治療相關性前列腺神經(jīng)內分泌癌2例

崔 丹,譚方然,魏國華

例1,男性,68歲,2016年1月行前列腺根治性切除術。術后病理:前列腺腺癌(圖1),Gleason評分4+4=8分,分級分組4;免疫表型:P504s、PSA、AR均陽性,p63、Syn、CgA陰性,Ki-67增殖指數(shù)為40%。2016年1月～2020年3月行內分泌治療。2020年3月PET/CT檢查提示腫瘤局部復發(fā),伴多發(fā)淋巴結轉移及骨轉移;遂行骨穿刺活檢。例2,男性,77歲,2020年4月因“排尿困難”行經(jīng)尿道前列腺電切術(transurethral resection of prostate, TURP)。病理檢查示前列腺腺癌,Gleason評分5+4=9分,分級分組5;免疫表型:P504s、PSA均陽性,p63、HCK陰性。2020年4月～2021年7月行內分泌治療,未行放化療。2021年7月全腹增強CT示肝多發(fā)轉移瘤,肝門區(qū)淋巴結增大,考慮轉移;遂行肝臟穿刺活檢。2例均完善肺部臨床影像學檢查排除了肺小細胞神經(jīng)內分泌癌轉移可能。

圖1 前列腺腺癌,腫瘤細胞呈篩狀生長 圖2 低倍鏡下腫瘤細胞呈條索狀、片狀生長,局部可見壞死 圖3 高倍鏡下腫瘤細胞核染色質纖細顆粒狀,核仁不明顯 圖4 腫瘤細胞中Syn呈陽性,EnVision法 圖5 腫瘤細胞中CgA呈陽性,EnVision法 圖6 腫瘤細胞中P504s呈陽性,EnVision法

病理檢查眼觀:2例腫瘤標本均為粗針穿刺組織,長0.8～1.3 cm。鏡檢:2例形態(tài)大致相似,低倍鏡下腫瘤細胞呈條索狀、片狀生長,局部可見壞死(圖2);高倍鏡下細胞小且大小較一致,卵圓形或梭形,胞質稀少,胞界不清,細胞核染色質纖細顆粒狀,核仁不明顯(圖3),核分裂易見。免疫表型:腫瘤細胞Syn(圖4)、CgA(圖5)均陽性,CK(AE1/AE3)核旁點狀陽性,TTF-1例1陽性、例2陰性,P504s例1陽性(圖6)、例2陰性,PSA、AR均陰性,Ki-67增殖指數(shù)70%～80%。

病理診斷:組織學和免疫表型符合小細胞神經(jīng)內分泌癌,結合病史及治療經(jīng)過符合治療相關性前列腺神經(jīng)內分泌癌(treatment-related neuroendocrine prostate cancer, t-NEPC)。

討論前列腺腺癌是雄激素依賴性腫瘤,雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)是晚期及轉移性前列腺癌的主要治療方法。經(jīng)持續(xù)ADT后疾病依然進展的前列腺癌稱為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC),CRPC可以顯示完全或部分神經(jīng)內分泌分化,即t-NEPC,適用于原發(fā)性和轉移性腫瘤[1]。在轉移性CRPC中高達17%病例表現(xiàn)為t-NEPC,呈現(xiàn)出小細胞/神經(jīng)內分泌癌的特征[2]。

前列腺神經(jīng)內分泌癌(neuroendocrine prostate cancer, NEPC)極具侵襲性,極少見,在初診前列腺癌中約占2%,可在前列腺癌晚期出現(xiàn)或在治療耐藥后發(fā)生。NEPC的組織起源尚有爭議,有學者認為起源于前列腺中特化的神經(jīng)內分泌細胞,而更多學者支持轉分化假說,認為NEPC是由前列腺普通型腺癌細胞發(fā)生轉分化的產(chǎn)物。NEPC?；煊衅胀ㄐ拖侔?有些細胞處于“過渡期”,兩者可共同表達神經(jīng)內分泌標志物,提示其具有共同起源。此外,基因組研究也顯示,前列腺腺癌、轉移性NEPC和混合性神經(jīng)內分泌腫瘤均存在TMPRSS2-ERG基因融合,具有共同的基因組改變,支持NEPC是由前列腺腺癌前體轉化而來[3]。

WHO(2022版)分類將前列腺神經(jīng)內分泌腫瘤分為4個亞型:高分化神經(jīng)內分泌腫瘤、小細胞神經(jīng)內分泌癌、大細胞神經(jīng)內分泌癌和混合性神經(jīng)內分泌癌。同時考慮到ADT與NEPC的發(fā)展密切相關,并且t-NEPC具有獨特的臨床特征和生物學表現(xiàn),WHO分類設立獨立的章節(jié)對t-NEPC進行討論。t-NEPC被認為是一種獨特的臨床實體,其組織學特征范圍從單純的神經(jīng)內分泌癌(最常見的是單純性小細胞癌,少數(shù)情況為大細胞神經(jīng)內分泌癌)到伴有腺癌成分的混合性神經(jīng)內分泌腫瘤。單純性小細胞癌與前期診斷的普通型前列腺腺癌間隔時間為1～300個月(中位時間25個月),具有與肺和其他器官小細胞癌相似的形態(tài)學特征。腫瘤呈彌漫浸潤的片巢狀結構,細胞體積較小,胞質較少,細胞核染色質細膩,無或有少量核仁,核質比高,核分裂易見,常見壞死,細胞易擠壓變形。單純性小細胞癌與普通型前列腺腺癌同時存在表現(xiàn)為混合性神經(jīng)內分泌癌時,其中腺癌成分多分化差(超85%病例Gleason評分≥8分),兩種成分常分界較清楚,小細胞癌成分雖不適用于Gleason評分,但腫瘤的預后由小細胞癌決定。純的大細胞神經(jīng)內分泌癌極罕見,診斷需基于典型的形態(tài)和免疫組化標記,并遵循嚴格的標準。Evans等[4]報道7例大細胞神經(jīng)內分泌癌,僅1例為原發(fā)性前列腺腫瘤,其余6例均為腺癌激素治療后發(fā)生。

t-NEPC,尤其是高達80%的治療相關性小細胞癌,表現(xiàn)為AR、PSA、PSMA和P501s等前列腺腺癌標志物表達下降甚至缺失,少數(shù)病例表達ERG蛋白;而CgA、Syn和NSE等神經(jīng)內分泌標志物表達升高。典型的前列腺腺癌通常為AR+/NE-,而激素治療后誘導表型轉向AR-/NE+、AR-/NE-和AR+/NE+等表型,其中AR+/NE+表型腫瘤細胞同時表達腺上皮和NE標志物,被認為是從普通型前列腺腺癌向神經(jīng)內分泌腫瘤過渡或轉分化的中間狀態(tài)[5]。另有研究指出,FOXA2是前列腺小細胞癌的敏感和特異性標志物;而CD44對前列腺小細胞癌具有更高的組織特異性,這在腺癌和非前列腺來源的小細胞癌中少見,有助于鑒別。需注意的是,超50%的前列腺小細胞癌可表達TTF-1,故TTF-1在區(qū)分原發(fā)性前列腺小細胞癌和轉移性肺小細胞癌中沒有價值。

本組2例均為經(jīng)內分泌治療后發(fā)生動態(tài)變化,治療前分別行前列腺根治切除術和TURP病理診斷為典型的前列腺腺癌,Gleason評分及分級分組均較高,提示惡性程度高。例1初診時免疫組化神經(jīng)內分泌標志物為陰性,轉移后穿刺活檢TTF-1陽性使人困惑,但P504s陽性有提示意義;例2 TURP病理追加免疫組化提示腫瘤無神經(jīng)內分泌分化。2例均給予內分泌治療后(分別為50和15個月)出現(xiàn)疾病進展,臨床綜合患者相關資料診斷為CRPC,之后穿刺活檢病理檢查結合免疫表型診斷為t-NEPC。

臨床上,處于疾病快速進展期的CRPC患者主要表現(xiàn)為低PSA水平、出現(xiàn)內臟轉移、易發(fā)生溶骨性病變,少數(shù)患者表現(xiàn)為副腫瘤綜合征,如與Cushing綜合征、高鈣血癥或抗利尿激素分泌紊亂相關的一些癥狀,這些特點常提示t-NEPC[6]。因此,對懷疑患有NEPC的CRPC患者進行仔細的臨床評估是很重要的。

t-NEPC的發(fā)生率尚不清楚,因為進展期及晚期前列腺癌不常規(guī)進行病理活檢,使得轉化型NEPC報道較少。美國NCCN指南建議,考慮對任何CRPC患者進行活檢,以尋找t-NEPC轉化。目前尚無最佳治療策略,主要參考肺神經(jīng)內分泌癌的治療方法,以鉑類為基礎的化療,可聯(lián)合放療等局部治療手段。實際上,t-NEPC總體治療效果仍不令人滿意。細胞譜系可塑性被認為是腫瘤進展和治療耐藥的一種新機制,也包括由表觀遺傳變化所驅動的特定基因組改變,涉及腫瘤抑制基因(TP53、RB1和PTEN蛋白)功能的喪失[3]。

綜上,t-NEPC是前列腺腺癌內分泌治療誘導的一種轉分化狀態(tài),具有高度侵襲性,預后不良。因此其準確診斷至關重要,確診依賴于病史、臨床表現(xiàn)、影像學檢查及病理診斷等。臨床及病理醫(yī)師應提高對該病變的認識,保證診斷的準確性,以利后續(xù)治療。