不同給藥方法在多囊卵巢綜合征促孕治療中的效果研究

高建華 王釧 占明 周瑩 劉芳蘭

1江西醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，上饒 334000；2上饒市人民醫(yī)院中醫(yī)科，上饒 334000

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種以排卵功能障礙、雄激素分泌過多和多囊卵巢形態(tài)為特征的異質(zhì)性內(nèi)分泌疾病，易引起多種并發(fā)癥，包括月經(jīng)功能障礙、不孕癥、多毛癥、痤瘡、肥胖和代謝綜合征等，全世界大約每15名女性中就有一位受其影響［1-3］。不育是一個(gè)世界性問題，在育齡期約有8%夫婦有某些不育問題，女性不育癥有多種致病因素，其中，排卵障礙性不孕約占33%，PCOS是其主要病因之一，克羅米芬是治療排卵障礙性不孕的一線藥物，克羅米芬治療效果不佳還可以通過添加降胰島素藥（主要是二甲雙胍）、低劑量促性腺激素或通過腹腔鏡卵巢鉆孔手術(shù)等方式來治療［4-5］。

通過藥物刺激排卵來治療即控制性促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）治療方案是指在一定程度給卵巢過度刺激，通過這一方案可以改善患者排卵狀況，增加成熟卵泡數(shù)量及提高受孕機(jī)會(huì)，但促性腺激素誘發(fā)排卵的效果因個(gè)體不同而存在較大差異，3%～6%的育齡婦女在藥物刺激后會(huì)出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS） ，其中 PCOS 患者發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%，也有9%～24%會(huì)出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)，年齡和體質(zhì)量是卵巢反應(yīng)不佳的重要因素，女性對(duì)卵巢刺激方案的反應(yīng)能力普遍隨著年齡的增長(zhǎng)而下降［6-8］。為了探討不同給藥方法對(duì)PCOS患者COH治療的臨床效果，本研究分析了124例PCOS患者應(yīng)用不同方法促排卵治療的臨床結(jié)果。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2019年6月至2021年12月在江西醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院接受COH治療的PCOS患者124例（共333個(gè)COH周期），患者年齡26～39歲、平均年齡30.6歲，不育時(shí)間3～8年、平均不育時(shí)間4.6年，患者75.8%來自農(nóng)村，66.9%為原發(fā)性不孕，月經(jīng)周期紊亂及閉經(jīng)患者占83.9%。所有患者知情同意。將患者根據(jù)不同給藥方法分為研究組和對(duì)照組，其中分次給藥組為研究組，共61例、162個(gè)周期；1次給藥組為對(duì)照組，共63例、171個(gè)周期，分組時(shí)適當(dāng)調(diào)整患者的組成，使兩組患者的年齡、不孕時(shí)間、體質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

本研究經(jīng)江西醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校倫理委員會(huì)審批通過（NO.JXMC-AHCT20190306）。

2.治療方法

無排卵性不孕癥的治療包括改變生活方式和誘導(dǎo)排卵療法，即口服檸檬酸克羅米芬，促性腺激素治療和腹腔鏡卵巢透熱療法，本研究采用促性腺激素療法。為了更有效誘導(dǎo)PCOS患者排卵，兩組患者均采用鹽酸二甲雙胍緩釋片、曲格列酮、來曲唑、促卵泡激素（FSH）、尿促性腺激素（HMG）和人絨毛膜促性腺激素（HCG）多種藥物聯(lián)合使用，前2種藥物主要用來改善和緩解PCOS癥狀，其他幾種藥物則用來促進(jìn)患者有效排卵［9-10］。先口服鹽酸二甲雙胍緩釋片和曲格列酮用來改善和緩解PCOS癥狀，治療周期為1～3個(gè)月，藥物使用及劑量如下：鹽酸二甲雙胍緩釋片口服，每日1～2次，1次1片（500 mg），吡格列酮每日1次，15～30 mg；待第一步用藥使PCOS癥狀有效改善后，可進(jìn)行第二步用藥，采取來曲唑口服、FSH/HMG和HCG聯(lián)合注射用藥，從月經(jīng)第2天開始口服來曲唑1片（2.5 mg），連續(xù)口服5 d后，開始肌注FSH/HMG。在治療過程中，根據(jù)卵泡發(fā)育情況不斷調(diào)整用藥量，以保證卵泡液中促性腺激素濃度達(dá)到卵泡發(fā)育要求［11-12］。促排卵藥物均由珠海麗珠醫(yī)藥集團(tuán)生產(chǎn)，分別為FSH（麗申寶）、HMG（樂寶得）和HCG。對(duì)照組63例，共治療171個(gè)周期，用藥方案為FSH/HMG+HCG，從小劑量開始，逐漸調(diào)整用藥量，每日藥量1次注射，直至卵泡成熟后注射HCG（5 000～10 000 U）；研究組61例，共治療162個(gè)周期，用藥方案為FSH/HMG+HCG，從小劑量開始，逐漸調(diào)整用藥量，每日藥量分2次注射，分別為上午9：00和下午18：00，直至卵泡成熟后注射HCG（5 000～10 000 U）。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）PCOS診斷：1990年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）推出了PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2003年，歐洲和北美生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)又制定了新的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)——鹿特丹共識(shí)（Rotterdam criteria），該標(biāo)準(zhǔn)是目前全球診斷和研究PCOS最常用參考依據(jù)。鹿特丹共識(shí)認(rèn)為高雄激素血癥、排卵功能障礙（通常表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)）和超聲檢查多囊卵巢形態(tài)（每個(gè)卵巢有≥12個(gè)2～9 mm的卵泡）3項(xiàng)癥狀中有任意2項(xiàng)就可診斷為PCOS，但該綜合征是一種排除性診斷，應(yīng)在排除因性腺機(jī)能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、高催乳素血癥、21-羥化酶缺乏癥、庫(kù)欣綜合征和腫瘤等疾病導(dǎo)致無排卵或雄激素過量分泌后再確診［13-17］。本研究以鹿特丹共識(shí)作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前公認(rèn)的PCOS有4種表型：①雄激素過多+少排卵+多囊卵巢形態(tài)；②高雄激素血癥+少排卵；③高雄激素血癥+多囊卵巢形態(tài)；④少排卵+多囊卵巢形態(tài)，臨床醫(yī)生在診斷PCOS時(shí)應(yīng)明確指出患者的表型［18］。（2）OHSS診斷：OHSS可分為輕型、中型、重型3類。卵巢平均直徑不超過5 cm為輕型；卵巢平均直徑5～10 cm為中型，中型OHSS可出現(xiàn)腹水；卵巢平均直徑＞10 cm為重度OHSS，會(huì)有大量腹水出現(xiàn)［7，15］。（3）成熟卵泡：在促性腺激素作用下，卵泡開始生長(zhǎng)發(fā)育，B超測(cè)量卵泡平均直徑＞18 mm，認(rèn)定為成熟卵泡。（4）臨床妊娠診斷：排卵20 d以后，尿HCG檢測(cè)陽性，血HCG＞2 000 U/L，B超在子宮內(nèi)檢測(cè)到＞6 mm的孕囊，認(rèn)定為臨床妊娠。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0對(duì)2種給藥方式效果進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

統(tǒng)計(jì)分析研究組和對(duì)照組的周期用藥量、成熟卵泡數(shù)、臨床妊娠率、OHSS發(fā)生率及多胎妊娠率。（1）使用促性腺激素（Gn）用量：對(duì)照組171個(gè)周期共使用2 465支藥，平均周期用藥量為14.4支；研究組162個(gè)周期共使用2 842支藥，平均周期用藥量為17.5支，研究組用藥量大于對(duì)照組。（2）獲得的成熟卵泡數(shù)：對(duì)照組共得成熟卵泡587個(gè)，平均每周期獲得3.43個(gè)；研究組共獲成熟卵泡342個(gè)，平均每周期獲得2.11個(gè)。研究組獲得成熟卵泡數(shù)少于對(duì)照組。（3）臨床妊娠率。對(duì)照組獲得16例臨床妊娠，臨床妊娠率為25.4%，研究組獲得26例妊娠，臨床妊娠率為42.6%，研究組高于對(duì)照組（χ2=4.106，P=0.043）。見表1。（4）OHSS與多胎妊娠。對(duì)照組出現(xiàn)10例OHSS（15.9%），多胎妊娠5例（7.9%）；研究組出現(xiàn)2例OHSS（3.3%），多胎妊娠2例（3.3%）；研究組OHSS發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=5.624，P=0.018），但多胎妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2、表3。（5）周期取消率。對(duì)照組治療過程中因卵巢高反應(yīng)而停藥放棄治療的周期為10個(gè)（周期取消率為5.8%）；研究組因卵巢高反應(yīng)而停藥放棄治療的周期為4個(gè)（周期取消率為2.5%）；兩組周期取消率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 多囊卵巢綜合征患者2種給藥方法的臨床妊娠率比較

表2 多囊卵巢綜合征患者2種給藥方法的OHSS發(fā)生率比較

表3 多囊卵巢綜合征患者2種給藥方法的多胎率比較

討 論

PCOS是年輕婦女最普遍的激素紊亂，其患病率和表型由多種因素決定，包括環(huán)境、生活方式、飲食和遺傳等因素。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）大大促進(jìn)了對(duì)PCOS的病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)，研究認(rèn)為與類固醇生成有關(guān)的關(guān)鍵基因，調(diào)節(jié)促性腺激素、神經(jīng)內(nèi)分泌、卵巢雄激素生物合成、胰島素分泌的基因以及下丘腦-垂體通路都與PCOS產(chǎn)生有關(guān)［19-22］。PCOS于1935年由Stein和Leventhal［23］首先進(jìn)行了較為全面的闡述，因其病因不明、病理機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣及診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等原因，該病引起了廣泛的爭(zhēng)論，其主要特征是雄激素分泌過多、慢性無排卵和多囊卵巢，對(duì)疑似PCOS患者的評(píng)估包括全面的病史和體格檢查，在排除其他疾病導(dǎo)致這些特征后可診斷為PCOS［24-25］。PCOS治療方案取決于患者的表型、主訴和目標(biāo)，應(yīng)側(cè)重于抑制雄激素分泌、改善代謝狀態(tài)以及提高生育能力［26-27］。OHSS是治療PCOS促排卵過程中嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此，如何提高PCOS的臨床妊娠率并降低COH治療過程中的風(fēng)險(xiǎn)，即OHSS的發(fā)生率，是PCOS促孕治療中關(guān)注的重要問題。

本研究中，研究組的平均周期成熟卵泡數(shù)少于對(duì)照組，但臨床妊娠率卻高于對(duì)照組，這提示在COH治療中，PCOS患者成熟卵泡數(shù)量與治療時(shí)血藥濃度有關(guān)，血藥濃度必須達(dá)到閾值才能啟動(dòng)卵泡發(fā)育，而血藥濃度超過閾值越多，發(fā)育卵泡個(gè)數(shù)越多。分次給藥法可以降低血藥最高濃度，減少發(fā)育卵泡個(gè)數(shù)，從而減少卵巢高反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)分次給藥還提高了臨床妊娠率，這可能與治療中使用HCG量的多少有關(guān)，為了避免OHSS的發(fā)生，臨床上往往會(huì)采取降低HCG的用量，有時(shí)甚至停用HCG放棄治療，從而降低了臨床妊娠率；而研究組的最高血藥濃度低于對(duì)照組，降低了OHSS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上可按常規(guī)劑量使用HCG，由于體內(nèi)Gn的釋放受下丘腦釋放激素的調(diào)控，呈脈沖式釋放［28］。因此，分次給藥治療方案更接近體內(nèi)自然分泌現(xiàn)象，每次COH治療只出現(xiàn)1～3個(gè)成熟卵泡，采用分次給藥的方法可以降低多胎妊娠及OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以獲得更佳卵母細(xì)胞質(zhì)量，提高臨床妊娠率，我們認(rèn)為這是一種值得探索和應(yīng)用的方法。

另外，PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)化也面臨一定的障礙。（1）在初潮早期，排卵通常是不規(guī)則的；（2）在青少年中不能進(jìn)行陰超檢查，這會(huì)影響多囊卵巢形態(tài)的診斷；（3）對(duì)高雄激素血癥的生化水平及青少年雄激素正常水平缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此，也較難確定雄激素是否異常；（4）多卵泡卵巢通常存在于青春期女孩中，不能就此確定為多囊卵巢形態(tài)。因此，兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議成人和青少年P(guān)COS應(yīng)用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)［29-31］。盡管在過去20年中，對(duì)PCOS的病理機(jī)制、診斷及治療的研究取得了重大進(jìn)展，但該疾病仍然有許多地方需要進(jìn)一步探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明高建華、劉芳蘭：制定研究方案，撰寫論文；王釧：收集整理患者資料并對(duì)其進(jìn)行分組管理；占明：統(tǒng)計(jì)分析治療數(shù)據(jù)；周瑩：參與制定治療方案及實(shí)施