噪聲性聽力損失與血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性研究

盧映君 張維森 周浩 肖呂武 周海林

廣州市第十二人民醫(yī)院 廣州市職業(yè)病防治院職業(yè)衛(wèi)生管理科，廣州 510620

噪聲性聽力損失（noise induced hearing loss，NIHL）主要表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聾（sensorineural hearing loss，SNHL），因其與噪聲暴露存在劑量效應(yīng)關(guān)系，因此，NIHL損傷程度可以間接反映噪聲暴露程度。由于耳蝸外側(cè)壁的血-迷路屏障將耳蝸微環(huán)境與血液循環(huán)嚴(yán)格分開，內(nèi)耳長(zhǎng)期被認(rèn)為是一個(gè)“免疫豁免器官”［1］。但在過(guò)去的30余年中，研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)耳并非完全的“免疫豁免”，免疫和炎性反應(yīng)在SNHL病理機(jī)制中具有重要作用［2］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，噪聲性損傷可以引發(fā)炎性分子的產(chǎn)生，免疫炎癥反應(yīng)是耳蝸對(duì)噪聲刺激的一個(gè)主要反應(yīng)［3-5］，但長(zhǎng)期接觸噪聲引起噪聲性損傷可否同時(shí)也引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)，目前仍缺乏相關(guān)證據(jù)。本文利用開展的噪聲作業(yè)人員職業(yè)健康檢查數(shù)據(jù)，分析調(diào)整血糖、血脂對(duì)炎性反應(yīng)混雜影響后NIHL與作為炎癥狀態(tài)重要標(biāo)志指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的關(guān)聯(lián)性，以期為職業(yè)性噪聲性健康損害提供新的人群研究證據(jù)。

資料與方法

1.一般資料

2009年委托廣州市職業(yè)病防治院開展職業(yè)健康檢查的工廠157家，噪聲作業(yè)工人14 396名，考慮到慢性炎性反應(yīng)與肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、心腦血管疾病等很多常見慢性病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［6-10］，為了調(diào)整心血管病、糖尿病危險(xiǎn)因子血糖、血脂對(duì)炎性反應(yīng)的混雜影響，本研究選擇其中接噪工齡1年以上，同時(shí)在健康檢查中有檢測(cè)血常規(guī)、空腹血糖和血脂的噪聲作業(yè)人員，并排除從事噪聲作業(yè)前已患明顯的聽覺(jué)系統(tǒng)疾病，或有明顯的心功能異常史、耳毒性化學(xué)物接觸史、爆震史、頭部外傷史、家族性耳聾史以及耳毒性藥物使用史，最終納入本研究3 508人，其中男2 969人，女539人。本研究符合《赫爾辛基宣言》的基本原則要求。

噪聲作業(yè)工人的確定：在職業(yè)健康體檢前，工廠負(fù)責(zé)職業(yè)衛(wèi)生的主管人員結(jié)合本廠的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)和工作場(chǎng)所日常檢測(cè)結(jié)果，參照國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)《職業(yè)衛(wèi)生名詞術(shù)語(yǔ)》（GBZ/T 224-2010）［11］中的有關(guān)規(guī)定，將8 h噪聲暴露等效聲級(jí)≥80 dB（A）的工作崗位定為噪聲作業(yè)崗，據(jù)此確定噪聲作業(yè)工人名單，體檢單位根據(jù)提供的名單在職業(yè)健康體檢冊(cè)上標(biāo)明，并準(zhǔn)備相關(guān)檢查項(xiàng)目申請(qǐng)單。

2.方法

本研究現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查與職業(yè)健康檢查同步進(jìn)行，采用改良的職業(yè)健康監(jiān)護(hù)冊(cè)，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員統(tǒng)一詢問(wèn)，記錄工人的一般情況、職業(yè)史、疾病史等。

純音聽力檢查：參照GBZ 49-2014《職業(yè)性噪聲聾診斷標(biāo)準(zhǔn)》［12］以及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的要求，在本底值噪聲小于30 dB（A）的隔音室內(nèi)，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)務(wù)人員用丹麥產(chǎn)MADSEN ITERAⅡ純音聽力計(jì)對(duì)所有對(duì)象進(jìn)行左、右耳語(yǔ)頻頻段（500、1 000和2 000 Hz）和高頻頻段（3 000、4 000和6 000 Hz）共6個(gè)頻率的純音氣導(dǎo)聽閾測(cè)試，所有對(duì)象受檢前均要求脫離噪聲環(huán)境至少12 h以上，若某一頻段純音氣導(dǎo)聽閾超過(guò)40 dB（A）者，加測(cè)純音骨導(dǎo)聽閾，以便進(jìn)一步區(qū)分聽力損失是傳導(dǎo)性還是感音性。純音聽力檢查結(jié)果用GBZ49-2014表A.1進(jìn)行年齡、性別修正。若骨導(dǎo)曲線正?；蚪咏＃瑲鈱?dǎo)曲線語(yǔ)頻頻段（500、1 000和2 000 Hz）平均聽閾超過(guò)25 dB（A）（定為語(yǔ)頻聽損），且氣、骨導(dǎo)聽閾差達(dá)10 dB（A）以上，判定為傳導(dǎo)性聽力損失。若語(yǔ)頻頻段正常，3 000、4 000和6 000 Hz高頻頻段平均聽閾超過(guò)25 dB（A）者定為高頻聽損；若高頻聽損加上語(yǔ)頻聽損，且平均高頻聽損大于語(yǔ)頻聽損，判定為SNHL。本研究將存在高頻聽損或SNHL統(tǒng)稱為NIHL。

血生化指標(biāo)和血常規(guī)檢測(cè)：采集受檢者清晨空腹外周靜脈血，用CL-8000型自動(dòng)生化分析儀（日本島津公司）測(cè)定空腹血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG），用SYSMAX K-21臨床化學(xué)分析儀檢測(cè)血常規(guī)。本文將白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥9.20×109/L定義為白細(xì)胞偏高。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)偏態(tài)分布資料（空腹血糖、TG）先進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換正態(tài)化處理。分別采用協(xié)方差分析和logistic回歸模型分析調(diào)整性別、年齡、接噪工齡、空腹血糖、TC和TG后NIHL與白細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞偏高風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)統(tǒng)一取α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況

本研究納入噪聲作業(yè)人員3 508人，以男性為主，占84.6%，35歲以上和接噪工齡2年以上者居多，分別占41.7%和63.3%。白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高者TC和TG水平都相對(duì)較高，與白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。具體結(jié)果見表1。

表1 兩組噪聲作業(yè)人員一般情況比較

2.NIHL與白細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性

兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和調(diào)整性別、年齡、接噪工齡、空腹血糖、TC和TG后的協(xié)方差分析結(jié)果均提示，NIHL組白細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于聽力正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。具體結(jié)果見表2。

表2 聽力正常與噪聲性聽力損失噪聲作業(yè)人員的白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（×109/L， ）

表2 聽力正常與噪聲性聽力損失噪聲作業(yè)人員的白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（×109/L， ）

注：噪聲性聽力損失為存在高頻聽損或感音神經(jīng)性聾；a為調(diào)整性別、年齡、接噪工齡、空腹血糖、總膽固醇和三酰甘油

聽力結(jié)果聽力正常噪聲性聽力損失例數(shù)2 572 936兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)協(xié)方差分析a白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.91±0.03 7.15±0.06 t值-3.912 P值＜0.001白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.79±0.04 6.94±0.07 F值5.618 P值0.018

3.NIHL與白細(xì)胞偏高風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

單因素（模型1）和分別調(diào)整性別、年齡、接噪工齡（模型2），以及再進(jìn)一步調(diào)整空腹血糖、TC和TG（模型3）的多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，與聽力正常組比，NIHL組白細(xì)胞偏高風(fēng)險(xiǎn)均增加，比值比（95%可信區(qū)間）分別為1.52（1.20～1.92）、1.36（1.05～1.74）和1.32（1.03～1.70），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

討 論

本研究通過(guò)對(duì)噪聲作業(yè)人員的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整性別、年齡、接噪工齡和空腹血糖、血脂等混雜因素后，NIHL與白細(xì)胞計(jì)數(shù)或白細(xì)胞偏高風(fēng)險(xiǎn)增加均存在獨(dú)立相關(guān)。

噪聲引起的耳蝸免疫炎性反應(yīng)是一個(gè)十分重要的耳蝸反應(yīng)，但相關(guān)探索多局限于實(shí)驗(yàn)研究，且多集中于耳蝸急性反應(yīng)方面，對(duì)于長(zhǎng)期職業(yè)性接觸噪聲引起的耳蝸慢性免疫炎癥的人群研究報(bào)道極少。Yang等［13］運(yùn)用高通量測(cè)序RNA-seq技術(shù)對(duì)噪聲暴露后的大鼠和小鼠的內(nèi)耳感覺(jué)神經(jīng)上皮組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)噪聲損傷后兩種動(dòng)物內(nèi)耳發(fā)生差異性表達(dá)基因基本相似，主要集中在免疫、炎癥、損傷、防御相關(guān)的因子，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞抑制因子（LIF）、腫瘤壞死因子（TNF）、抑瘤素M（OSM）等。Willrich等［14］發(fā)現(xiàn)噪聲損傷后小鼠耳蝸中纖維細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子，這些炎癥因子表達(dá)上調(diào)的時(shí)間段與其他器官損傷時(shí)炎癥因子的變化非常相似。

耳蝸血管具有的血迷路屏障，能阻止免疫細(xì)胞及大分子免疫蛋白進(jìn)入耳蝸，但研究發(fā)現(xiàn)，這種屏障可以由于噪聲暴露等外來(lái)因素影響而破壞。噪聲暴露后可發(fā)生耳蝸免疫細(xì)胞反應(yīng)，耳蝸的免疫細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞，在耳蝸中廣泛分布于外側(cè)壁、螺旋板、螺旋神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)上皮［15-16］。循環(huán)血液中的單核白細(xì)胞進(jìn)入耳蝸組織是耳蝸免疫細(xì)胞反應(yīng)的特征，進(jìn)入耳蝸的單核白細(xì)胞進(jìn)一步分化成巨噬細(xì)胞，主要分布在毛細(xì)胞損傷附近的基底膜上［17］。毛細(xì)胞損傷與炎細(xì)胞反應(yīng)存在時(shí)間差，噪聲性毛細(xì)胞損傷多發(fā)生于噪聲暴露后數(shù)天內(nèi)，而炎性細(xì)胞反應(yīng)卻在噪聲暴露數(shù)天后［15-16，18-19］，這種時(shí)間差提示耳蝸免疫細(xì)胞反應(yīng)是耳蝸免疫系統(tǒng)對(duì)噪聲性毛細(xì)胞損傷的反應(yīng)。

噪聲引起的耳蝸免疫炎性反應(yīng)，耳蝸免疫細(xì)胞主要來(lái)自循環(huán)血液中的單核白細(xì)胞進(jìn)入耳蝸組織后進(jìn)一步分化成的巨噬細(xì)胞，因此，在某種意義上講，職業(yè)性噪聲暴露等環(huán)境因素也可能直接或間接引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)非感染性慢性炎性反應(yīng)。NIHL是較長(zhǎng)時(shí)間職業(yè)性接觸較高水平噪聲引起的機(jī)體特異性健康損害，本研究發(fā)現(xiàn)NIHL與白細(xì)胞及其主要組分正獨(dú)立相關(guān)，提示長(zhǎng)期較高水平的噪聲暴露可能誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)非感染性炎性反應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)60歲以下成人的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)聽力下降者血清TNF-α和C反應(yīng)蛋白濃度顯著高于聽力正常者［20］。另有回顧性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，突聾患者血液白細(xì)胞主要組分淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞比例顯著高于正常健康人群，并且在聽力恢復(fù)的患者血液中兩種細(xì)胞比例均顯著低于未恢復(fù)的患者［21］。相關(guān)研究結(jié)果基本印證上面這一推斷。

本研究的不足：未能同時(shí)完整收集肥胖指標(biāo)、生活方式等可能影響結(jié)果的混雜因素，涉及炎性反應(yīng)的指標(biāo)也比較極限，下一步將進(jìn)一步完善設(shè)計(jì)，并開展隊(duì)列研究，以進(jìn)一步明確噪聲暴露與炎性反應(yīng)之間是否存在因果關(guān)系。

綜上，本研究通過(guò)對(duì)噪聲作業(yè)人員的健康調(diào)查，發(fā)現(xiàn)NIHL與白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高相關(guān)，結(jié)合已有的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，提示噪聲暴露可能直接或間接誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)非感染性慢性炎性反應(yīng)。此結(jié)論仍有待進(jìn)一步的人群干預(yù)試驗(yàn)和更多的人群研究加以證實(shí)。