COX-2/PGE2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展*

亓 燕，方 蕓，王 峰，孫 陽(yáng)，陳 勇

南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210019

前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）是由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）在環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的催化下產(chǎn)生的最典型的脂質(zhì)介質(zhì)之一[1]。其在腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，可調(diào)節(jié)不同的信號(hào)通路、腫瘤血管形成以及免疫細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的分化、轉(zhuǎn)移與增殖。

1 COX-2 與PGE2

前列腺素（prostaglandins，PGs)是一類來(lái)源于二十碳不飽和脂肪酸花生四烯酸的脂質(zhì)活性物質(zhì)，具有廣泛的生物活性。在各種生理病理刺激下，磷脂酶A2 將AA 從膜磷脂中釋放，隨后在COX 的作用下，迅速被氧化成相對(duì)不穩(wěn)定的中間代謝物前列腺素G2（prostaglandin G2，PGG2），隨后還原為前列腺素H2（PGH2），最后由下游的前列腺素終末合成酶/異構(gòu)酶將PGH2 轉(zhuǎn)化成前列腺素E2（PGE2）[2]。PGE2 可通過(guò)EP1、EP2、EP3 和EP4 四種不同受體與不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路偶聯(lián)，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。EP1 可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度；EP3 可降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）濃度并活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）；EP2 和EP4 可激活細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度和激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）[3]。

COX（COX-1 和COX-2）是PGE2 合成的關(guān)鍵酶。普遍研究[4，5]認(rèn)為COX-1 是生理性酶，不直接參與炎癥，在大部分組織（胃腸道、腎臟、血管平滑肌和血小板）中表達(dá)，具有保護(hù)胃腸黏膜的完整性、調(diào)節(jié)血小板功能和腎血流量等作用，也被稱作“管家酶”。COX-2 是病理性酶或誘導(dǎo)性酶，可由單核細(xì)胞或肥大細(xì)胞炎癥引起的各種刺激誘導(dǎo)，進(jìn)而催化PGs 合成，參與炎性反應(yīng)[6]。研究顯示，COX-2 的過(guò)表達(dá)可能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移、增殖，抗細(xì)胞凋亡的同時(shí)還可保留COX-1 誘導(dǎo)的胃腸道細(xì)胞保護(hù)功能[7-9]，因此受到重視。

2 COX-2/PGE2 與腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路

COX-2/PGE2 是重要的促炎通路，可通過(guò)調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（protein-serine-threonine kinase，AKT）、JAK-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子（janus kinase/signal transducer and activatior of transcriptor，JAK/STAT）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGFβ）、Wnt/β-catenin 等信號(hào)通路參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化與凋亡[10]；通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）調(diào)節(jié)血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；還可通過(guò)增加調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的活性以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的活性調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[7，11]。

2.1 COX-2/PGE2 與MAPK 信號(hào)通路

作為進(jìn)化保守信號(hào)調(diào)節(jié)因子，MAPK 主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular signalregulated kinase 1/2，ERK1/2）、p38 絲 裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38）、c-Jun NH2 末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶5（extracellular signal-regulated kinases 5，ERK5）4 種家族亞型[12]，其中MAPK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路包括3 個(gè)重要分子靶標(biāo)，即Ras、Raf 及MEK。研究認(rèn)為，干預(yù)Ras/Raf/MEK/ERK 任何一種激酶都有可能阻止腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)ERK 調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化與存活[13]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，PGE2 可通過(guò)EP4-MAPK 信號(hào)激活活化B 細(xì)胞（NF-κB）的核因子κ-輕鏈誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增，進(jìn)而促進(jìn)小鼠肝轉(zhuǎn)移[14]。另一研究顯示，PGE2 可激活非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的MAPK/ERK 信號(hào)通路的傳導(dǎo)與細(xì)胞增殖[15]。此外，COX-2/PGE2 還可誘導(dǎo)人結(jié)腸腺癌-7（human colon adenocarcinoma-7，HCA-7）細(xì)胞中COX-2 的表達(dá)并激活MAPK/ERK 通路抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)B 細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）蛋白的表達(dá)[16]。由此可知，COX-2/PGE2 可通過(guò)MAPK/ERK 信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖。

2.2 COX-2/PGE2 與PI3K/AKT 信號(hào)通路

激活PI3K/AKT 信號(hào)通路可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）等[17]。研究發(fā)現(xiàn)PGE2可通過(guò)EP4-PI3K 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增與遷移[14]，還可通過(guò)PI3K 信號(hào)途徑促使細(xì)胞骨架重構(gòu)，增強(qiáng)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移性和侵襲性[18]。在NSCLC 治療中，COX-2 可通過(guò)激活該信號(hào)通路誘導(dǎo)EMT，從而促使順鉑耐藥[19]。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示[20]，COX-2 抑制劑可抑制上皮性卵巢癌中PI3K/AKT 激酶活性，致使下游信號(hào)傳導(dǎo)減少，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.3 COX-2/PGE2 與JAK-STAT 信號(hào)通路

JAK-STAT 是一種核-膜途徑，可以完成細(xì)胞外因子到核內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其中STAT 是JAKs 的下游靶標(biāo)，包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 及STAT6[21]。COX-2/PGE2 可激活JAK/STAT3 信號(hào)通路調(diào)控人口腔癌KB 細(xì)胞增殖、侵襲和EMT[22]。COX-2 抑制劑塞來(lái)昔布可通過(guò)減少JAK3 磷酸化來(lái)降低STAT2 磷酸化，致使肝癌細(xì)胞凋亡，阻斷外源性IL-6 誘導(dǎo)的STAT3 磷酸化和核易位[23]；還可抑制STAT3 蛋白磷酸化，從而增強(qiáng)髓母細(xì)胞瘤衍生的癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞放射敏感性[24]。

2.4 COX-2/PGE2 與TGF-β 信號(hào)通路

TGF-β 信號(hào)通路在腫瘤初期可通過(guò)對(duì)調(diào)節(jié)因子如c-myc 增殖表達(dá)、周期蛋白（cyclims）、循環(huán)蛋白依賴性激酶（cyclin－dependent kinase，CDK）活性表達(dá)的抑制，阻止G1 期（DNA 合成前期）向S 期（DNA 合成期）轉(zhuǎn)變，同時(shí)對(duì)上皮細(xì)胞表達(dá)CDKs 抑制蛋白有誘導(dǎo)作用[25]。腫瘤惡化過(guò)程中TGF－β 的過(guò)表達(dá)可刺激腫瘤周圍血管的生成，抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)，最終形成腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的細(xì)胞外基質(zhì)[25]。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β 在EMT 和乳腺癌進(jìn)展期間誘導(dǎo)COX-2 表達(dá)[26]。抑制COX-2 可抑制TGF-β 誘導(dǎo)三陰性乳腺癌干細(xì)胞的增殖和侵襲，并促進(jìn)T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和腫瘤的消退[27]。

2.5 COX-2/PGE2 與Wnt/β-catenin 信號(hào)通路

Wnt 信號(hào)通路主要可以分為經(jīng)典Wnt/βcatenin 信號(hào)通路、非經(jīng)典Wnt/Ca2+信號(hào)通路和Wnt/PCP 信號(hào)通路[28]。Wnt 信號(hào)通路的異常激活是誘發(fā)腫瘤的關(guān)鍵因素之一，β-catenin 的激活會(huì)伴隨COX-2 過(guò)表達(dá)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，PGE2 能促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)伴隨β-catenin 蛋白在胞質(zhì)的表達(dá)水平與β-catenin 入核表達(dá)水平的增高[30]。COX-2和PGE2 可通過(guò)EP2 受體和PI3K-AKT 途徑激活Wnt/β-catenin 通路,從而發(fā)揮促進(jìn)肝細(xì)胞癌Hep3B細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[31]。Wnt/β-catenin 信號(hào)通路還可介導(dǎo)COX-2/PGE2 信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控肝癌細(xì)胞遷移[32]。

3 COX-2/PGE2 與腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[33]，PGE2 通過(guò)EP4 誘導(dǎo)精氨酸酶Ⅰ表達(dá)并抑制效應(yīng)T 細(xì)胞活性，參與髓系源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）介導(dǎo)的免疫抑制。當(dāng)COX-2 表達(dá)被抑制時(shí)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）和MDSCs 中PD-L1 表達(dá)減少，促進(jìn)T 細(xì)胞的浸潤(rùn)[34]。當(dāng)PGE2 表達(dá)增加時(shí)可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并激活上皮細(xì)胞，導(dǎo)致胃化生和腫瘤生長(zhǎng)[35]。肺癌細(xì)胞可能通過(guò)COX-2/PGE2/EP4 軸誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞功能活化,功能活化后的巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞,激活PI3K/AKT 通路促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展[36]。衰老的甲狀腺細(xì)胞和甲狀腺腫瘤細(xì)胞可通過(guò)釋放PGE2，誘導(dǎo)M2 型巨噬細(xì)胞的分化和功能，從而抑制免疫細(xì)胞[37]。COX-2/PGE2 還參與腸道CD8+T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中PD-1 的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[38]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝癌中M2 巨噬細(xì)胞可以通過(guò)激活COX-2 來(lái)促進(jìn)血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)[39，40]。PGE2 還可通過(guò)EP4 信號(hào)通路抑制乳腺癌以及甲狀腺癌中NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和細(xì)胞因子生成[41]。綜上所述，COX-2/PGE2可通過(guò)調(diào)節(jié)MDSCs、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

4 COX-2/PGE2 與腫瘤血管的形成

腫瘤新生血管是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要因素之一，EP3 受體可通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（vascular endothelial grow the factor receptor-1，VEGFR-1）信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)增加細(xì)胞遷移，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[42]。COX-2 的下調(diào)還可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（kinase insert domain containing receptor/fetal liver kinase，KDR/FLK-1）、Fms 樣 酪氨酸激酶-1（fms-like tyrosine kinase-1，F(xiàn)LT-1）、血管生成素-1（angiopoietin-1，ANG-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）等，從而抑制胃癌細(xì)胞增殖[43]。COX-2/PGE2 還可通過(guò)上調(diào)β-catenin 蛋白表達(dá)，從而激活β-catenin 信號(hào)通路，上調(diào)VEGF 表達(dá)，促進(jìn)腸癌血管新生。此外，研究發(fā)現(xiàn)EGFR 抑制劑的治療可能會(huì)促進(jìn)頭頸部鱗狀細(xì)胞中的EGFR 表達(dá)再激活，從而促進(jìn)腫瘤組織分泌TGF-β 和PGE2[44]。PGE2 還可能是胰腺癌血管生成過(guò)程中COX-2 和VEGF 表達(dá)之間的重要介質(zhì)[45]。HAN X 等[46]將80 例接受腹腔鏡根治術(shù)的晚期胃癌患者分為2 組，塞來(lái)昔布加標(biāo)準(zhǔn)奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）化療組，以及單獨(dú)使用FOLFOX4 組，6 周期后檢測(cè)到接受聯(lián)合塞來(lái)昔布化療組血清中COX-2、VEGF 水平明顯低于接受標(biāo)準(zhǔn)化療組，因此推斷COX-2 抑制劑可能抑制腫瘤血管生成。

5 COX-2 與腫瘤治療

COX-2/PGE2 的表達(dá)與腫瘤密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)其可能成為腫瘤治療潛在的預(yù)測(cè)因子。徐陽(yáng)等[47]研究顯示，Ki-67、COX-2 表達(dá)與食管癌的臨床分期密切相關(guān),即Ki-67、COX-2 陽(yáng)性率越高,食管癌臨床分期越高。HU Z 等[48]研究認(rèn)為，COX-2 過(guò)表達(dá)在預(yù)測(cè)腫瘤浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有一定價(jià)值，可能成為胃癌預(yù)測(cè)因子。李帆等[49]檢測(cè)結(jié)果提示，雌激素受體的表達(dá)與卵巢癌病理分期和轉(zhuǎn)移相關(guān)，COX-2 與組織學(xué)分級(jí)相關(guān)，二者可互補(bǔ)，預(yù)測(cè)卵巢癌惡性程度。周兵等[50]研究認(rèn)為，COX-2 在乳腺癌中存在高表達(dá)，且與HER2 基因突變存在相關(guān)性，可作為乳腺癌預(yù)后評(píng)估指標(biāo)和潛在的治療靶點(diǎn)。

此外，研究證實(shí)以塞來(lái)昔布為代表的COX-2抑制劑，可抑制腫瘤的增殖、遷移、血管生成從而改善臨床療效。郜娜娜等[51]將50 例胃癌患者隨機(jī)分為兩組，發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布聯(lián)合多西他賽和替吉奧組與單用化療組近期療效雖相當(dāng),但可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，且未增加不良反應(yīng)。TONG H 等[52]納入71 例肝癌患者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合塞來(lái)昔布和蘭瑞肽方案較單純動(dòng)脈栓塞化療可延長(zhǎng)患者總生存并減少栓塞后綜合征。CHU T 等[53]研究認(rèn)為，塞來(lái)昔布聯(lián)合表柔比星可改善預(yù)后。朱勇等[54]研究發(fā)現(xiàn)，COX-2 與放射敏感性相關(guān)，可參與調(diào)節(jié)食管癌的病理發(fā)展過(guò)程。

6 總結(jié)與展望

腫瘤細(xì)胞系、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察數(shù)據(jù)顯示，COX-2/PGE2 通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK、PI3K/Akt、JAK-STAT、TGF-β、Wnt/β-catenin 信號(hào)通路、VEGF 以及MDSCs、淋巴細(xì)胞和TAMS 等調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展。值得注意的是，部分研究已證實(shí)COX-2/PGE2 可能成為腫瘤潛在的預(yù)測(cè)因子且COX-2 抑制劑聯(lián)合化療可能提高患者臨床療效，尤其在肺癌中具有一定的研究前景。當(dāng)COX-2 抑制劑與EGFR-TKI 類藥物聯(lián)合治療時(shí)可能產(chǎn)生協(xié)同作用并且可延緩順鉑的耐藥性。因此，我們將通過(guò)腫瘤專病平臺(tái)進(jìn)行有關(guān)COX-2 與肺癌的臨床研究，期待未來(lái)COX-2 抑制劑能有效預(yù)防或輔助腫瘤治療。