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    2017 年WHO 成釉細胞瘤新分類的邏輯性與臨床指導意義

    2020-06-11 05:58:10陶謙楊耀成
    口腔疾病防治 2020年7期
    關鍵詞:成釉細胞牙源轉移性

    陶謙, 楊耀成

    中山大學光華口腔醫(yī)學院·附屬口腔醫(yī)院,廣東省口腔醫(yī)學重點實驗室,廣東 廣州(510055)

    成釉細胞瘤是最常見的牙源性上皮性良性腫瘤,具有局部侵襲和復發(fā)的傾向[1],素有“臨界瘤”之稱。腫瘤起源于牙源性上皮或牙源性上皮剩余,組織病理學形態(tài)多樣,臨床病理分類比較復雜,多種分類標準共存,其中世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的分類標準最具廣泛性和權威性。自1971 年第一版國際分類標準開始,WHO 對成釉細胞瘤分類前后進行了3 次修訂[2-5]。本文回顧了成釉細胞瘤命名和分類的歷史演變,縱向對比、歸納并總結第四版《WHO 頭頸部腫瘤分類》中關于成釉細胞瘤分類的變化,分析其內(nèi)在邏輯,以期深化對成釉細胞瘤新分類的認識和理解。

    對成釉細胞瘤的認識最早可追溯至1879 年,由Falkson 首先描述此病,1885 年Malassez 稱之為釉質上皮瘤(adamantinoma)或牙釉質瘤(adamantoblastoma)。直到1930 年,Ivy 和Churchill 正式命名為成釉細胞瘤(ameloblastoma),并一直沿用至今。20 世 紀 中 期,Pindborg 和Clausen 認 為 牙 源 性 腫 瘤在某種程度上體現(xiàn)了上皮和間充質組織之間的相互作用,并據(jù)此提出分類,其后逐漸發(fā)展演化為1971 年的《WHO 牙源性腫瘤、頜骨囊腫及其相關病變的組織學分類》(第一版)[2],標志著世界范圍內(nèi)統(tǒng)一的、公認的命名體系和分類標準的出現(xiàn),隨后一些具有獨特臨床病理學特點的成釉細胞瘤陸續(xù)被報道,例如1975 年Singh 等報道的棘皮瘤型成釉細胞瘤,1977 年Robinson 等報道的單囊型成釉細胞瘤(unicystic ameloblastoma)以及1984 年Eversole 等報道的促結締組織增生型成釉細胞瘤(desmoplastic ameloblastoma)等。1992 年WHO 更新并發(fā)布了《牙源性腫瘤的組織學分型》(第二版)[3],首次對成釉細胞瘤進行組織病理學分型,需要指出,第二版并未對成釉細胞瘤臨床亞型進行分類。2005 年《WHO 頭頸部腫瘤病理學與遺傳學分類》(第三版)再一次對牙源性腫瘤分類進行修訂,首次使用復數(shù)詞“ameloblastomas”表述成釉細胞瘤,體現(xiàn)了腫瘤命名內(nèi)涵的多樣性,新增良/惡性成釉細胞瘤的臨床亞型分類,并認識到單囊型成釉細胞瘤的獨特表現(xiàn)[4]。新近《WHO 頭頸部腫瘤分類》(第四版,簡稱“WHO 新分類”)在2017 年1 月發(fā)布[5],新分類以“簡明(simplicity)、實證(clinical relevance)、科學(scientific validity)和實用(utility)”為指導原則,對成釉細胞瘤分類作了較大幅度的修訂[6,7],見表1。除了WHO 分類外,較為大家所認可的成釉細胞瘤分類還有Gardner 分類和于世鳳分類,二者的共同特點是將成釉細胞瘤分為一般型、單囊型和外周型3 大臨床亞類。

    疾病命名和分類體系的不斷變遷反映出認識疾病是一個循序漸進的過程。第一版中僅依據(jù)腫瘤的良惡性簡單分為成釉細胞瘤和成釉細胞癌兩類;而第二版突出腫瘤細胞的排列特點,分出濾泡型、叢狀型、棘皮瘤型、基底細胞型和顆粒細胞型等多個病理學亞型;第三版中成釉細胞瘤不再簡單地作為單一實體,而分為“實體/多囊型、骨外/外周型、促結締組織增生型和單囊型”4 種臨床亞型;新近第四版分類在簡化腫瘤臨床亞型的同時,更吸收和強調遺傳學和分子生物學的研究成果。梳理不同版本分類間變化脈絡,可以看出簡單-復雜-簡單的螺旋式上升的特點,相互間既有傳承,又有升華,體現(xiàn)了人們對疾病認識不斷深入的過程。

    表1 4 版WHO 良/惡性成釉細胞瘤分類Table 1 Four editions of WHO classification of benign/malignant ameloblastoma

    大量臨床病理資料發(fā)現(xiàn)[1,8-10],絕大多數(shù)成釉細胞瘤都表現(xiàn)為實性腫瘤組織與局部囊性病灶同時存在,“實性”或“囊性”與腫瘤的生物學行為沒有關聯(lián),這種形態(tài)學描述缺乏臨床意義,且“囊性”的使用容易與單囊型成釉細胞瘤的概念混淆[6,11],因此WHO 新分類中描述性定語“實性/多囊(solid/multicystic)”被刪除。此外,“促結締組織增生型成釉細胞瘤”在前一版分類中作為獨立臨床診斷而列出[4],但事實上其臨床行為與經(jīng)典成釉細胞瘤并沒有區(qū)別,這種組織病理學亞型分類不具有臨床意義[12],因而第四版將其剔除,把以往的多個臨床病理亞型統(tǒng)稱為“(經(jīng)典型)成釉細胞瘤”[5]。不難看出,WHO 新分類依據(jù)臨床實證,淡化組織病理學亞型而突出臨床生物學行為的權重,分型更加簡明實用,可更好地指導臨床診療和預后評估。與此同時,WHO 也大大精簡了成釉細胞癌的分類。第三版將成釉細胞癌分為三種亞型:原發(fā)型、繼發(fā)型(去分化)骨內(nèi)型和繼發(fā)型(去分化)周圍型[4]。然而,這些亞型之間具有形態(tài)學連續(xù)性和相似的生物學行為,亞型分類的臨床意義并不大[6,11],而且成釉細胞癌的發(fā)病率很低[13]。因此,WHO 新分類僅保留成釉細胞癌單一診斷[5],再一次印證了新分類的簡明與實用宗旨。

    WHO 新分類保留了具有獨特生物學行為的兩個亞型——“骨外/周圍型”和“單囊型”成釉細胞瘤,后者可分為三種組織學亞型[14]:單純囊性型(luminal variant)、囊腔內(nèi)瘤結節(jié)型(intraluminal variant)和囊壁內(nèi)浸潤型(mural variant)。其中,單純囊性型和囊腔內(nèi)瘤結節(jié)型的復發(fā)率不到10%,囊壁內(nèi)浸潤型的復發(fā)率為36%,與傳統(tǒng)的成釉細胞瘤相似[14]。有學者據(jù)此建議將侵犯囊壁的單囊型成釉細胞瘤劃為經(jīng)典成釉細胞瘤[9]。因此,WHO 新分類特別指出,囊壁內(nèi)浸潤的單囊型成釉細胞瘤具有與傳統(tǒng)成釉細胞瘤相同的生物學侵襲特性,臨床醫(yī)生無論在手術還是術后隨訪都應加強對這一亞型的重視,但是否重新分類仍需更進一步的臨床實證和研究[5]。

    第三版認為“轉移性成釉細胞瘤(metastasizing ameloblastoma)”是惡性成釉細胞瘤的一種亞型,并指出診斷該病只有在轉移發(fā)生后才能作出,確診的依據(jù)是其臨床行為而非組織學表現(xiàn)[4]。事實上,盡管轉移性成釉細胞瘤可發(fā)生遠處轉移,但原發(fā)灶和轉移灶均為良性成釉細胞瘤的組織學特征[15]。與發(fā)生在唾液腺的轉移性多形性腺瘤相似,后者已被認為是傳統(tǒng)良性多形性腺瘤的一種變體[5]。據(jù)統(tǒng)計,轉移性成釉細胞瘤最常見于肺部,其次為頸部淋巴結,患者帶瘤生存時間可長達37 年,而且放射治療和化療并不能改善其預后[16]。因此,WHO 新分類將“轉移性成釉細胞瘤”歸入“良性牙源性上皮性腫瘤”的類別中[5]。這一變化明確了轉移性成釉細胞瘤的良性本質,為指導臨床診治、避免過度治療提供參考依據(jù),具有重要臨床意義。

    基礎和應用基礎研究可極大地促進臨床醫(yī)學的發(fā)展。WHO 新分類既及時反映了成釉細胞瘤的遺傳學和分子學最新研究進展,又預示其在臨床靶向治療中的應用前景。其吸收了2014 年的多項遺傳學研究成果[17-19]:大多數(shù)成釉細胞瘤中存在調控細胞增殖和分化等功能的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路信號轉導異常,包含有BRAF、KRAS、NRAS 和FGFR2 等多種突變,以BRAF V600E 突變最常見,發(fā)生率約為63%,而在其它牙源性腫瘤中未發(fā)現(xiàn)BRAF V600E 突變存在[17];體外研究表明,BRAF 抑制劑可有效抑制成釉細胞瘤細胞的增殖和MAPK 通路的激活[18-19]。后續(xù)有多位學者證實BRAF V600E 突變與成釉細胞瘤的侵襲特性顯著相關,可以作為評估預后的分子標記[20-22]。有關基礎研究成果推動了靶向BRAF V600E 治療成釉細胞瘤的臨床應用。BRAF V600E 抑制劑首先應用在轉移性黑色素瘤、轉移性肺癌等惡性腫瘤的靶向治療[23-24],2014 年Kaye 等[25]采用BRAF 聯(lián)合靶向藥物(達拉非尼和曲美替尼)治療一例多次手術后復發(fā)并頸部淋巴結和肺部轉移的成釉細胞瘤患者,取得了顯著療效。此后,多個臨床有效病例相繼被報道:Tan 等[26]和Faden 等[27]都曾使用達拉非尼治療多次復發(fā)的轉移性成釉細胞瘤老年患者各1 例,隨訪近一年時間,發(fā)現(xiàn)腫瘤體積減小超過75%;Fernandes等[28]使用維莫非尼治療1 例復發(fā)性成釉細胞癌年輕患者,11 個月后隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤顯著縮小,臨床癥狀完全消退。隨著靶向藥物有效治療轉移性成釉細胞瘤的更多應用報道,充分顯示了WHO 新分類的前瞻性,成釉細胞瘤遺傳學研究推動了其靶向BRAF 突變的臨床應用,豐富了治療手段。新分類還介紹了MAPK 信號通路以外的其他突變,例如SMO,SMARCB1,CTNNB1 等,其中SMO 突變較常見,且多與MAPK 通路突變同時發(fā)生[18-19],但靶向SMO 突變的治療尚未見臨床應用。

    每一次疾病分類的更新與迭代都是為了更好地應用于臨床指導疾病診斷和治療。2017 年WHO 新分類指出,對于經(jīng)典的成釉細胞瘤,目前的治療方法是擴大切除范圍,應超過影像學所示的腫瘤邊界,術后隨訪應至少持續(xù)25 年乃至終身隨訪[5,29]。如果腫瘤多次復發(fā),建議做基因檢測,對BRAF 突變的病例推薦使用BRAF 靶向藥物進行補充治療。對于影像學表現(xiàn)為單囊型的成釉細胞瘤,其侵襲性較低,初次治療可采取開窗術或刮除術,但如果病理結果最終確定有腫瘤細胞浸潤囊壁組織,則需要再次手術擴大切除腫瘤或密切隨訪,一旦復發(fā)則需視作經(jīng)典成釉細胞瘤進行手術切除[5]。而外周型成釉細胞瘤的治療方式同以前,在正常組織邊界內(nèi)擴大切除腫瘤病灶即可,極少出現(xiàn)復發(fā)。新分類同時強調,轉移性成釉細胞瘤屬于良性腫瘤,放射治療和化學治療無益,不能改善患者的預后[18],因此外科手術是治療轉移性成釉細胞瘤的關鍵,手術方式因轉移發(fā)生部位而不同。但成釉細胞癌是惡性牙源性上皮性腫瘤,治療上需采取手術切除和術后放療,也有學者提出采用積極的多模式治療(如碳離子治療和伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射外科)[30]。

    2017 年WHO 成釉細胞瘤新分類總結了過去10 余年成釉細胞瘤在組織病理和臨床治療等方面的經(jīng)驗及成果,依據(jù)疾病的臨床本質簡化分類,秉承其一貫的“簡明和實用”宗旨,同時凝練近期分子遺傳學等領域的研究進展,科學地指明未來對成釉細胞瘤的基礎研究方向,預示BRAF 靶向治療可能為復發(fā)性或無法手術的成釉細胞瘤患者帶來新的治療選擇和希望??偠灾?,成釉細胞瘤WHO 新分類將更好地服務臨床日常診療工作,也將作為成釉細胞瘤下一輪研究和分類的新起點。

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