血清25-羥維生素D3水平與帕金森病患者腦小血管病的相關(guān)性

宋曉贇，楊改清，徐志強(qiáng)，胡瓊瓊，陳賽男，胥麗霞，賀彩紅，張東亞

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003;2.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450002)

預(yù)計(jì)2030年全球范圍內(nèi)帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的年患病率將增加到(15～27)/10萬(wàn)[1]。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，明顯提高了腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的診斷率。研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者伴發(fā)CSVD的比例可高達(dá)76%[2]。合并CSVD會(huì)嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量、生存壽命、社會(huì)功能，給家庭和社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)[3-4]，因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)PD患者伴發(fā)CSVD的重視，探索PD 患者伴發(fā)CSVD的影響因素。維生素D(vitamin D，VD)不僅是一種調(diào)節(jié)人體血清鈣磷代謝和維持骨骼健康的必需維生素，還是一種可與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)的固醇類衍生物。VDR主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等[5]；VD直接激活VDR，使核受體定位在靶基因調(diào)節(jié)區(qū)，結(jié)合VD反應(yīng)元件，從而調(diào)節(jié)特定基因產(chǎn)物的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[6]。臨床上常選擇半衰期較長(zhǎng)、成分較穩(wěn)定的血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]作為評(píng)估VD的生物標(biāo)志物。目前許多研究發(fā)現(xiàn)，PD患者普遍存在血清 25-(OH)D3不足或缺乏的現(xiàn)象[7-10]。有研究發(fā)現(xiàn)，較低水平的血清25-(OH)D3是CSVD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，與CSVD的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[11-15]。因此，本研究旨在探討血清25-(OH)D3水平與PD患者伴發(fā)CSVD的相關(guān)性，以期為臨床醫(yī)生對(duì)PD 患者伴發(fā)CSVD的早期預(yù)防及診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年6月至2021年12月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的203例PD患者為研究對(duì)象(PD組)，其中男98例，女105例；年齡60～75(67.23±3.16)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)17～28(22.82±2.56)kg·m-2。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合英國(guó)PD腦庫(kù)制定的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)年齡60～75歲；(3)病歷資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦炎、外傷、中毒、藥物等所導(dǎo)致的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征；(2)近期有外傷或外科手術(shù)史(如腦深部電刺激術(shù)等)的PD患者；(3)有內(nèi)分泌、血液、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及肝腎功能障礙的PD患者；(4)近0.5 a內(nèi)服用VD和鈣的PD患者。另選擇50例同期在本院進(jìn)行體檢的健康人群為對(duì)照組，其中男23例，女27例；年齡60～75(67.02±3.44)歲，BMI 17～28(22.75±2.70)kg·m-2。PD組與對(duì)照組受試者的性別、年齡、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。根據(jù)中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)關(guān)于CSVD影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，通過顱腦磁共振成像資料確定PD患者是否伴發(fā)CSVD，根據(jù)是否伴發(fā)CSVD將PD患者分為PD伴CSVD組(n=117)與PD不伴CSVD組(n=86)。本研究通過鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均知情同意并簽署知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)(1)一般臨床資料：通過查閱病歷收集PD患者的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、既往有無(wú)糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙史。(2)血細(xì)胞計(jì)數(shù)：采集PD患者清晨空腹靜脈血3 mL，應(yīng)用Sysmex公司全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀XN9000 測(cè)定白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、紅細(xì)胞(red blood cell，RBC)、血小板(platelet，PLT)計(jì)數(shù)。(3)糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1C)：采集PD患者清晨空腹靜脈血3 mL，應(yīng)用上?；葜猩锟萍加邢薰救詣?dòng)糖化血紅蛋白分析儀MQ-6000及配套試劑盒測(cè)定HbA1C水平。(4)同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)：采集PD患者清晨空腹靜脈血3 mL，3 500 r·min-1離心15 min后，取上層血清，應(yīng)用美國(guó)雅培公司全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀i2000SR及配套試劑盒測(cè)定血清中Hcy水平。(5)血脂及腎功能指標(biāo)：采集PD患者清晨空腹靜脈血5 mL，3 500 r·min-1離心15 min后，取上層血清，應(yīng)用美國(guó)雅培公司全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀C16000及配套試劑盒測(cè)定血清中總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、胱抑素C (cystatin C，Cys-C)、尿酸(uric acid，UA)水平。(6)血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)：采集PD患者清晨空腹靜脈血5 mL，3 500 r·min-1離心15 min后，取上層血清，采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定血清CRP水平，試劑盒購(gòu)自上?；葜猩锟萍加邢薰荆瑖?yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。(7)血清 25-(OH)D3水平：采集2組受試者清晨空腹靜脈血3 mL，3 500 r·min-1離心10 min 后，取上層血清，應(yīng)用羅氏公司e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀以及配套試劑盒測(cè)定血清 25-(OH)D3水平，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 PD組與對(duì)照組受試者血清25-(OH)D3水平比較對(duì)照組和PD組受試者的血清25-(OH)D3水平分別為26.33(22.46,26.33) 、11.40(7.69,14.91) μg·L-1；PD組患者的血清25-(OH)D3水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-9.965，P<0.05)。

2.2 PD不伴CSVD組和PD伴CSVD組患者的一般資料比較結(jié)果見表1。PD不伴CSVD組和PD伴CSVD組患者的年齡、糖尿病病史比例、BMI及WBC、RBC、PLT、TC、HbA1C、UA、TG、Hcy、CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PD伴CSVD組男性比例、高血壓病史比例、高脂血癥史比例、吸煙者比例及血清LDL-C、Cys-C水平顯著高于PD不伴CSVD組，血清HDL-C、25-(OH)D3水平顯著低于PD不伴CSVD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 PD不伴CSVD組和PD伴CSVD組患者的一般資料比較

2.3 PD伴發(fā)CSVD的影響因素單因素分析結(jié)果見表2。以PD患者是否伴發(fā)CSVD為因變量(是=1，否=0)，以性別、年齡、BMI、糖尿病病史、高血壓病史、高脂血癥、吸煙、WBC、RBC、PLT、TC、LDL-C、HDL-C、TG、HbA1C、Hcy、Cys-C、25-(OH)D3、UA、CRP為自變量建立logistic回歸模型，結(jié)果顯示，男性、高血壓病史、高脂血癥、吸煙、LDL-C、HDL-C、Cys-C、25-(OH)D3與PD伴發(fā)CSVD相關(guān)(OR=2.184、2.920、1.928、2.049、1.895、0.346、9.229、0.854，P<0.05)。

表2 PD伴CSVD的影響因素單因素logistic分析結(jié)果

2.4 PD伴發(fā)CSVD的影響因素多因素分析結(jié)果見表3。以PD患者是否伴發(fā)CSVD為因變量(否=0，是=1)，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男性、高血壓病史、吸煙、LDL-C是PD伴發(fā)CSVD的危險(xiǎn)因素(OR=2.290、2.556、2.003、1.667，P<0.05)，25-(OH)D3是PD伴發(fā)CSVD的保護(hù)因素(OR=0.862，P<0.05)。校正性別、高血壓病史、吸煙、LDL-C后，25-(OH)D3仍是影響PD伴發(fā)CSVD的獨(dú)立影響因素。

表3 PD伴發(fā)CSVD的影響因素多因素logistic分析結(jié)果

2.5 血清25-(OH)D3對(duì)PD伴發(fā)CSVD的預(yù)測(cè)價(jià)值結(jié)果見圖1。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清25-(OH)D3預(yù)測(cè)PD伴發(fā)CSVD的曲線下面積為0.721(95%置信區(qū)間:0.651～0.791，P<0.05)。當(dāng)血清25-(OH)D3<10.465 μg·L-1，預(yù)測(cè)PD伴發(fā)CSVD的靈敏度為59.8%，特異度為77.9%。

圖1 血清25-(OH)D3預(yù)測(cè)PD患者伴發(fā)CSVD的ROC曲線

3 討論

PD是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及嗅覺減退、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、認(rèn)知功能減退、焦慮抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀。有研究表明，2030年我國(guó)PD患病人數(shù)將達(dá)到500萬(wàn)[17]。CSVD起病隱匿、發(fā)展緩慢，臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，可表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、精神情感改變、步態(tài)障礙、吞咽及排尿功能異常等癥狀。近年來(lái)，約76%的PD患者可合并CSVD[2]。研究發(fā)現(xiàn)，合并CSVD與PD患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[18]，CSVD將會(huì)進(jìn)一步加重PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和部分非運(yùn)動(dòng)癥狀[19-20]。目前，CSVD和PD均無(wú)特效藥，無(wú)法徹底治愈，只能通過對(duì)癥治療來(lái)改善患者臨床癥狀，二者均對(duì)患者的生活質(zhì)量、生存壽命、社會(huì)功能帶來(lái)不良影響，給家庭和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和生活負(fù)擔(dān)。因此，關(guān)注PD伴發(fā)CSVD的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素至關(guān)重要。

VD是具有多種生物學(xué)效應(yīng)的脂溶性類固醇激素，臨床上常選定半衰期較長(zhǎng)、成分較穩(wěn)定的25-(OH)D3作為評(píng)估VD的生物標(biāo)志物。25-(OH)D3的主要作用是調(diào)節(jié)人體血清鈣磷代謝和維持骨骼健康，但有研究發(fā)現(xiàn)，血清25-(OH)D3水平較低會(huì)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(reninangiotensin-aldosterone system，RAAS)，導(dǎo)致血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生變化，從而產(chǎn)生致病作用[21]。此外，25-(OH)D3水平降低還對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁出現(xiàn)慢性炎癥[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，25-(OH)D3還會(huì)通過使脂代謝和血壓失調(diào)，導(dǎo)致微血管損傷[23]。因此，推測(cè)25-(OH)D3可能參與PD患者伴發(fā)CSVD的發(fā)生發(fā)展，其潛在作用機(jī)制可能為：低水平的25-(OH)D3通過降低一氧化氮水平、增加氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)炎癥細(xì)胞增殖、激活活性氧、調(diào)節(jié)RAAS等，造成腦部血管內(nèi)皮功能障礙，使腦部血管的結(jié)構(gòu)和排列發(fā)生變化，從而參與CSVD的發(fā)生發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，在血清25-(OH)D3不足或缺乏的情況下，CSVD的發(fā)病率增加[11]。老年人血清25-(OH)D3水平與CSVD呈負(fù)相關(guān)[12]。研究報(bào)道，血清25-(OH)D3水平和腔隙性梗死患者血管周圍間隙擴(kuò)大的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[13]；血清25-(OH)D3水平與老年腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變顯著相關(guān)，可通過監(jiān)測(cè)血清25-(OH)D3水平預(yù)測(cè)CSVD病變發(fā)生[14]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，PD患者普遍存在25-(OH)D3不足或缺乏[7]。本研究結(jié)果顯示，PD患者的血清25-(OH)D3水平顯著低于對(duì)照組，與既往研究報(bào)道[7]一致，這進(jìn)一步證實(shí)，血清25-(OH)D3可能參與了PD的發(fā)生發(fā)展，監(jiān)測(cè)PD患者的血清25-(OH)D3水平對(duì)PD的預(yù)防和治療有重要意義。此外，本研究結(jié)果顯示，PD伴CSVD組男性比例、高血壓病史比例、高脂血癥史比例、吸煙者比例及血清LDL-C、Cys-C水平顯著高于PD不伴CSVD組，血清HDL-C、25-(OH)D3水平顯著低于PD不伴CSVD組；單因素分析結(jié)果顯示，性別、高血壓病史、高脂血癥、吸煙、LDL-C、HDL-C、Cys-C、25-(OH)D3與PD伴發(fā)CSVD相關(guān)；多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、高血壓病史、吸煙、LDL-C為PD伴發(fā)CSVD的危險(xiǎn)因素，25-(OH)D3為PD伴發(fā)CSVD的保護(hù)因素；校正性別、高血壓病史、吸煙、LDL-C后，25-(OH)D3仍為PD患者伴發(fā)CSVD的獨(dú)立影響因素。由此可見，血清25-(OH)D3可能參與了PD伴發(fā)CSVD的發(fā)生發(fā)展，血清25-(OH)D3水平與PD患者伴發(fā)CSVD呈負(fù)相關(guān)，是PD伴發(fā)CSVD的保護(hù)因素。此外，本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清25-(OH)D3的曲線下面積為0.721(95%置信區(qū)間：0.651～0.791，P<0.05)，當(dāng)血清25-(OH)D3水平<10.465 μg·L-1時(shí)預(yù)測(cè)PD患者伴發(fā)CSVD的靈敏度為59.8%，特異度為77.9%；這說(shuō)明，25-(OH)D3對(duì)PD伴發(fā)CSVD具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血清25-(OH)D3水平為PD患者伴發(fā)CSVD的保護(hù)因素，男性、高血壓病史、吸煙、LDL-C 為PD患者伴發(fā)CSVD的危險(xiǎn)因素；較低血清 25-(OH)D3水平為PD患者伴發(fā)CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清25-(OH)D3水平對(duì)PD患者伴發(fā)CSVD 具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究為單中心、回顧性研究，病例數(shù)相對(duì)較少，且數(shù)據(jù)收集過程中有缺失數(shù)據(jù)，可能在最終入組時(shí)存在選擇偏倚；另外，入組的個(gè)體選取于不同季節(jié)，而季節(jié)不同會(huì)使個(gè)體外出活動(dòng)接受光照時(shí)間不同，這會(huì)影響個(gè)體的血清25-(OH)D3水平；因此，還需要多中心、長(zhǎng)時(shí)間、大樣本的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步探討。