多囊卵巢綜合征患者腸道微生物群結(jié)構(gòu)變化及其在代際效應(yīng)中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

孫 暢，潘紫萌，韓鵬光，匡洪影

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科二科，黑龍江 哈爾濱 150040)

人類(lèi)復(fù)雜龐大的腸道微生物群與宿主自身的內(nèi)分泌狀態(tài)密切相關(guān)，人類(lèi)腸道內(nèi)約有1×1014個(gè)細(xì)菌定植，包含1 000余種細(xì)菌，可為宿主提供多種益處，如增強(qiáng)免疫系統(tǒng)、支持腸道功能等[1]。人類(lèi)腸道微生物群的結(jié)構(gòu)受年齡、飲食習(xí)慣、生活方式、遺傳易感性、藥物使用及宿主性激素水平等多種因素的影響。各種因素引起的腸道微生物群的組成和功能改變或破壞，稱為腸道微生態(tài)紊亂，這種不良的改變參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展[1-2]。生命早期的腸道微生物主要由接觸到的微生物所播種，胎兒及新生兒體內(nèi)微生物群的定植受產(chǎn)道、皮膚和腸道等部位的母體共生菌的影響，同時(shí)，也受外界因素的影響，如包括孕產(chǎn)婦飲食、分娩方式、早期喂養(yǎng)方式等[3]。

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是臨床常見(jiàn)的異質(zhì)性疾病，其主要臨床特征為生殖障礙、代謝異常和內(nèi)分泌紊亂。PCOS女性患2型糖尿病、代謝綜合征等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70%，且PCOS患者的后代也有較高的風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)出PCOS相關(guān)的生殖、代謝異常，患者的直系親屬更易出現(xiàn)異常的代謝表型[4-6]。代際效應(yīng)是指父母對(duì)后代行為、認(rèn)知和大腦產(chǎn)生的遺傳、表觀遺傳以及產(chǎn)前和產(chǎn)后生理環(huán)境的影響[7]。PCOS的代際效應(yīng)可能是子宮內(nèi)異常環(huán)境或母體垂直傳播引起的表觀遺傳修飾所致，除遺傳易感性外，母體不良的代謝狀況以及由此引起的妊娠并發(fā)癥也可能是后代代謝表型改變的原因之一[6,8-9]。目前，已有較多關(guān)于腸道微生物群與PCOS相關(guān)性的研究，但腸道微生物群對(duì)PCOS代際效應(yīng)影響的相關(guān)研究還較為缺乏?；诖耍疚木C述了PCOS患者腸道微生物群結(jié)構(gòu)變化及在代際效應(yīng)中的作用機(jī)制。

1 PCOS患者腸道微生物群的結(jié)構(gòu)變化及其影響因素

α多樣性表示一個(gè)特定群落或單個(gè)樣本內(nèi)不同物種的數(shù)量，用來(lái)評(píng)估樣本內(nèi)生物多樣性，β多樣性表示一個(gè)群落或單個(gè)樣本與另一個(gè)群落或單個(gè)樣本的相似度，用來(lái)評(píng)估樣本間生物多樣性[1,10]。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，PCOS患者腸道微生物群α多樣性降低[11]。

高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)是PCOS的主要病理特征之一，也是導(dǎo)致PCOS女性腸道微生物群結(jié)構(gòu)改變的重要原因[4]。MAMMADOVA等[12]為明確性類(lèi)固醇激素水平紊亂對(duì)PCOS女性腸道微生物群結(jié)構(gòu)的影響，對(duì)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為18.0～24.9 kg·m-2的24例PCOS患者(PCOS組)和22例健康女性(對(duì)照組)的腸道微生物群進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，PCOS組患者腸道微生物群的β多樣性與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，α多樣性與睪酮(testosterone，T)和雄烯二酮水平呈負(fù)相關(guān)，這說(shuō)明較高的雄激素水平是影響PCOS患者腸道微生物群結(jié)構(gòu)的主要原因之一。LIN等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清黃體生成素與卵泡刺激素的比值、T水平與腸道內(nèi)的短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)含量呈負(fù)相關(guān)，SCFAs 有益于維持腸道中微生物的平衡。由此可見(jiàn)，性類(lèi)固醇激素水平異?？赡苁怯绊慞COS女性腸道微生物群紊亂的因素之一。此外，BMI也是影響腸道微生物群結(jié)構(gòu)的一個(gè)重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者腸道微生物群的α多樣性顯著低于BMI正常者，且血清總膽固醇水平與腸道微生物群α多樣性呈負(fù)相關(guān)[4,10]。約50%以上的PCOS女性表現(xiàn)出超重或肥胖[4]。

2 腸道微生物群參與PCOS代際效應(yīng)的作用機(jī)制

2.1 腸-腦軸腸道微生物群可通過(guò)腸-腦軸對(duì)大腦功能產(chǎn)生一定的影響。腸道微生物群可分解碳水化合物產(chǎn)生SCFAs。SCFAs的種類(lèi)和數(shù)量與腸道微生物群的結(jié)構(gòu)有關(guān)，是腸道微生物的能量來(lái)源，可通過(guò)降低腸道環(huán)境中的酸堿度抑制沙門(mén)菌、大腸桿菌等胃腸道中的有害菌群的存活[13-15]。SCFAs可通過(guò)刺激腸黏膜或通過(guò)進(jìn)入血液循環(huán)影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[13]。幼兒在出生后2～3 a體內(nèi)便建立了成人樣的腸道微生物群，也是在這一時(shí)期幼兒大腦體積發(fā)育為成人大腦平均體積的80%～90%[16]。此外,大量研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂可能是導(dǎo)致PCOS發(fā)生發(fā)展的重要因素[17-22]。因此，來(lái)自PCOS母體腸道微生物群的代謝產(chǎn)物可能通過(guò)影響胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及后代腸道微生物定植參與PCOS代際效應(yīng)。

2.2 誘導(dǎo)慢性低度炎癥PCOS患者往往處于慢性低度炎癥狀態(tài)，這可能是受腸道微生物群結(jié)構(gòu)改變的影響。趙夢(mèng)璐等[23]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PCOS模型大鼠腸道內(nèi)擬桿菌屬、埃希桿菌屬、志賀桿菌屬等機(jī)會(huì)致病菌屬的相對(duì)豐度較正常大鼠明顯增加，這些機(jī)會(huì)致病菌通過(guò)釋放毒性因子誘導(dǎo)腸內(nèi)外炎癥，進(jìn)而使宿主出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)，增加了宿主代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PCOS模型大鼠腸道內(nèi)放線菌屬、鏈球菌屬等促炎菌屬的相對(duì)豐度明顯增加，并且與糞便中的SCFAs水平呈負(fù)相關(guān)，與循環(huán)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平呈正相關(guān)[24]。腸道是內(nèi)毒素LPS的主要合成場(chǎng)所，腸源性LPS通過(guò)巨噬細(xì)胞Toll樣受體4-核因子κB信號(hào)通路激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)了腸道局部炎癥反應(yīng)[2]。臨床研究表明，PCOS患者腸道內(nèi)雙歧桿菌屬、柔嫩梭菌屬、羅斯菌屬等有益菌屬的相對(duì)豐度明顯下降，導(dǎo)致SCFAs合成不足及腸黏膜的屏障功能被破壞[11-12]。腸黏膜屏障功能的破壞在一定程度上增加了機(jī)會(huì)致病菌屬分泌的毒性因子的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)了腸道局部及全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展。因此，PCOS患者腸道微生物群結(jié)構(gòu)的改變誘導(dǎo)了慢性低度炎癥，使患者代謝紊亂逐漸加劇及腸道微生物群結(jié)構(gòu)被進(jìn)一步破壞，進(jìn)而通過(guò)微生物-腸-腦軸參與PCOS代際效應(yīng)。

2.3 腸道-乳腺轉(zhuǎn)移途徑母乳中含有大量細(xì)菌，這些細(xì)菌共同構(gòu)成了人乳微生物群，它們將對(duì)新生兒腸道微生物群的定植產(chǎn)生直接影響。母乳中的微生物群主要有2個(gè)可能的來(lái)源[25-26]：(1)乳腺皮膚表面的細(xì)菌滲透以及哺乳時(shí)新生兒唾液反沖洗造成的反流；(2)腸道-乳腺轉(zhuǎn)移途徑，即母體腸道微生物通過(guò)腸系膜淋巴結(jié)網(wǎng)轉(zhuǎn)移至乳腺。RUIZ等[27]在母乳中檢測(cè)到了成人腸道常駐菌。TOGO等[28]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺及母乳中約50%微生物群與腸道微生物群相同。有研究表明，乳汁成分和腸道微生物群結(jié)構(gòu)與進(jìn)食習(xí)慣密切相關(guān)[25]。有研究顯示，長(zhǎng)期高脂高蛋白或高碳水飲食可導(dǎo)致腸道擬桿菌屬和普氏菌屬的相對(duì)豐度增加[26]。BARREA等[29]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS女性往往攝入較多的單一碳水化合物、總脂肪和飽和脂肪酸，而更有益于健康的復(fù)合碳水化合物、膳食纖維和不飽和脂肪酸的攝入量較少，其不良的飲食習(xí)慣與血清睪酮水平具有一定的相關(guān)性。多項(xiàng)研究證實(shí)，PCOS患者腸道擬桿菌屬的相對(duì)豐度顯著高于健康女性[12,27]。

母乳喂養(yǎng)是驅(qū)動(dòng)有益微生物群定植于新生兒腸道以及促進(jìn)新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟的關(guān)鍵因素，母乳中含有人乳低聚糖(human milk oligosaccharides，HMOs)。HMOs主要在結(jié)腸中消化，其發(fā)酵產(chǎn)物之一即為對(duì)母體腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)和后代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有顯著益處的SCFAs[30]。消化HMOs的菌屬較為有限，主要是雙歧桿菌屬，但PCOS女性腸道中這種有益菌屬的相對(duì)豐度往往顯著降低[12,24]。因此，推測(cè)PCOS母體腸道微生物群的改變極有可能通過(guò)母乳喂養(yǎng)方式影響新生兒腸道微生物群的定植，進(jìn)而增加他們患PCOS或相關(guān)代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，性類(lèi)固醇激素水平異常、BMI水平較高是影響PCOS患者腸道微生物群結(jié)構(gòu)變化的因素，PCOS患者腸道微生物可能通過(guò)腸-腦軸、誘導(dǎo)慢性低度炎癥、腸道-乳腺轉(zhuǎn)移途徑參與PCOS 代際效應(yīng)。

盡管PCOS的發(fā)病原因至今仍未被充分闡明，但腸道微生物群結(jié)構(gòu)改變介導(dǎo)的代際效應(yīng)可能為PCOS的遺傳易感性提供一些啟發(fā)。腸道微生物群結(jié)構(gòu)改變既可能是PCOS發(fā)病的重要原因，也可能是整體病變中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，鑒于腸微生物群多樣性與宿主健康之間密切的相關(guān)性，深入研究腸道微生物群在PCOS發(fā)病和代際效應(yīng)中的作用機(jī)制不僅有助于更充分、更全面地認(rèn)識(shí)本病，還能為臨床治療PCOS提供新的思路。未來(lái)需要豐富腸道微生物群與PCOS相關(guān)性，以及腸道微生物群對(duì)PCOS代際效應(yīng)影響的研究，并且需要積極探索改善調(diào)節(jié)腸道微生物群的有效治療方法，為提高患者生活質(zhì)量、改善PCOS代際效應(yīng)提供更加全面和客觀的依據(jù)與指導(dǎo)。