糖尿病共病抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及影響因素的研究進(jìn)展

廖坤鋒,楊西寧，劉 環(huán)，蘇 琳，曾琪茜，楊金盤

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣西530000；2.廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院；3.四川省遂寧市中心醫(yī)院

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以持續(xù)性高血糖為特征的慢性代謝紊亂性疾病，50多年來全球流行率持續(xù)增長。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)預(yù)計(jì)，到2030年約有5.78億例糖尿病病人[1]。抑郁癥是糖尿病常見的心理疾病，且近年來發(fā)病率日益上升，糖尿病病人患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是普通病人的2倍或3倍[2-4]。雖然抑郁癥不會(huì)直接導(dǎo)致病人死亡，但是糖尿病共病抑郁癥會(huì)導(dǎo)致病人的自我血糖管理差、治療依從性不佳、內(nèi)分泌系紊亂、生理功能失調(diào)和并發(fā)癥增加等，增加了治療難度，同時(shí)也提高了病人的致殘率和死亡率[5-6]。目前，國內(nèi)對抑郁癥的重視度仍不夠，鮮有對糖尿病共病抑郁癥的篩查和干預(yù)的大樣本研究，了解糖尿病共病抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素對于開展早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防、干預(yù)，提高病人的生存質(zhì)量具有重要意義。本研究旨在對糖尿病共病抑郁癥的共同機(jī)制、危險(xiǎn)因素及測量工具進(jìn)行綜述，為更好地預(yù)防、篩查、治療疾病提供理論依據(jù)。

1 共病機(jī)制

許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病和抑郁癥有共同的生物學(xué)起源，其主要的共同機(jī)制分別為炎癥反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸功能失調(diào)和海馬體損傷等[7-9]，糖尿病和抑郁癥的發(fā)病機(jī)制也與其有關(guān)。詳見圖1。

圖1 糖尿病和抑郁癥發(fā)病的基本機(jī)制

1.1 炎癥反應(yīng)

可能是由于先天免疫過度激活，導(dǎo)致了細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并且炎性因子直接影響大腦而引起抑郁的癥狀[7]。研究表明，白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-6是2型糖尿病的炎癥標(biāo)志物[10]，IL-1β是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的主要促炎細(xì)胞因子之一，是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵，高血糖會(huì)增強(qiáng)IL-1β的分泌，損害胰島素功能，持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)抑郁和焦慮的癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用抗炎藥(玉米黃質(zhì))減少了IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α的過量產(chǎn)生，減輕了糖尿病大鼠的焦慮和抑郁癥狀[11]。

1.2 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸失調(diào)

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸最重要的作用就是由下丘腦所分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，作用于垂體前葉來分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，促腎上腺皮質(zhì)激素又作用于外周的腎上腺皮質(zhì)，來刺激腎上腺分泌皮質(zhì)醇，也就是常說的糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素可反作用于下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，形成負(fù)反饋，調(diào)節(jié)正常的生理功能。皮質(zhì)醇是腎上腺在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的一種類激素，當(dāng)人們生活節(jié)奏緊張時(shí)皮質(zhì)醇的含量將會(huì)增高，使人體血糖、氨基酸以及脂肪酸的含量升高，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系統(tǒng)可以間接地調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的分泌，在外界刺激下，下丘腦可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，促進(jìn)垂體分泌，最終引起腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇。相關(guān)研究在對皮質(zhì)醇的研究中認(rèn)為下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能失調(diào)是糖尿病合并抑郁癥高患病率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[12]。

1.3 海馬體受損

海馬體位于大腦丘腦和內(nèi)側(cè)顳葉之間，是邊緣系統(tǒng)的一部分，主要負(fù)責(zé)短時(shí)記憶的存儲(chǔ)、轉(zhuǎn)換和定向等功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建立了海馬體外神經(jīng)元單位(NVU)系統(tǒng)，該系統(tǒng)由三細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)(腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元)組成，比較兩種不同的雙細(xì)胞共培養(yǎng)體系(神經(jīng)元+星形膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞+腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞)對海馬體外神經(jīng)元單位結(jié)構(gòu)、功能和細(xì)胞活力的影響，研究推測糖尿病合并抑郁癥的機(jī)制可能與體外神經(jīng)元單位的損傷有關(guān)，包括腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的形態(tài)和功能損傷，所以海馬體的損傷可能是糖尿病并發(fā)抑郁癥的機(jī)制之一[9]。在分子水平上，抑郁癥的特征是神經(jīng)可塑性的失敗，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層(MPFC)和海馬的神經(jīng)元萎縮和突觸抑制[13]。增殖、分化和凋亡是成年海馬神經(jīng)元的持續(xù)發(fā)展過程。較多研究表明，抑郁和應(yīng)激可誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物、非人類哺乳動(dòng)物和人類的海馬細(xì)胞凋亡，但在非抑郁嚙齒動(dòng)物中也可發(fā)現(xiàn)海馬細(xì)胞凋亡，在抑郁病人中也發(fā)現(xiàn)海馬體體積的減小，抑郁癥對神經(jīng)可塑性的影響是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，涉及海馬、前額葉皮層和杏仁核等多個(gè)腦區(qū)，在小鼠實(shí)驗(yàn)中也表明了前額葉皮層和杏仁核的異常會(huì)導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[14]。

2 糖尿病共病抑郁癥的影響因素

2.1 人口學(xué)特征

國內(nèi)外相關(guān)研究表明，收入的高低、性別、年齡、文化水平、婚姻情況和生活地域等[15-18]是糖尿病病人并發(fā)抑郁癥的重要影響因素。越來越多的研究表明，低收入人群更容易發(fā)生抑郁癥和糖尿病，這與生活的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)限制有關(guān)，沒有及時(shí)就醫(yī)從而延誤病情[15]。國外研究表明，40～60歲的病人和女性病人患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)更大，這可能與該年齡段扮演了許多社會(huì)角色和承擔(dān)了許多家庭壓力有關(guān)，擔(dān)心疾病影響自己的工作，并害怕自己成為家人的負(fù)擔(dān)有關(guān)[16]。此外，女性患病率高可能與女性的敏感和細(xì)膩的情感有關(guān)，并且和社會(huì)地位也有一定的關(guān)聯(lián)。楊成龍等[17]發(fā)現(xiàn)，婚姻情況也是重要的危險(xiǎn)因素，家庭的美滿和婚姻的幸福能給病人強(qiáng)大的心靈后盾，給病人治療疾病增加很大的心理支持。相關(guān)研究認(rèn)為，知識水平低和生活在貧窮地區(qū)的人群是糖尿病病人患抑郁癥的危險(xiǎn)因素[18]。這可能與生活在貧窮地區(qū)的糖尿病病人缺乏醫(yī)療資源，對疾病了解不足有關(guān)；而知識水平高的糖尿病病人知識和閱歷豐富，有更好的抗壓和應(yīng)對逆境的能力。綜上所述，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)給予以上人群更多關(guān)注，盡早評估和篩查，才能預(yù)防糖尿病共病抑郁癥的發(fā)生，盡早治療從而改善疾病結(jié)局。

2.2 疾病相關(guān)因素

疾病的相關(guān)特征是影響糖尿病病人患抑郁癥的主要原因。相關(guān)研究表明，病程、血糖控制差、代謝異常和合并其他疾病等都是糖尿病病人患抑郁癥的危險(xiǎn)因素[17-18]。楊成龍等[17]研究發(fā)現(xiàn)，病程延長，病人會(huì)有很多的心身反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生許多消極心理?？崭寡强刂撇缓脮?huì)導(dǎo)致糖化血紅蛋白(HbA1c)升高，而糖化血紅蛋白水平與糖尿病病人的并發(fā)癥有很大的關(guān)聯(lián)，控糖化血紅蛋白小于6.5%或7.0%是防治糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵。同時(shí)，合并其他疾病的糖尿病病人會(huì)有更多的精神和社會(huì)壓力。也有研究表明，抑郁癥與血糖控制不好和糖化血紅蛋白有較高關(guān)聯(lián)，血糖控制不良通過增加糖尿病困擾從而加重抑郁癥狀[19]。研究表明，微血管和大血管病變與抑郁癥獨(dú)立相關(guān)，在單因素分析中也發(fā)現(xiàn)，血壓控制不好和血脂異常也與抑郁癥相關(guān)[19]。相關(guān)研究認(rèn)為，抑郁通常與高糖皮質(zhì)激素抵抗和高糖皮質(zhì)激素血癥有關(guān)[20]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該更關(guān)注血糖、糖化血化蛋白、代謝水平等指標(biāo)，在控制病情的前提下及時(shí)對病人的心理進(jìn)行疏導(dǎo)，防止擔(dān)憂、恐懼和抑郁等不良情緒的發(fā)生和加劇。

3 糖尿病病人并發(fā)抑郁癥的測評工具

3.1 病人健康問卷-9(Patient Health Questionnaire-9,PHQ-9)

PHQ-9由Kroenke等在2001年編制而成，該問卷含9個(gè)條目，是目前常用于篩查初級保健的抑郁癥量表。PHQ-9各條目選項(xiàng)完全不會(huì)計(jì)0分，幾天計(jì)1分，一半以上的日子計(jì)2分，幾乎每天計(jì)3分，總分為9個(gè)條目得分之和，為0～27分。0～4分為無抑郁、5～9分為輕度抑郁、10～14分為中度抑郁癥、>15分為重度抑郁，總分越高，代表抑郁程度越高。篩查可能為重度抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)分界點(diǎn)為≥10分，PHQ-9對老年病人的敏感度可能更好[21]。王歷等[22]將PHQ-9和醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Depression Scal,HADS-D)進(jìn)行對照研究，認(rèn)為PHQ-9可能略優(yōu)于HADS-D。馮霞等[23]將該量表用于痤瘡病人伴抑郁癥的研究；周春蘭等[24]采用該量表用于糖尿病足潰瘍病人患抑郁癥的研究中，2項(xiàng)研究均顯示該量表有較好的信效度和敏感度。但國外研究認(rèn)為，在非2型糖尿病病人和2型糖尿病病人中，PHQ-9臨界值5分被發(fā)現(xiàn)比傳統(tǒng)臨界值10分可更好地區(qū)分使用MINI結(jié)構(gòu)訪談診斷的抑郁癥和非抑郁癥病人，在臨界值為5分時(shí)，2型糖尿病病人和非2型糖尿病病人中分別顯示了92.3%的敏感性和70.4%的特異性，傳統(tǒng)的PHQ-9臨界值10分的敏感度可能低于可接受的值[25]。PHQ-9是國外公認(rèn)信效度較好的抑郁癥初篩量表，但是國內(nèi)尚未見使用該量表用于大樣本的研究，并且該量表有一定的假陽性，不能僅依靠其確診抑郁癥。因此，PHQ-9量表對國內(nèi)抑郁癥篩查的信效度還需進(jìn)一步研究。

3.2 15項(xiàng)老年抑郁量表(The 15-item Geriatric Depression Scale，GDS-15)

GDS-15包含15個(gè)條目，是老年抑郁量表(GDS)的一種簡短形式，常用于篩查老年人抑郁癥的測量工具。評分標(biāo)準(zhǔn)為“是”計(jì)“0分”或“1分”，“否”計(jì)“0分”或“1分”，GDS-15總分為0～15分，0～4分為無抑郁，5～9分為可能抑郁，≥10分為重度抑郁，總分越高，代表抑郁程度越高。相關(guān)研究認(rèn)為，GDS-15對重度抑郁、輕度抑郁障礙和正常狀態(tài)的抑郁癥的3個(gè)階段分類良好，且認(rèn)為GDS-15的鑒別性不低于貝克抑郁癥量表(BDI)和PHQ-9[26]。張惠等[27]使用GDS在四川老年人中的信效度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，GDS有較好的信效度。該量表也較多用于60歲及以上老人抑郁癥的篩查中[28]。GDS-15因其比較簡單，可能更適用于老年人的理解能力，但其準(zhǔn)確性仍需要國內(nèi)大樣本的研究證實(shí)。

4 抑郁癥對糖尿病病人治療的影響

越來越多國內(nèi)外的研究表明，抑郁癥與糖尿病是一個(gè)雙向關(guān)系，抑郁會(huì)對糖尿病病人的病程和治療產(chǎn)生許多負(fù)面影響，而糖尿病并發(fā)癥會(huì)增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，并加速抑郁病程的惡化，但目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)因果性質(zhì)?？偟膩碚f，抑郁癥會(huì)對糖尿病病人產(chǎn)生許多不良影響。相關(guān)研究表明，糖尿病病人由于抑郁和焦慮，自我管理能力會(huì)下降，從而血糖控制不好，持續(xù)的高血糖狀態(tài)也會(huì)增加大血管和微血管并發(fā)癥，生活質(zhì)量會(huì)大大下降，增加病人殘疾和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，與非抑郁的2型糖尿病相比，輕度和重度抑郁的2型糖尿病病人死亡率分別增加1.67倍和2.30倍[30]。

5 小結(jié)

抑郁癥在糖尿病病人中較為常見，其發(fā)生與發(fā)展與個(gè)人特征密切相關(guān)，與收入、年齡、文化水平、生活地域、病程、合并并發(fā)癥、血糖控制情況等多種因素有關(guān)。同時(shí)，抑郁癥有較高的復(fù)發(fā)率，治療困難。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該給予高度重視，及時(shí)進(jìn)行有效預(yù)防及干預(yù)。通過糖尿病抑郁癥量表進(jìn)行篩查，健康教育改變認(rèn)知水平，藥物聯(lián)合心理治療等幫助病人降低抑郁癥的發(fā)生和治療，改善病人結(jié)局，提高病人生存質(zhì)量。