牙源性腫瘤的WHO(2022)新分類

薛 江，孫麗莎,李鐵軍

(1. 北京大學 口腔醫(yī)院口腔病理科，北京 100081；2. 北京大學 口腔醫(yī)院中心實驗室，國家口腔醫(yī)學中心，國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，口腔生物材料和數字診療裝備國家工程研究中心，北京 100081)

世界衛(wèi)生組織(WHO)第五版《頭頸部腫瘤分類》已于2022年3月在線正式發(fā)表[1]。新版本中有關牙源性腫瘤及瘤樣病變的命名與分類與上一版(2017)分類相比有一些改變。與以往分類一樣，牙源性腫瘤的分類主要是基于生物學行為(惡性和良性)和組織發(fā)生來源(如上皮性、間葉性和混合性)。良性上皮性腫瘤中新增的一個腫瘤是“腺樣成釉細胞瘤(Adenoid ameloblastoma)”，同時對成釉細胞瘤和其它牙源性腫瘤或牙源性囊腫的亞型也做了更清晰地定義和闡釋。2017年分類中一些有爭議的內容仍然存在，如轉移性成釉細胞瘤的性質、成釉細胞纖維牙瘤/牙本質瘤的取舍、某些罕見腫瘤類型(如牙源性始基瘤、牙源性硬化性癌等)的病例積累等。頜骨囊腫中新增了“外科術后纖毛囊腫(Post-surgical ciliated cyst)”，該囊腫曾被稱為“上頜外科纖毛囊腫(Surgical ciliated cyst of maxilla)”，后因少見而未被WHO納入分類，近年來該型囊腫增多，這可能與不斷增加的種植相關手術(如上頜竇提升術)以及整形手術有關。本文著重闡述 WHO 新分類中有關頜骨囊腫和牙源性腫瘤的變化部分，并對這類腫瘤相關的新進展進行討論。表1顯示2022年和2017年兩版有關頜骨囊腫和牙源性腫瘤的分類。

表1 2022年和2017年世衛(wèi)組織牙源性病損分類比較

1 頜骨囊腫

外科術后纖毛囊腫(Post-surgical ciliated cyst)是新分類中新增的一種囊腫[1]，以往曾被稱為上頜外科纖毛囊腫[2]，是一種罕見的囊腫，與上頜竇手術時呼吸道黏膜上皮植入頜骨相關，40～59歲多見。上頜竇或鼻黏膜的骨內陷入是囊腫的來源，故假復層纖毛柱狀上皮襯里是該囊腫的典型特征。近年來報道的少數下頜病例，可能是由自體鼻骨軟骨移植的頦成形術或上下頜同時行正頜手術過程中呼吸道黏膜上皮異位陷入引起的[3]。一般該型囊腫從手術到發(fā)生具有較長的時間間隔(10～20年)，近年來報道病例的術后時間間隔有所縮短，可能與種植修復過程中使用的上頜竇底提升術有關[4]。囊腫通常無癥狀，影像學上通常表現(xiàn)為邊界清楚的單房透光影。治療方式為刮治，術后無復發(fā)。

牙源性鈣化囊腫(Calcification odontogenic cyst,COC)以可發(fā)生鈣化的影細胞灶為特征，成釉細胞瘤樣襯里上皮是該囊腫的另一特征。新分類沒有再單列伴發(fā)牙瘤的COC(約有24%的COC可伴發(fā)牙瘤)，它們的臨床行為是一致的。但約3.5%的COC可伴發(fā)其它牙源性腫瘤[5]，它們可能與COC的臨床行為有所不同。COC的發(fā)病可能與編碼β -連環(huán)蛋白產物的CTNNB1基因(Wnt分子通路)突變有關[6]。CTNNB1/Wnt通路異常也存在于其他含有影細胞的頭頸部腫瘤，包括非牙源性腫瘤(如顱咽管瘤和毛母質瘤等)和牙源性腫瘤(如牙本質生成性影細胞瘤、牙源性影細胞癌等)[6-7]。

腺牙源性囊腫(Glandular odontogenic cyst，GOC)有類似腺上皮分化的特征[1]。2017年WHO分類列出了10項明確的病理診斷標準，滿足其中7項標準可診斷為GOC[8]。其中兩項標準被認為存在于所有GOC中，一是囊腫襯里上皮的厚度不同，從2～3層扁平的鱗狀或立方狀細胞到較厚的復層鱗狀上皮，二是腔面的立方狀至低柱狀細胞(有時稱為鞋釘細胞)，至少局部存在。在2022年的分類中，所有組織學特征均具有特征性，但均不是必需的。在所有GOC中，只有鞋釘細胞被認為是最具特征性的表現(xiàn)，其他表現(xiàn)的一致性較差，因此沒有特定數量的標準來支持GOC的診斷[1]。GOC與部分中心性黏液表皮樣癌(Central mucoepidermoid carcinoma，CMEC)的組織學表現(xiàn)有一定的相似性。MAML2基因重排曾經被認為只存在于CMEC，最近報道MAML2基因重排也存在于GOC[9]的侵襲性病變中。由于目前對MAML2重排的認識非常有限，我們只能假設在發(fā)現(xiàn)MAML2重排的情況下，侵襲性GOC有可能向CMEC發(fā)生轉變，并且基于MAML2的診療應謹慎。

牙源性角化囊腫(Odontogenic keratocyst，OKC)在2017年和2022年的分類中均歸入囊腫的分類[1,8]。與OKC發(fā)病相關的最常見的基因改變發(fā)生在PTCH1基因(Sonic Hedgehog信號通路)，約80%以上的散發(fā)和綜合征相關OKC病例中存在PTCH1突變[10]。有趣的是，與成釉細胞瘤有關的BRAFp.V600E基因的激活突變在OKC中較少(或沒有)發(fā)生[11-12]。這些分子發(fā)現(xiàn)可能為OKC的非手術藥物治療提供了選擇，包括針對散發(fā)型和綜合征型中體積大且破壞強的病損。目前的研究重點針對SHH相關靶點的小分子選擇性抑制劑[13]。此外，病變中結締組織的成分，即成纖維細胞[14]，也可能成為未來的治療靶點。

2 牙源性腫瘤

2.1 良性腫瘤 牙源性腺樣瘤(Adenomatoid odontogenic tumours，AOT)多攜帶KRAS基因突變(約70%)，該基因編碼絲裂原激活蛋白激酶，參與MAPK通路，KRAS突變熱點包括p.G12V和p.G12R兩個位點，其突變特征與AOT的臨床病理特征并無明確聯(lián)系[15]。神經皮膚皮脂腺痣綜合征(Neurocutaneous schimmelpenning syndrome)患者可能會多發(fā)AOT，這是由RAS基因(MAPK通路)的合子后突變引起的，其臨床特征包括皮脂腺痣以及眼部、神經、骨骼、泌尿和心血管的改變等。除牙源性腺樣瘤外，其它口腔表現(xiàn)還有缺牙、口腔黏膜乳頭狀病變和頜骨巨細胞性病變[16]。

牙源性鈣化上皮瘤(Calcifying epithelial odontogenic tumour，CEOT)目前公認有3種組織學亞型，即透明細胞亞型、囊/微囊亞型和非鈣化/朗格漢斯細胞豐富亞型[1]。后一種分型仍有爭議，因為這種分型與牙源性鈣化上皮瘤(CEOT)相比，與牙源性纖維瘤有更多相似的組織學和臨床特征，因此歸類為牙源性纖維瘤的淀粉樣亞型更為恰當[17]。在AOT中可以看到類似CEOT的區(qū)域，這些病例的診斷應該是AOT。已在CEOT中發(fā)現(xiàn)了腫瘤抑制基因(PTEN，CDKN2A、PTCH1)和致癌基因(JAK3、MET)的突變，然而到目前為止，這些發(fā)現(xiàn)對臨床診治的意義仍有待證實。

新分類中成釉細胞瘤(Ameloblastoma，AM)[8]均有描述性術語做進一步規(guī)定，如經典型成釉細胞瘤(Ameloblastoma，conventional)、單囊型成釉細胞瘤(Ameloblastoma，unicystic；UAM)、骨外型/外周型成釉細胞瘤(Ameloblastoma,extraosseous/peripheral)、轉移性成釉細胞瘤(Metastasizing ameloblastoma)以及新增加的“腺樣成釉細胞瘤(Adenoid ameloblastoma)”，這是基于這些亞型具有不同的臨床病理特征。其中，單囊型成釉細胞瘤中的壁型(即纖維囊壁中有腫瘤巢團浸潤)和經典型成釉細胞瘤[8]一樣，均需要積極的手術治療。經典型和單囊型成釉細胞瘤均有BRAFp.V600E突變[18]，有報道侵襲性和破壞性腫瘤可能對BRAF靶向治療有效，它有可能減小腫瘤體積，并最終實現(xiàn)保守手術[19-20]。

腺樣成釉細胞瘤(Adenoid ameloblastoma，AdAM)是一種新描述的腫瘤，是一種以篩狀和導管樣結構為特征的上皮性牙源性腫瘤，腫瘤中常見牙本質樣物質[1]。目前，AdAM的報道約有40例，發(fā)病高峰在30～39歲(年齡范圍為25～52歲)，女性稍多見，其它一般特征與經典型成釉細胞瘤相似[21-22]。好發(fā)于下頜骨(約64.7%)，臨床上通常表現(xiàn)為頜骨的無痛性腫脹，偶爾伴有疼痛和感覺異常[21]。大多數(約82%)腫瘤表現(xiàn)放射性透光影，偶見邊界不清的鈣化灶和骨皮質穿孔。組織學上，AdAM表現(xiàn)由成釉細胞瘤樣基底細胞組成的篩狀結構，基底層胞核極性排列，星網狀成分較少，基底細胞可多層并轉變?yōu)閳A形或卵圓形；由立方或柱狀細胞形成的導管樣結構為該瘤的顯著特征，有些腔內可見黏液；可見螺旋樣細胞密集灶，形似桑葚(Morules)；約三分之二的病例含數量不等的牙本質樣物質，常與透明細胞相鄰，少數可見影細胞灶。AdAM和牙源性腺樣瘤及牙本質生成性影細胞瘤有相似的鏡下特征，與具有牙本質樣物質的牙源性癌之間也有相似之處，需要積累資料明確它們之間的鑒別。AdAM的Ki-67增殖指數較高，生物學行為表現(xiàn)局部浸潤，復發(fā)率在45.5%[21]到70%[22]之間。另外，在AM/UAM中普遍存在的BRAFp.V600E突變，AdAM中卻未發(fā)現(xiàn)[22]。新分類中新描述的AdAM到底是一種獨立腫瘤還是AM的一種組織學變異型，未來還需進一步地病例積累和深入研究。目前，仍需確認以下特點：無BRAFp.V600E突變(成釉細胞瘤頻發(fā))、無KRAS(p.G12V,p.G12R)突變(牙源性腺樣瘤頻發(fā))等。

牙瘤(Odontoma)屬于錯構瘤，是僅次于成釉細胞瘤的第二常見的牙源性病損，由于許多病例未被報道[23]，其實際發(fā)生率可能被低估。在SOX-2陽性的胚胎牙干細胞中WNT/β-catenin通路激活可促進牙瘤形成[24]。發(fā)育中的牙瘤可能包含相似牙乳頭的軟組織、上皮條索以及存在或不存在的牙體硬組織形成。這些特征與成釉細胞纖維瘤(Ameloblasticfibroma，AF)相似，有時兩者鑒別困難。以前診斷為成釉細胞纖維牙本質瘤(Ameloblastic fibro-dentinoma，AFD)和成釉細胞纖維牙瘤(Ameloblastic fibro-odontoma，AFO)中，存在類似于AF的軟組織成分和牙體硬組織基質成分，新分類仍未列入AFD和AFO[22]，其原因是推測它們均屬發(fā)育中的牙瘤，但目前這一觀點還存在爭議。與AF相似，AFD和AFO中普遍存在BRAFp.V600E突變，但牙瘤中卻缺乏BRAFp.V600E突變[25]。此外，一些具有局部侵襲性、體積大和術后復發(fā)特征的AFO或AFD病例可能更適合歸入腫瘤，而不是牙瘤/錯構瘤。進一步的分子研究有望闡明AFD和AFO的本質。

牙骨質-骨化纖維瘤(Cemento-ossifying fibroma,COsF)在2017年分類中被定義為良性牙源性間葉性腫瘤，但詳細描述是在纖維-骨和骨軟骨性病損[8]一節(jié)中進行的。新分類將COsF與非牙源性幼年小梁型和沙礫型骨化纖維瘤完全分開[1]。少數COsF的發(fā)病與腫瘤抑制基因CDC73 (HRPT2)的失活突變有關，通常見于甲狀旁腺功能亢進-頜骨腫瘤綜合征的病例[26]。COsF也可以是頜骨發(fā)育不良的部分表征，其特征是攜帶GDD1基因突變[25]。散發(fā)型和綜合征型COsF的鏡下特征基本相同，纖維成分和鈣化成分的比例具有多樣性[27]。需要強調的是，外周型骨化性纖維瘤不應被視為COsF相應的的外周型病變，而應被視為具有礦化[28]的反應性牙齦增生。

在2017年的分類中，纖維成分豐富的牙源性黏液瘤(Odontogenic myxoma)被稱為黏液纖維瘤[8]，而新分類中則稱其為纖維黏液瘤[1]。該腫瘤中存在MAPK/ERK信號通路的激活突變，這可能作為藥物治療的靶點[29]。牙源性黏液瘤的鑒別診斷包括正常的牙乳頭、增生的牙囊、黏液樣神經纖維瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、牙源性纖維瘤以及低級別的纖維黏液樣肉瘤等[30]。

2.2 惡性腫瘤 新分類將成釉細胞癌(Ameloblastic carcinoma，AMCa)定義為一種組織學上類似AM的原發(fā)性牙源性癌[1]，雖然罕見，但其占惡性牙源性腫瘤的30%[1]。它們中的大多數是原發(fā)的，但有些可能發(fā)生于先存的、長期未經治療的或復發(fā)的AM。鏡下，AMCa與AM有相似特點，但具有不同的惡性特征，其診斷標準尚未確定。AMCa至少有中等的細胞或細胞核異型性，核深染，核分裂象活躍，基底細胞擁擠并向其它上皮層擴張；中央壞死可以支持診斷。完全手術切除后的5年生存率約為70%；局部復發(fā)率約為40%，遠處轉移率(主要是肺轉移)約為33%，遠高于區(qū)域頸部淋巴結轉移率(約13%)[31]。以基底樣細胞為主的AMCa應與基底細胞型AM、基底樣鱗狀細胞癌和釉質瘤樣尤文瘤[32]等腫瘤相鑒別；梭形細胞AMCa應與梭形細胞/肉瘤樣鱗狀細胞癌鑒別；具有透明細胞的AMCa應與牙源性透明細胞癌相鑒別。

約80%的牙源性透明細胞癌(Clear cell odontogenic carcinoma)病例以EWSR1基因重排為特征[33]。復發(fā)率高達40%，局部淋巴結轉移比遠處轉移更常見，死亡率約為11%[33]。鑒別診斷包括頜骨含透明細胞的腫瘤，如CEOT、富含淀粉樣的牙源性纖維瘤、有牙本質樣物質的牙源性癌、唾液腺原發(fā)性或轉移性腫瘤(如黏液表皮樣癌、透明細胞癌、上皮性肌上皮癌)和轉移性腫瘤(如腎細胞癌、黑色素瘤等)。

綜上所述，2022年版WHO牙源性腫瘤的新分類與2017年版分類相比變化不大，它主要增加了近年來有關各種腫瘤和瘤樣病損分子遺傳學方面的研究進展。盡管該分類仍存某些“模糊地帶”，但任何疾病的分類都不可能是終止式，相信新版的WHO分類將會刺激新一輪的研究興趣，它也將成為牙源性腫瘤及其相關病損研究的新起點。