中藥貼敷配合推拿療法治療小兒便秘的療效及安全性的meta分析

王思琦 陳熳妮 林曉紅 林鈺瀅 劉愛華 熊述清

1廣東省中醫(yī)院兒科，廣州 510120；2廣東省中醫(yī)院骨科，廣州 510120；3廣東省中醫(yī)院皮膚科，廣州 510120

小兒便秘是兒科常見疾病，臨床多見于幼兒期及學(xué)齡前期兒童，有些患兒3～4 d才有一次大便，大便硬結(jié)，大便時哭鬧不止，有時可能會引致肛裂出血［1］。近年來，小兒便秘的發(fā)病率有不斷上升的趨勢，有關(guān)文獻(xiàn)指出世界范圍內(nèi)4～17歲的兒童，便秘的發(fā)病率高達(dá)3%～5%［2］。我國兒童便秘的發(fā)生率約為4.73%，其中2～4歲最為高發(fā)［3］。兒童便秘控制欠佳，不僅會影響其胃腸的生理功能，日久還可影響兒童的生長發(fā)育、心理健康、社會適應(yīng)能力等［4］。中醫(yī)外治法，如中藥貼敷、推拿療法等，在小兒便秘的治療過程中，不僅安全可靠、見效迅速，且簡便易行、費(fèi)用低廉、無明顯不良反應(yīng)［5］。從文獻(xiàn)學(xué)習(xí)中可知關(guān)于中藥貼敷配合推拿療法治療小兒便秘的臨床研究已越來越多，但尚未形成循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，本研究通過薈萃分析的方法，對中藥貼敷配合推拿療法用于小兒便秘的效果及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價。

資料與方法

1.納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）疾病診斷、研究對象和療效評價標(biāo)準(zhǔn)明確；（2）研究方案為隨機(jī)對照試驗(yàn)；（3）試驗(yàn)組干預(yù)措施必須包括中藥貼敷結(jié)合推拿療法；（4）結(jié)局指標(biāo)必須包括治療總有效率。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不切合、動物實(shí)驗(yàn)、會議報(bào)告、綜述、醫(yī)案；試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法獲取或數(shù)據(jù)不全。

3.檢索策略

以主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法，通過計(jì)算機(jī)詳盡檢索四大中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）和三大英文數(shù)據(jù)庫 Medline、Cochrane Library、Embase。中文檢索詞包括“小兒便秘”“消化系統(tǒng)疾病”“推拿”“貼敷”等，英文檢索詞 包 括“infantile constipation”“digestive system diseases”“massage”“herbal plaster”等。檢索時間起止范圍為建庫至2022年8月。

4.文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

將檢索得到的全部文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X9進(jìn)行初步查重，而后按照既定的納排標(biāo)準(zhǔn)，依次通過閱讀標(biāo)題和摘要、瀏覽全文，最終篩選出符合要求的研究。meta分析所需的各項(xiàng)數(shù)據(jù)會被擷取錄入到Excel表格中，主要內(nèi)容為第一作者、發(fā)表年份、不同組別的樣本量和干預(yù)措施、療程、組間基線可比性、療效標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)等。

5.質(zhì)量評價

文獻(xiàn)的質(zhì)量評估采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價工具，由2名研究者各自獨(dú)立進(jìn)行，針對序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性結(jié)局報(bào)告與其他偏倚來源 6個域，作出“l(fā)ow risk”“high risk”或“unclear risk”的評判。完成后雙方互相核對、檢查結(jié)果，如存在分歧則商議后決定。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析，以危險(xiǎn)度比（RR）作為計(jì)數(shù)資料的合并統(tǒng)計(jì)量，以均值差（MD）作為計(jì)量資料的合并統(tǒng)計(jì)量，兩個效應(yīng)量均設(shè)定95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)定性定量分析研究間異質(zhì)性，當(dāng)I2＜50%，P＞0.05時，認(rèn)為研究間同質(zhì)性較好，采用Fixed Effect模型合并；若I2＞50%且P＜0.05，認(rèn)為各研究間存在高度異質(zhì)性，可先利用亞組分析其來源。若未果，則采用Random Effects模型進(jìn)行meta分析。分析所得結(jié)果的穩(wěn)定性需通過敏感性分析來檢驗(yàn)。最后，使用Egger線性回歸法檢驗(yàn)漏斗圖的不對稱性以客觀判斷發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

從前述7大數(shù)據(jù)庫一共檢索出5 455篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐次深入的篩選后，最終納入17篇，總計(jì)受試患兒1 527例（試驗(yàn)組772例、對照組755例），具體路線圖如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.文獻(xiàn)質(zhì)量評估結(jié)果和臨床信息提取

隨機(jī)分配和分配隱藏方面，有8項(xiàng)研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法，2項(xiàng)按照就診順序分組，其余僅提及隨機(jī)，相應(yīng)地被評為“l(fā)ow risk”“high risk”“unclear risk”。因試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊性，所有研究均無法設(shè)置雙盲，但不清楚試驗(yàn)是否對結(jié)局評價者施盲。對于其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)，除了一項(xiàng)研究因未詳述次要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)和隨訪結(jié)局，使得reporting bias一項(xiàng)被評為“unclear risk”外，其余均未呈現(xiàn)明顯的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，如圖2所示。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

各研究的受試者在分組后，組間基線資料的一致性均較好，其余關(guān)鍵臨床信息詳見表1。

表1 納入研究的臨床特征

3.meta分析結(jié)果

3.1.治療總有效率 17項(xiàng)研究均報(bào)告了治療有效率這一結(jié)局，采用Fixed Effect模型進(jìn)行合并后，I2=66%（P＜0.000 1），表明研究間存在明顯異質(zhì)性。以療程作為變量，分為“療程≤7 d”“7 d＜療程≤14 d”“療程＞14 d”3個亞組，其I2分別為0%、0%、23%（P=0.24），提示療程的差異可能是異質(zhì)性的來源之一。在Random Effects模型下，總體上看試驗(yàn)組的總有效率相較于對照組有明顯優(yōu)勢［RR=1.26，95%CI（1.17，1.36）］；從對照組的干預(yù)措施來看，相較于單純推拿、口服西藥，中藥貼敷配合推拿療法的療效均更占優(yōu)［RR=1.16，95%CI（1.08，1.24）；RR=1.42，95%CI（1.24，1.63）］。具體見圖3。

圖3 治療總有效率（亞組）的森林圖

3.2.基于中醫(yī)證候的證候量化評分 證候量化評分這一指標(biāo)包含了對小兒便秘癥狀和中醫(yī)四診信息的評估，有5項(xiàng)研究同時將其作為療效評價手段之一。采用Fixed Effect模型進(jìn)行合并，I2=46%（P=0.11），同質(zhì)性良好。所得森林圖的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)治療后試驗(yàn)組的證候量化評分改善程度明顯好于對照組［MD=-4.19，95%CI（-4.58，-3.81）］，見圖4。

圖4 證候量化評分的森林圖

3.3.隨訪期療效維持率 為了觀察中藥貼敷配合推拿的長期療效，有4項(xiàng)研究還對比了隨訪期各組的療效維持情況。采用Fixed Effect模型合并后I2=0%，同質(zhì)性好。對比后的結(jié)果提示試驗(yàn)組在隨訪期的療效維持率也明顯高于對照組［RR=1.31，95%C（I1.16，1.48）］，見圖5。

圖5 隨訪期療效維持率的森林圖

3.4.敏感性分析和發(fā)表偏倚評價 以總有效率作為觀察指標(biāo)分別進(jìn)行敏感性分析與發(fā)表偏倚分析。敏感性分析方面，單獨(dú)剔除任一項(xiàng)研究后的合并效應(yīng)值與剔除前相比，均無較大波動，提示本meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。發(fā)表偏倚方面，從圖6可見漏斗圖對稱性不足，未見陰性結(jié)果發(fā)表。使用Egger線性回歸法作不對稱檢驗(yàn)后得到t=4.74（P＜0.001），提示存在明顯發(fā)表偏倚。

圖6 發(fā)表偏倚的漏斗圖

3.5.安全性分析 僅有3項(xiàng)研究進(jìn)行了安全性比較，其中2項(xiàng)報(bào)告了試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，但經(jīng)一般處理或無需處理，癥狀均很快消失。具體如表2所示。

表2 3項(xiàng)研究報(bào)告的中藥貼敷配合推拿療法治療小兒便秘的不良反應(yīng)

討 論

本文針對17項(xiàng)被納入到meta分析的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，展開了對治療有效率、證候量化評分、隨訪期療效維持率和受試者安全情況等多個結(jié)局指標(biāo)的組間評價。首先，所有研究均報(bào)告了治療總有效率這一主要結(jié)局指標(biāo)，分析結(jié)果提示中藥貼敷配合推拿療法的治療總有效率更顯著（Z=5.92，P＜0.000 01）；其次，有5項(xiàng)研究報(bào)告了各組治療前后基于中醫(yī)證候的證候量化評分情況，分析結(jié)果也顯示經(jīng)中藥貼敷配合推拿治療后，證候量化評分改善程度更高（Z=21.58，P＜0.000 01）；再者，有4項(xiàng)研究還追蹤了患者隨訪期的療效情況，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的療效維持率明顯優(yōu)于對照組（Z=4.35，P＜0.000 1）。因此從療效來講，中藥貼敷配合推拿療法要優(yōu)于口服西藥或單純小兒推拿。最后，僅有3項(xiàng)研究報(bào)告了試驗(yàn)中患兒的安全情況，試驗(yàn)組有數(shù)例在中藥貼敷后局部皮膚出現(xiàn)輕微不適，但無需特殊處理，亦不影響試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。

另外，本研究也存在一定的局限性：（1）在方法學(xué)質(zhì)量方面，僅知8項(xiàng)研究的序列產(chǎn)生和分配隱藏實(shí)現(xiàn)了嚴(yán)格的隨機(jī)化，再者17項(xiàng)研究均無法知曉結(jié)局評價者是否被實(shí)施了盲法，上述因素都會成為偏倚來源；（2）盡管本研究對數(shù)個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了meta分析，但除治療總有效率一項(xiàng)之外，其余指標(biāo)的研究數(shù)過少，尤其是長期療效觀察和安全性評價，使得本研究的部分結(jié)論可信度仍不夠高；（3）漏斗圖不對稱檢驗(yàn)的結(jié)果反映出存在發(fā)表偏倚，這與未能收集到未發(fā)表的研究報(bào)告、文獻(xiàn)受限于語種有關(guān)；（4）部分臨床研究的樣本量較為有限，會降低檢驗(yàn)效能，影響可靠性。

綜歸起來，中藥貼敷配合推拿療法治療小兒便秘的臨床總有效率、證候量化評分改善程度和隨訪期療效維持率，均比口服西藥、單純推拿或其他藥物療法更為突出，且安全性較好。但因納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不一，本研究仍有一定局限性，后期需要更大樣本、更全面的臨床研究以加強(qiáng)證據(jù)支撐。