黃芪注射液聯(lián)合高通量血液透析對尿毒癥患者腎功能和血清微RNA-155、白細胞介素-17、超敏C反應蛋白水平的影響

朱海龍，王 俊

(長安醫(yī)院腎病科，陜西 西安 710016)

尿毒癥是腎臟疾病發(fā)展的終末階段，其具有較高的發(fā)病率和致死率。目前，尿毒癥尚無有效的治愈方法，主要采用血液透析來減輕患者的腎臟代謝負擔，患者5 a生存率約64.2%[1]。高通量血液透析(high-flux hemodialysis,HFHD)采用生物相容性較好的透析膜，以彌散作用清除血液中小分子毒性物質，并以吸附作用清除大分子溶質，可以有效糾正鈣、磷代謝紊亂，在尿毒癥治療中具有顯著優(yōu)勢。但有研究顯示，長期常規(guī)血液透析患者的機體處于微炎癥狀態(tài)，不僅影響患者生理和生化功能、營養(yǎng)狀況，還會增加感染的概率[2]。因此，需采取措施來降低血液透析帶來的不良反應。黃芪注射液是一種中成藥，能有效擴張血管，改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，增加腎臟局部血流供應，延緩腎功能減退[3]。本研究旨在探討黃芪注射液聯(lián)合HFHD治療尿毒癥的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年12月至2019年12月長安醫(yī)院腎病科收治的尿毒癥患者為研究對象。病例納入標準：(1)符合尿毒癥診斷標準[4]；(2)病情穩(wěn)定，血液透析時間≥6個月；(3)病歷資料完整；(4)患者及家屬對治療方案知情并簽署同意書。排除標準：(1)合并嚴重的心腦血管疾??；(2)合并藥物引起的腎功能損害；(3)合并惡性腫瘤、感染性疾病、重度營養(yǎng)不良；(4)對本研究應用藥物禁忌。本研究共納入尿毒癥患者156例，根據(jù)治療方法將患者分為觀察組(n=86)和對照組(n=70)。觀察組：男46例，女40例；年齡42～76(58.96±7.24)歲，體質量指數(shù)17～26(20.28±1.41)kg·m-2；原發(fā)疾?。耗I小球腎炎42例，糖尿病腎病23例，高血壓腎病11例，多囊腎病7例，慢性腎盂腎炎2例，腎小動脈硬化癥1例；實驗室檢查指標：白細胞計數(shù)(4.5～8.1)×109L-1，平均(6.32±0.87)×109L-1；紅細胞計數(shù)(2.3～3.6)×1012L-1，平均(2.98±0.27)×1012L-1；紅細胞沉降率 20.3～29.0(25.49±1.75)mm·h-1；糖化血紅蛋白3.8%～9.5%，平均(5.68±0.89)%；總膽固醇3.9～7.0(5.49±0.73)mmol·L-1，三酰甘油1.0～2.3(1.52±0.24)mmol·L-1。對照組：男38例，女32例；年齡43～75(60.03±7.05)歲，體質量指數(shù)17～25(20.05±1.22)kg·m-2；原發(fā)疾?。耗I小球腎炎36例，糖尿病腎病13例，高血壓腎病9例，多囊腎病8例，慢性腎盂腎炎1例，腎小動脈硬化癥2例，遺傳性腎炎1例；實驗室檢查指標：白細胞計數(shù)(4.3～8.2)×109L-1，平均(6.40±0.81)×109L-1；紅細胞計數(shù)(2.3～3.7)×1012L-1，平均(3.02±0.24)×1012L-1；紅細胞沉降率20.5～29.5(26.00±1.56)mm·h-1；糖化血紅蛋白3.6%～9.8%，平均(5.80±0.83)%；總膽固醇3.8～7.1(5.41±0.78)mmol·L-1，三酰甘油1.0～2.6(1.57±0.22)mmol·L-1。2組患者的性別、年齡、體質量指數(shù)、原發(fā)疾病、實驗室檢查指標等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法2組患者均給予常規(guī)治療措施，包括積極治療原發(fā)疾病、糾正貧血及進食低鹽、富含優(yōu)質蛋白質類食物。在常規(guī)治療基礎上，對照組患者給予HFHD治療，觀察組患者給予黃芪注射液聯(lián)合HFHD治療。HFHD：使用Fresenius 4008S型血液透析機(德國Fresenius公司)、雙反滲水處理設備(瑞典Gambro公司)、碳酸氫鈉透析液(河北紫薇山制藥有限責任公司)和費森尤斯Fx60聚砜膜高通量透析器(德國Fresenius公司)進行血液透析，有效膜面積1.3 m2，超濾系數(shù)46 mL·h-1·mm Hg-1，血管通路為動靜脈內瘺，以低分子肝素抗凝，透析液流量為500 mL·min-1，血流量200～250 mL·min-1；每次透析4 h，每周2次。觀察組患者每次血液透析結束前1 h利用血路管輸液管緩慢滴注黃芪注射液(神威藥業(yè)集團有限公司，國藥準字Z13020999)30 mL。2組患者均治療6個月后評估臨床療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 血壓分別于治療前及治療3、6個月測量患者舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)和收縮壓(systolic blood pressure,SBP)。

1.3.2 血液學指標分別于治療前及治療3、6個月采集患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 500 r·min-1離心15 min，取上層血清。使用COBAS c311型全自動生物化學分析儀(瑞士Roche公司)檢測血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、前白蛋白(prealbumin,PA)、白蛋白(albumin,Alb)水平；取全血，使用BC-5000全自動血細胞分析儀(中國邁瑞醫(yī)療國際有限公司)檢測血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素-17(interleukin-17,IL-17)和超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平，試劑盒購自上海遠慕生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應法檢測血清微RNA-155(microRNA-155,miR-155)水平(試劑盒購于美國Qiagen公司)，以2-△△Ct法計算miR-155的相對表達量。

1.3.3 24 h尿量和24 h尿蛋白治療前及治療3、6個月，以無菌容器收集24 h尿液，記錄24 h尿量，并采用尿蛋白電泳分析法進行24 h尿蛋白定量，試劑盒購自中國珠海麗珠生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.4 臨床療效治療6個月后評估2組患者臨床療效。顯效：患者的癥狀、體征顯著改善，SCr較基礎值降低≥20%；有效：患者的癥狀、體征有所改善，SCr較基礎值降低10%～19%；無效：未達到有效、顯效標準[5]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血壓比較結果見表1。治療前2組患者DBP、SBP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療3、6個月后DBP、SBP顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者治療6個月后DBP、SBP顯著低于治療3個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療3、6個月后，觀察組患者DBP、SBP顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者血壓比較

2.2 2組患者腎功能比較結果見表2。治療前2組患者SCr、BUN水平及24 h尿蛋白定量、24 h尿量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療3、6個月后SCr、BUN水平及24 h尿蛋白定量、24 h 尿量顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者治療6個月后SCr、BUN水平及 24 h 尿蛋白定量、24 h尿量顯著低于治療3個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療3、6個月后，觀察組患者SCr、BUN水平及24 h尿蛋白定量顯著低于對照組，24 h尿量顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者SCr、BUN水平及24 h尿蛋白比較

2.3 2組患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對表達量比較結果見表3。治療前2組患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對表達量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療3、6個月后血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對表達量顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者治療6個月后血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對表達量顯著低于治療3個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療3、6個月后，觀察組患者IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對表達量顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 2組患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對表達量比較

2.4 2組患者PA、Alb和Hb水平比較結果見表4。治療前2組患者PA、Alb、Hb水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療3、6個月后PA、Alb、Hb水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組患者治療3、6個月后Hb水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組患者治療3、6個月后PA、Alb水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療6個月后Hb水平顯著高于治療3個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者治療6個月后PA、Alb水平與治療3個月比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 治療3、6個月后，觀察組患者PA、Alb、Hb水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 2組患者PA、Alb和Hb水平比較

2.5 2組患者臨床療效比較觀察組患者治療顯效52例，有效28例，無效6例，總有效率為93.02%(80/86)；對照組患者治療顯效28例，有效24例，無效18例，總有效率為74.29%(52/70)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.408，P<0.05)。

3 討論

尿毒癥是慢性腎衰竭的終末階段，腎臟無法維持基本代謝功能，進一步導致全身多系統(tǒng)功能障礙[6-7]。HFHD為臨床治療尿毒癥的重要方法，可有效提高腎小球濾過功能，清除血液中積蓄的有害物質，并輸入機體所需物質，進而維持機體內環(huán)境穩(wěn)定，延長患者生存時間。但有研究顯示，單純 HFHD 會導致患者血液黏稠度增加、血壓升高、脫水等，對治療效果造成一定的影響[8]。因此，采取相應措施來降低血液透析引起的不良反應對提高治療效果有積極作用。

中醫(yī)學認為，尿毒癥歸于“水腫”、“腎勞”等范疇，由于勞累、外邪等原因導致腎臟受損，腎氣衰弱、血脈瘀滯是尿毒癥血液透析患者殘余腎功能漸進性喪失的病理基礎，治療宜補氣升陽、益氣活血。黃芪注射液的主要成分包括黃芪多糖、皂苷類、黃酮類、多種氨基酸元素和少量硒元素，具有利尿消腫、益氣固表、活血化瘀等功效，對尿毒癥具有良好的治療作用[9]。陳培賢等[10]研究顯示，黃芪注射液能有效改善尿毒癥血液透析患者的腎功能，延緩疾病進程。本研究結果顯示，2組患者治療3、6個月后DBP、SBP、SCr、BUN水平及24 h尿蛋白、24 h尿量顯著低于治療前；治療3、6個月后，觀察組患者DBP、SBP、SCr、BUN水平及24 h尿蛋白顯著低于對照組，24 h尿量顯著高于對照組，且觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組；提示黃芪注射液和HFHD聯(lián)合治療可以有效控制患者血壓，減輕腎功能損傷，延緩疾病進程。分析其原因可能與黃芪注射液的以下作用機制有關：(1)有效抑制腎小球系膜細胞增殖，提升超氧化物歧化酶活性，改善脂質代謝，減輕脂蛋白細胞毒作用；(2)黃芪有效成分γ-氨基丁酸、黃芪皂苷甲對血壓有雙向調節(jié)作用，能降低腦血管、外周血管、冠狀動脈、腸系膜動脈的阻力，促進血管擴張，控制血壓，降低血液黏稠度，提高腎血流量，減輕腎臟因血液供應不足而導致的功能受損；(3)改善血液中內皮素水平，清除自由基，抑制腎臟纖維化；(4)改善腎小球濾過屏障，增加體內蛋白質合成，減少分解，減少蛋白尿，糾正機體水電解質紊亂；(5)提升機體免疫功能，維持腎實質細胞的正常代謝，降低SCr、BUN水平，緩解腎小球硬化進程，進而延緩殘余腎功能喪失[11-12]。

微炎癥狀態(tài)是血液透析患者重要的病理生理特征，血液透析可清除炎癥因子，但體內毒素堆積仍會導致多種炎癥因子分泌增多，如何有效減輕炎癥狀態(tài)是臨床關注的重要課題。微RNA是一類內源性非編碼小片段單鏈RNA，主要通過影響機體mRNA剪切、轉錄及其穩(wěn)定性來調控靶基因蛋白表達。miR-155對免疫細胞活化及炎癥因子表達具有調控作用，在自身免疫性疾病及炎癥介導相關疾病中發(fā)揮調控作用[13]。輔助性T細胞17可促進中性粒細胞募集、活化，刺激IL-17等多種細胞因子釋放，介導炎癥反應[14]；而miR-155可通過調控輔助性T細胞17介導的免疫應答及炎癥反應來改善腎組織免疫反應[15]。hs-CRP是一種炎癥標志物，尿毒癥患者常存在微炎癥狀態(tài)，機體hs-CRP水平升高[16]。本研究結果顯示，治療3、6個月后，2組患者血清IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對表達量顯著降低，觀察組患者IL-17、hs-CRP水平及miR-155相對表達量顯著低于對照組，提示黃芪注射液聯(lián)合HFHD 可有效減輕機體炎癥反應。HFHD可有效清除機體內毒素，黃芪注射液能促進中性粒細胞及巨噬細胞的吞噬功能和殺菌功能，增強人體免疫能力，抑制炎癥介質合成及釋放，二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，減輕患者炎癥反應。

尿毒癥患者食欲下降，蛋白攝入量減少，加之血液透析導致患者營養(yǎng)丟失增多，分解代謝增強，脂質代謝紊亂，故常存在營養(yǎng)不良。據(jù)統(tǒng)計，我國血液透析患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高達 63%～93%[17]。本研究結果顯示，治療3、6個月后，觀察組患者PA、Alb、Hb水平顯著高于治療前，對照組患者Hb水平顯著高于治療前，觀察組患者PA、Alb、Hb水平顯著高于對照組，提示黃芪注射液聯(lián)合HFHD能有效改善尿毒癥患者的營養(yǎng)狀況，這可能與患者炎癥反應減輕有關，其具體作用機制仍需進一步研究。

綜上所述，黃芪注射液和HFHD聯(lián)合治療能有效控制尿毒癥患者的血壓，減輕炎癥反應，延緩腎功能損傷，改善營養(yǎng)狀況。