血清5-HT、IL-6 水平預(yù)測(cè)阿爾茨海默病患者伴發(fā)抑郁癥的研究

胡孟謀 張霞軍 歐陽(yáng)和中

阿爾茨海默?。ˋD）是以認(rèn)知功能障礙為核心癥狀的慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是癡呆最常見的類型［1-2］。AD 常伴發(fā)抑郁癥，不僅加重了AD 患者的認(rèn)知功能障礙，而且增加了患者及其家庭的生活負(fù)擔(dān)［3-4］。因此，尋找AD 伴發(fā)抑郁癥的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)至關(guān)重要。本研究以AD 患者為研究對(duì)象，縱向觀察其伴發(fā)抑郁癥的情況，評(píng)估其抑郁癥相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)5-羥色胺（5-HT）及IL-6 水平的變化情況，以期為AD 患者伴發(fā)抑郁癥提供早期預(yù)警指標(biāo)的參考數(shù)據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取 2017 年3 月至2020 年5 月在本院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的AD 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)癡呆與認(rèn)知功能障礙診治指南》中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分＜8 分、不符合《國(guó)際疾病分類》（第10 次修訂本）（ICD-10）中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5-7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙；②既往有腦卒中、腦炎或精神疾病史；③合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病和感染性疾病，如肝功能不全、腎功能不全等。共納入AD 患者96 例，對(duì)其進(jìn)行為期2 年的隨訪。隨訪期間以3 個(gè)月為1 個(gè)周期對(duì)所有患者的心理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)患者符合ICD-10 中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，將其納入AD 伴發(fā)抑郁癥組（抑郁癥組）；將2 年隨訪期結(jié)束時(shí)仍不符合抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者納入AD 不伴發(fā)抑郁癥組（非抑郁癥組）。最終納入87 例患者，剔除9 例（包括自動(dòng)脫落6 例，發(fā)生腦卒中2 例，發(fā)生急性心肌梗死1 例），其中抑郁癥組37 例，非抑郁癥組50 例。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：20171978），入組患者均知情同意并簽署知情同意書。

二、方 法

1.基線資料收集

收集所有AD 患者入組時(shí)的基線資料，包括年齡、性別、受教育程度、獨(dú)居史、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、BMI、HAMD 評(píng)分及簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分。

2.HAMD 評(píng)分和MMSE 評(píng)分

每3 個(gè)月采用HAMD 及MMSE 對(duì)患者的神經(jīng)心理狀況進(jìn)行評(píng)估，由2 位神經(jīng)心理專業(yè)的副主任醫(yī)師完成。

3.血清學(xué)指標(biāo)測(cè)定

研究開始當(dāng)日，采集所有患者清晨空腹血5 mL，不抗凝，靜置30 min 后進(jìn)行離心處理，離心半徑為6 cm、轉(zhuǎn)速為3000 轉(zhuǎn)/分，離心10 min后收集上清液，采用ELISA 測(cè)定所有患者的基線血清5-HT、IL-6、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）及糖皮質(zhì)激素（GC）水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 22.0 和Prism 8.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有數(shù)據(jù)均通過正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用 表示，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，分別采用t 檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。HAMD 評(píng)分與血清5-HT、IL-6 水平的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。對(duì)血清5-HT、IL-6 水平進(jìn)行l(wèi)ogistics 回歸分析，繪制受試者操作特征（ROC）曲線，評(píng)估基線血清5-HT、IL-6 水平對(duì)AD 患者伴發(fā)抑郁癥的預(yù)測(cè)價(jià)值。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、伴發(fā)與不伴發(fā)抑郁癥AD 患者的基線資料比較

抑郁癥組與非抑郁癥組的基線資料具可比性（P ＞ 0.05）。見表1。

表1 伴發(fā)與不伴發(fā)抑郁癥AD 患者基線資料的比較

二、伴發(fā)與不伴發(fā)抑郁癥AD 患者的血清5-HT、IL-6、BDNF 及GC 水平比較

抑郁癥組的血清5-HT 水平低于非抑郁癥組，血清IL-6 水平高于非抑郁癥組（P 均＜ 0.05）。2組的血清BDNF、GC 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞ 0.05）。見表2。

表2 伴發(fā)與不伴發(fā)抑郁癥AD 患者的血清5-HT、IL-6、BDNF 及GC 水平比較

三、AD 伴發(fā)抑郁癥患者的血清5-HT、IL-6水平與HAMD 評(píng)分的相關(guān)性

抑郁癥組的血清5-HT 水平與HAMD 評(píng)分呈負(fù) 相 關(guān)（r = -0.572，P ＜ 0.01），血 清IL-6 水 平與HAMD 評(píng)分呈正相關(guān)（r = 0.609， P ＜ 0.01）。見圖1。

圖1 AD 伴發(fā)抑郁癥患者血清5-HT、IL-6 水平與HAMD 評(píng)分的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖

四、血清5-HT、IL-6 水平的logistics 回歸分析

以是否伴發(fā)抑郁癥為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistics 回歸分析，結(jié)果顯示血清5-HT 水平為AD 患者伴發(fā)抑郁癥的保護(hù)因素，血清IL-6 水平為AD 患者伴發(fā)抑郁癥的危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 AD 患者基線血清5-HT、IL-6 水平的logistics 回歸分析

五、血清5-HT、IL-6 水平預(yù)測(cè)AD 患者伴發(fā)抑郁癥的ROC 曲線

以血清5-HT 水平繪制的ROC 曲線的曲線下面積（AUC）為0.747，靈敏度為64.00%，特異度為86.49%，截?cái)嘀禐?39.42。以血清IL-6 水平繪制的ROC 曲線AUC 為0.732，靈敏度為78.42%，特異度為67.57%，截?cái)嘀禐?5.96。血清5-HT 水平聯(lián)合血清IL-6 水平的模型為（42.13-0.255×5-HT+0.545×IL-6）， 構(gòu) 建 的ROC 曲 線AUC 為0.790，靈敏度為76.75%，特異度為87.71%，截?cái)嘀禐?9.71。見圖2。

圖2 血清5-HT、IL-6 水平預(yù)測(cè)AD 患者伴發(fā)抑郁的ROC 曲線

討 論

抑郁癥是AD 最常見的共病精神疾病之一，多達(dá)50%的AD 患者會(huì)在AD 的某個(gè)階段伴發(fā)抑郁癥［8］。越來(lái)越多的研究顯示，抑郁癥不僅加快AD患者認(rèn)知功能的下降速度、影響患者的生活質(zhì)量，還增加了AD 患者的病死率和自殺率［9］。因此，尋找能有效評(píng)估AD 患者伴發(fā)抑郁癥的便捷指標(biāo)進(jìn)行針對(duì)性心理干預(yù)對(duì)AD 患者的治療至關(guān)重要。本研究組首次聯(lián)合分析了抑郁癥相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)與AD患者是否伴發(fā)抑郁癥的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)AD 伴發(fā)抑郁癥患者在抑郁癥發(fā)病前的基線血清5-HT 水平降低、IL-6 水平升高，且2 項(xiàng)指標(biāo)對(duì)AD 伴發(fā)抑郁癥具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可為AD 患者早期的情感干預(yù)提供預(yù)警。

迄今為止，盡管有諸多研究圍繞AD 共病抑郁癥展開，并證實(shí)了抑郁癥是AD 患者認(rèn)知功能衰退的加速因素，但AD 共病抑郁癥的機(jī)制仍然不明確。Yang 等［10］通過橫向研究發(fā)現(xiàn)，AD 伴發(fā)抑郁癥患者的年齡、性別、高血壓、高脂血癥、2 型糖尿病和腦白質(zhì)病變的患病率與不伴發(fā)抑郁癥患者之間存在顯著差異，并通過logistics 回歸分析發(fā)現(xiàn)高血壓、2 型糖尿病和腦白質(zhì)病變是AD 患者伴發(fā)抑郁癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究采用了縱向研究方法，結(jié)果顯示在隨訪的2 年中，87 例AD 患者中37 例伴發(fā)抑郁癥，較文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率稍低，推測(cè)可能與本研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)［9］。本研究的血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，抑郁癥組與非抑郁癥組的基線血清5-HT 水平及IL-6 水平有差異，且血清5-HT、IL-6 水平均與AD 伴發(fā)抑郁癥相關(guān)，前者為AD 伴發(fā)抑郁癥的保護(hù)因素，后者為AD 伴發(fā)抑郁癥的危險(xiǎn)因素。目前已被證實(shí)慢性低度炎癥可減少腦干核中5-HT 和多巴胺的合成量，并降低突觸的可用性和減少大腦單胺的釋放，導(dǎo)致單胺能神經(jīng)遞質(zhì)供應(yīng)不足［11］。本研究也表明AD 伴發(fā)抑郁癥患者存在血清5-HT 水平較低和IL-6 水平較高（體內(nèi)炎癥環(huán)境）的情況，這為AD 伴發(fā)抑郁癥提供了血清層面的解釋。不僅如此，本研究還顯示血清5-HT、IL-6 水平具有預(yù)測(cè)AD 伴發(fā)抑郁癥的實(shí)用價(jià)值，且將2 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用時(shí)預(yù)測(cè)效果更佳。這提示可以將血清5-HT 與IL-6 應(yīng)用于AD 患者伴發(fā)抑郁癥的臨床篩查，醫(yī)師在發(fā)現(xiàn)指標(biāo)異常時(shí)應(yīng)及時(shí)關(guān)注患者的情緒變化，對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性心理干預(yù)，從而減少抑郁癥對(duì)AD 患者的危害。

本研究存在以下不足之處：樣本量較少，缺乏大樣本多中心的數(shù)據(jù)支持和驗(yàn)證，且僅關(guān)注了AD 伴發(fā)抑郁癥這類特定人群，縱向隨訪期間缺乏對(duì)抑郁癥相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)觀察。因此，仍有待進(jìn)一步的深入研究。