支氣管肺泡灌洗術(shù)聯(lián)合局部應(yīng)用敏感抗生素對(duì)慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者的療效

李書(shū)閱 董亮亮 張洪月 寧康

1聊城市第二人民醫(yī)院呼吸科，聊城 252600；2山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，濟(jì)南 250013

慢性阻塞性肺疾?。璺危┖椭夤軘U(kuò)張均是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性疾病，2014年全球慢阻肺指南［1］提議將支氣管擴(kuò)張作為慢阻肺的合并癥。慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張已成為臨床上慢阻肺的特殊表型之一，與單獨(dú)的慢阻肺相比，此類(lèi)患者更容易合并呼吸道感染，反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物，發(fā)生耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)較高［2］。目前，慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張還未有標(biāo)準(zhǔn)的治療策略，臨床主要采用抗炎、解痙、化痰、平喘、吸氧等常規(guī)治療方法，起效較慢。急需有針對(duì)性的治療方案，以便快速、有效控制病情。支氣管肺泡灌洗術(shù)（bronchoalveolar lavage，BAL）利用支氣管鏡向支氣管肺泡內(nèi)注入生理鹽水并隨即吸出，可清除掉呼吸道中的分泌物，最后在局部注射抗生素以達(dá)到治療目的。研究顯示，早期BAL可有效緩解兒童塑型性支氣管炎的臨床表現(xiàn)、肺不張和氣道阻塞，有反復(fù)癥狀的患者可進(jìn)行連續(xù)治療［3］。BAL聯(lián)合局部應(yīng)用敏感抗生素治療在慢阻肺聯(lián)合支氣管擴(kuò)張患者中的研究還比較少。為此本文通過(guò)研究，分析BAL聯(lián)合局部應(yīng)用敏感抗生素治療慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張對(duì)患者肺功能、血?dú)狻⒀装Y因子、氣道阻力和總有效率的影響，探討支氣管灌洗術(shù)治療優(yōu)勢(shì)。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2018年1月至2021年1月聊城市第二人民醫(yī)院住院治療的慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張患者154例臨床資料，其中男102例、女性52例，年齡45～81（58.0±8.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》［4］中慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)，且胸部高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）符合支氣管擴(kuò)張?jiān)\斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）年齡＞18歲；（3）患者及家屬知情同意，且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢阻肺危重度患者；（2）合并肺部腫瘤、支氣管哮喘或伴有間質(zhì)性肺疾病患者；（3）合并其他系統(tǒng)感染；（4）伴有精神疾病患者。根據(jù)患者是否接受BAL將其分為對(duì)照組（63例）和觀察組（91例）。對(duì)照組男35例、女28例，年齡（58.3±8.3）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（23.1±2.5）kg/m2，病程（5.6±1.2）年，慢阻肺嚴(yán)重程度：輕7例、中38例、重18例。觀察組男56例、女35例，年齡（57.8±7.1）歲，BMI為（23.6±2.8）kg/m2，病程（5.8±1.5）年，慢阻肺嚴(yán)重程度：輕 6例、中54例、重31例。兩組性別、年齡、BMI等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)聊城市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

2.方法

（1）對(duì)照組采用吸氧、化痰、解痙、體位引流、無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣和靜脈滴注敏感抗生素等常規(guī)治療。吸氧：流速3 L/min；化痰：乙酰半胱氨酸泡騰片（浙江金華康恩貝，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057334，0.6 g），2次/d，0.6 g/次；解痙：霧化吸入布地奈德混懸液（澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd，注冊(cè)證號(hào)H20140475，1 mg/2 ml）2 mg聯(lián)合沙丁胺醇（英國(guó) Glaxo Wellcome Operations，注冊(cè)證號(hào) H20140029，20 ml：100 mg）霧化吸入溶液2.5 mg及異丙托溴銨（上海勃林格殷格翰，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130135，20 μg×200噴/10 ml）溶液500 μg，2次/d，2撳/次，靜脈滴注敏感抗生素為頭孢他啶（葛蘭素史克，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180001）或硫酸依替米星（杭州愛(ài)大，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991179）、左氧氟沙星（浙江普洛康裕，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059822）或莫西沙星（南京優(yōu)科，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130042），分泌物聚集在肺部無(wú)法排除者采用體位引流，對(duì)于重度慢阻肺患者給予無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療，治療周期10 d。（2）觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合BAL治療。在第1、4、7、10天給予支氣管灌洗，并在病變段或亞段支氣管內(nèi)注入敏感抗生素，治療周期10 d。BAL操作流程：首先在要灌洗的肺段經(jīng)活檢孔通過(guò)一細(xì)硅膠管注2%利多卡因1～2 ml，做灌洗肺段局部麻醉，然后將纖支鏡頂端緊密楔入段或亞段支氣管開(kāi)口處，經(jīng)活檢孔通過(guò)硅膠管快速注入37 ℃滅菌生理鹽水，每次25～50 ml，總量100～250 ml，一般不超過(guò)300 ml。立即用50～100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）負(fù)壓吸引回收灌洗液，通?；厥章?0%～60%。將回收液體立即用雙層無(wú)菌紗布過(guò)濾除去黏液，并記錄總量。裝入硅塑瓶或涂硅滅菌玻璃容器中，置于有冰塊的保溫瓶中，立即送實(shí)驗(yàn)室檢查。

3.觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后肺功能、血?dú)庵笜?biāo)、炎癥因子、氣道阻力及治療有效率。（1）肺功能。應(yīng)用德國(guó)耶格公司Master Screen Diffusion 肺功能儀檢測(cè)，主要記錄肺活量（VC）、第 1秒用力呼氣量（FEV1）、FEV1占預(yù)計(jì)值比值（FEV1/pre）、FEV1占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、最大呼氣流速峰值（PEF）。（2）血?dú)庵笜?biāo)。采用美國(guó)貝克曼GEM3000血?dú)夥治鰞x檢測(cè)，主要記錄動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）和動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。（3）炎癥因子。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，主要記錄超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。（4）氣道阻力。檢測(cè)采用MS-IOS儀器（德國(guó)耶格公司）檢測(cè)，主要記錄患者響應(yīng)頻率（Fres）、呼吸總阻抗（Zrs）、5 Hz時(shí)總氣道阻力/預(yù)計(jì)值（R5/pre）、中心氣道阻力/預(yù)計(jì)值（R20/pre）、外周彈力阻力（X5）。（5）臨床療效［6］。顯效：痰量明顯減少，咳嗽、胸悶和氣促癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部啰音消失，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性；有效：痰量有所降低，咳嗽、胸悶和氣促癥狀有所好轉(zhuǎn)，肺部啰音減少；無(wú)效：患者癥狀、體征和肺功能無(wú)明顯變化?？傆行?［1-（無(wú)效例數(shù)/總例數(shù)）］×100%。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組治療前后肺功能比較

治療前，兩組患者 VC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre、PEF指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組VC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre、PEF指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

注：對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合支氣管肺泡灌洗術(shù)治療；VC為肺活量，F(xiàn)EV1為第1秒用力呼氣量，F(xiàn)EV1/FVC為第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值，F(xiàn)EV1/pre為第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值比值，PEF為最大呼氣流速峰值

治療后5.9±1.1 6.3±1.2 4.201 0.008組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)63 91 VC（L）治療前2.1±0.3 2.0±0.3 1.201 0.094治療后2.3±0.3 2.8±0.4 3.410 0.032 FEV1（L）治療前1.2±0.4 1.1±0.3 0.945 0.104治療后1.5±0.3 1.9±0.4 3.201 0.041 FEV1/FVC（%）治療前62.3±12.3 61.7±13.2 2.143 0.063治療后68.2±12.9 74.5±11.6 5.021＜0.001 FEV1/pre（%）治療前65.3±8.4 65.2±7.9 0.658 0.318治療后76.8±9.2 83.2±10.2 6.320＜0.001 PEF（L/s）治療前5.2±1.0 5.3±0.9 0.921 0.103

2.兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較

治療前，兩組患者 PaO2、SaO2、PaCO2指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組PaO2、SaO2水平均高于對(duì)照組，PaCO2水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（）

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（）

注：對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合支氣管肺泡灌洗術(shù)治療；PaO2為動(dòng)脈血氧分壓，SaO2為動(dòng)脈血氧飽和度，PaCO2為動(dòng)脈血二氧化碳分壓；1 mmHg=0.133 kPa

SaO2（%）治療后42.8±5.3 36.9±5.1 4.831＜0.001組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)63 91 PaO2（%）治療前70.3±6.8 71.0±6.5 0.625 0.405治療后78.9±7.1 84.9±6.3 3.821 0.011治療前78.5±8.6 79.1±9.3 0.854 0.206治療后84.3±7.5 89.4±10.2 3.502 0.021 PaCO2（mmHg）治療前50.3±6.5 51.4±7.1 0.932 0.107

3.兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、PCT、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組hs-CRP、TNF-α、PCT、IL-6水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者治療前后炎癥因子水平比較（）

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者治療前后炎癥因子水平比較（）

注：對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合支氣管肺泡灌洗術(shù)治療；hs-CRP為超敏-C反應(yīng)蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，PCT為降鈣素原，IL-6為白細(xì)胞介素-6

治療后20.3±3.5 8.4±2.1 12.412＜0.001組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)63 91 hs-CRP（mg/L）治療前15.2±4.2 16.2±4.6 1.320 0.087治療后8.6±2.1 4.3±0.9 4.541 0.002 TNF-α（ng/L）治療前23.5±6.8 23.9±7.4 0.965 1.003治療后12.3±3.1 6.3±1.2 6.021＜0.001 PCT（μg/L）治療前5.3±1.2 5.4±1.0 0.681 0.374治療后3.2±0.7 1.5±0.3 3.472 0.026 IL-6（ng/L）治療前65.8±13.5 63.8±15.2 1.008 0.091

4.兩組氣道阻力指標(biāo)比較

治療前，兩組患者Fres、Zrs、R5/pre、R20/pre、X5指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組Fres、Zrs、R5/pre、R20/pre指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者治療前后氣道阻力指標(biāo)比較（）

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者治療前后氣道阻力指標(biāo)比較（）

注：對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合支氣管肺泡灌洗術(shù)治療；Fres為響應(yīng)頻率，Zrs為呼吸總阻抗，R5/pre為5 Hz時(shí)總氣道阻力/預(yù)計(jì)值，R20/pre為中心氣道阻力/預(yù)計(jì)值，X5為外周彈力阻力

治療后-0.2±0.1-0.2±0.1 0.921 0.114組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)63 91 Fres（Hz）治療前24.3±5.3 24.7±5.8 0.418 0.695治療后20.6±4.3 18.7±4.6 3.112 0.042 Zrs［kPa/（L·s）］治療前0.8±0.2 0.8±0.2 0.105 0.932治療后0.7±0.1 0.4±0.1 3.206 0.028 R5/pre（%）治療前212.5±36.3 214.6±32.3 1.625 0.080治療后203.1±25.8 184.3±20.5 5.214＜0.001 R20/pre（%）治療前241.6±22.3 243.3±25.6 2.013 0.070治療后215.3±15.0 186.9±13.8 8.362＜0.001 X5［kPa/（L·s）］治療前-0.2±0.1-0.2±0.2 0.106 0.935

5.兩組總有效率比較

觀察組總有效率為85.7%（78/91），高于對(duì)照組65.1%（41/63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.026，P=0.003），見(jiàn)表5。

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴(kuò)張患者治療效果比較[例（%）]

討 論

慢阻肺是以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性呼吸道疾病，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量且病死率較高［7］。據(jù)報(bào)道，2017年慢阻肺患者高達(dá)3億人，由于人口老齡化和持續(xù)暴露于危險(xiǎn)因素中，慢阻肺的負(fù)擔(dān)預(yù)計(jì)在未來(lái)幾年將進(jìn)一步增加［8-9］。為避免“千篇一律”的治療方案，需要更好了解慢阻肺的亞型，以便有針對(duì)性研究新的治療方法［10］。慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張為慢阻肺的特殊類(lèi)型，其診斷和臨床治療比單獨(dú)慢阻肺更加復(fù)雜，急性發(fā)作更加頻繁且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，此類(lèi)患者預(yù)后差，病死率高［2］。支氣管擴(kuò)張是由感染和支氣管阻塞引起的不可逆性擴(kuò)張，近幾年其發(fā)病率和住院率有所增加，可能與HRCT的普遍應(yīng)用有關(guān)［11-12］。目前對(duì)于慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張的治療標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，仍需進(jìn)一步探索。

慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張患者由于其支氣管擴(kuò)張，導(dǎo)致氣道纖毛上皮的清潔能力降低，可加重氣道感染，因此抗炎是重要的治療措施之一。BAL可對(duì)發(fā)生感染的部位用生理鹽水反復(fù)沖洗，可有效清除氣道痰液及分泌物，有效改善氣道阻塞。有研究顯示，BAL聯(lián)合胸腔鏡治療小兒膿胸比單獨(dú)胸腔鏡治療成功率更高［13］。BAL在重癥肺部感染應(yīng)用效果較為理想，灌洗注入抗生素應(yīng)當(dāng)選擇敏感藥物，可有效提高臨床治療效果［14］。以上研究均提示BAL在肺部感染治療中具有顯著作用，值得探討是否適用于慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張患者治療。本研究中BAL聯(lián)合局部應(yīng)用敏感抗生素可有效改善患者肺功能、血?dú)庵笜?biāo)和氣道阻力，降低炎癥因子水平，提高治療有效率。臨床療效的改善可能與BAL有效清除痰液和分泌物及局部應(yīng)用敏感抗生素有關(guān)。BAL可清除增生性細(xì)菌及其生長(zhǎng)的滲出液或膿液，并清潔氣管的胸膜腔和支氣管環(huán)境。BAL可通過(guò)沖洗消除支氣管肺泡炎性物質(zhì)，從而降低氣管內(nèi)炎性物質(zhì)濃度，減輕炎癥［15］。另外，BAL可在胸膜腔和氣管上獲取重要的炎性標(biāo)本，有效提高培養(yǎng)陽(yáng)性率和藥物敏感性的可靠性，污染少，更直接反映病原細(xì)菌。可以根據(jù)藥物敏感性的結(jié)果在臨床上選擇抗生素，從而減少抗生素的使用和耐藥菌株的出現(xiàn)［16］。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組肺功能指標(biāo)的提高水平均高于對(duì)照組，顯著改善了患者肺功能。黎小惠等［17］研究顯示，依替米星聯(lián)合BAL治療支氣管擴(kuò)張合并慢阻肺患者可有效提高VC、FEV1和FEV1/FVC，改善患者肺功能，本研究與黎小惠等［17］研究結(jié)果相一致。本研究中觀察組治療后PaO2、SaO2升高水平和PaCO2降低水平均高于對(duì)照組。鄧淑嬌和雍文穆［18］研究表明，BLA聯(lián)合局部應(yīng)用抗生素可有效提高老年重癥支氣管擴(kuò)張患者PaO2和SaO2水平，降低PaCO2水平，明顯改善血?dú)庵笜?biāo)，本研究與其研究結(jié)果相一致。本研究中觀察組治療后hs-CRP、TNF-α、PCT和IL-6降低水平高于對(duì)照組，有效降低炎癥因子水平。研究顯示，BAL聯(lián)合局部應(yīng)用阿米卡星治療慢阻肺患者，可有效降低外周血中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、hs-CRP和PCT水平，有效控制感染［19-20］。楊智超等［21］研究顯示，BAL治療慢阻肺急性加重期安全有效，可明顯降低外周血中PCT和CRP水平減輕炎性反應(yīng)，縮短抗生素藥物使用時(shí)間。本研究結(jié)果與王小江和李承紅［20］、楊智超等［21］的研究結(jié)果有相似之處。本研究中觀察組治療后Fres、Zrs、R5/pre和R20/pre降低水平高于對(duì)照組，有效改善氣道阻力，彌補(bǔ)僅利用通氣流量反映慢阻肺患者氣道阻力通氣方法的不足。觀察組總有效率為85.7%，高于黎小惠等［17］的研究結(jié)果，可能與本研究檢測(cè)敏感抗生素并進(jìn)行針對(duì)性治療有關(guān)。

綜上所述，BAL聯(lián)合局部應(yīng)用抗生素治療慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張，可有效改善血?dú)夥治觥⒔档脱仔苑磻?yīng)、改善氣道阻力從而改善患者肺功能，提高臨床有效率，值得推廣應(yīng)用。但本研究?jī)H為單中心前瞻性，收集的樣本量少，易受選擇偏倚和回憶性偏倚的影響，可能會(huì)對(duì)本研究結(jié)果造成影響。應(yīng)聯(lián)合其他醫(yī)院進(jìn)行多中心，大樣本前瞻性研究，進(jìn)一步明確BAL聯(lián)合局部應(yīng)用抗生素治療慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張的臨床價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明寧康、李書(shū)閱：前期文獻(xiàn)調(diào)研、研究設(shè)計(jì)及文章撰寫(xiě)；董亮亮：資料收集及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；張洪月：文獻(xiàn)下載及投稿