地洛不超過12.5 mg/d，普萘洛爾不超過120 mg/d。在頑固性腹水患者中使用NSBB應(yīng)密切監(jiān)測

建議所有中大靜脈曲張或高危靜脈曲張患者啟動NSBB治療[8-9]，小靜脈曲張患者即使沒有額外的危險(xiǎn)因素，如紅色征或晚期肝功能障礙(Child B或C期)，也應(yīng)進(jìn)行NSBB治療。最近的數(shù)據(jù)還表明，NSBB可以延長無高危靜脈曲張的CSPH代償期患者的無失代償生存期，因此，我們建議對所有這類患者進(jìn)行NSBB治療。在一級預(yù)防中，推薦卡維地洛而不是普萘洛爾，因?yàn)榕c普萘洛爾相比，卡維地洛具有更強(qiáng)的降低門靜脈壓力的能力，同時(shí)具有類似的安全性。對于動脈壓低或心率慢的患者，需要在密切監(jiān)測副作用的情況下謹(jǐn)慎地調(diào)整劑量[8]。

NSBB聯(lián)合EBL仍然是治療靜脈曲張破裂出血二級預(yù)防的金標(biāo)準(zhǔn)[9]。對于終末期肝病患者，例如頑固性腹水，避免使用卡維地洛，因?yàn)槟壳叭狈ｉT針對卡維地洛在這種情況下使用的前瞻性研究。對腹水患者，NSBB劑量應(yīng)該謹(jǐn)慎調(diào)整，對于收縮壓< 90 mmHg，血鈉<130 mmol/L，或血清肌酐>132.6 μmol/L(1.5 mg/dL)的頑固性腹水患者，應(yīng)該考慮改用EBL治療[8]。然而，與EBL單一治療相比，NSBB治療不僅在二級預(yù)防中降低了出血的風(fēng)險(xiǎn)，甚至降低了病死率[23]。

六、HVPG指導(dǎo)的NSBB治療代償性晚期慢性肝病患者

圖2總結(jié)了代償期ACLD患者在HVPG指導(dǎo)下治療的方案。方案基于兩個(gè)原則：①無創(chuàng)指標(biāo)指導(dǎo)的危險(xiǎn)分層；②HVPG指導(dǎo)下的CSPH的診斷和治療。對于代償期ACLD的患者，表現(xiàn)為肝臟彈性硬度顯著升高(≥15 kPa)或血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<150×109/L)，內(nèi)鏡篩查以早期發(fā)現(xiàn)靜脈曲張，同樣推薦HVPG測量以早期發(fā)現(xiàn)CSPH。如果存在CSPH，且患者對靜脈注射普萘洛爾的HVPG反應(yīng)達(dá)到或超過10%，則開始卡維地洛(12.5 mg/d)治療。如果普萘洛爾靜脈注射無效，繼續(xù)啟動卡維地洛，并在4～5周后評估慢性血流動力學(xué)反應(yīng)。對于那些對卡維地洛有慢性HVPG反應(yīng)的患者，繼續(xù)服用卡維地洛。對于那些對卡維地洛沒有達(dá)到慢性HVPG反應(yīng)的患者，如果出現(xiàn)較大的靜脈曲張和(或)紅色征，推薦使用EBL作為一級預(yù)防。

當(dāng)患者從代償期進(jìn)展到失代償期，建議重新評估NSBB的類型和劑量(例如，對于頑固性腹水和低血壓患者，改用普萘洛爾或減少NSBB的劑量)。在急性失代償期，只要患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，就不應(yīng)該停止NSBB治療，對于無法避免短暫停止治療的患者，應(yīng)該盡快重新開始治療。如果終末期肝病模型評分顯著增加，建議在患者病情穩(wěn)定后重新評估HVPG。最后，如果發(fā)生急性靜脈曲張出血，建議在基于NSBB治療中聯(lián)合EBL用于靜脈曲張出血的二級預(yù)防。

圖2 代償期晚期慢性肝病患者在HVPG指導(dǎo)下的治療方案

七、結(jié)論及展望

肝靜脈壓力梯度(HVPG)測量是評估門靜脈高壓嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，有助于在靜脈曲張或其他與門靜脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生之前發(fā)現(xiàn)臨床顯著門靜脈高壓(CSPH，即HVPG≥10 mmHg)。發(fā)現(xiàn)靜脈曲張后可以啟動NSBB治療。所有CSPH患者都應(yīng)該開始NSBB治療，并在HVPG指導(dǎo)下進(jìn)行治療。在HVPG檢測不可及的情況下，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡篩查。在代償期肝硬化患者中，卡維地洛是一級預(yù)防靜脈曲張出血的首選藥物(12.5 mg/d)。對于頑固性腹水患者，普萘洛爾優(yōu)于卡維地洛，但應(yīng)避免大劑量普萘洛爾(>120 mg/d)，因?yàn)樗鼤p弱交感神經(jīng)代償機(jī)制，從而對循環(huán)系統(tǒng)平衡產(chǎn)生有害影響。如果患者不耐受NSBB或有禁忌證，應(yīng)考慮內(nèi)鏡套扎(EBL)作為主要預(yù)防措施。NSBB聯(lián)合EBL是二級預(yù)防的首選方案。HVPG測量為侵入性操作，多次測量評估HVPG反應(yīng)患者難以接受，因此，尋找合適的非侵入性替代指標(biāo)來取代HVPG的動態(tài)測量是目前急需研究的方向之一。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。