加味黃連溫膽湯治療H型高血壓痰瘀互結證患者臨床療效及對LVMI的影響*

李佳奇，劉莉，韓宇博，鄒國良，隋艷波，郭入嫣，李志強

（1．黑龍江中醫(yī)藥大學研究生院，哈爾濱 150040；2．黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院心血管病一科，哈爾濱 150040）

H型高血壓是指患有高血壓的同時伴有血同型半胱氨酸（Hcy）升高。中國高血壓患者日益增多，其中約75%患者伴有Hcy升高[1]。高血壓病損害的主要靶器官為心臟，長期壓力負荷增加可導致左心室肥厚（LVH），LVH的主要表現(xiàn)為心室壁增厚、心肌質(zhì)量增加以及心肌重構[2]。高Hcy血癥可通過氧化應激、炎癥反應，基質(zhì)金屬蛋白酶激活、遺傳表觀機制以及誘導細胞凋亡等不同的病理過程促進心肌重構，因此高血壓病與高Hcy血癥在心肌肥厚的進展中起協(xié)同作用。左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）是超聲心動圖診斷LVH的主要指標，在臨床上操作簡單應用廣泛，LVMI診斷LVH的標準為男性≥115 g/m2、女性≥95 g/m2[2]。本文主要探討了在西藥常規(guī)療法的基礎上結合中藥湯劑加味黃連溫膽湯對H型高血壓痰瘀互結證患者的臨床療效及對LVMI的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年1—12月經(jīng)本院診治的70例H型高血壓痰瘀互結證患者，按照隨機數(shù)字表法隨機將入選者分為對照組及治療組。其中治療組 35 例，男 18 例，女 17 例，年齡（50．3±2．96）歲，病程（4．2±1．83）年。對照組 35 例，男 17 例，女 18 例，年齡（49．5±2．39）歲，病程（4．2±2．26）年。兩組患者的一般資料差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。本研究倫理批號：HZYLLBA201921。

1.2 納入標準 1）符合2019年《高血壓基層診療指南》[3]中高血壓的診斷標準，同時滿足靜脈血Hcy≥10 μmol/L。2）中醫(yī)診斷標準符合《高血壓病中醫(yī)診療方案》[4]中痰瘀互結證診斷標準。3）年齡≥18歲。4）接受治療前1個月未曾使用葉酸、B族維生素等影響Hcy代謝的藥物。5）自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 1）繼發(fā)性高血壓。2）妊娠或哺乳期婦女。3）合并嚴重原發(fā)性疾病患者。4）患有精神類疾病的患者。

1.4 治療方法 對照組：依葉（馬來酸依那普利葉酸片），產(chǎn)自深圳奧薩制藥公司，國藥準字H20103783，規(guī)格為每片10 mg/0．8 mg，每日1片。對于服用依葉后血壓仍控制不佳患者，可加服硝苯地平緩釋片，產(chǎn)自青島黃海制藥有限責任公司，國藥準字H10910052，規(guī)格為20 mg/片，每日1片。治療組：除常規(guī)西藥治療外加服加味黃連溫膽湯，方藥組成：清半夏 10 g，黃連 10 g，枳實 10 g，竹茹 10 g，陳皮15 g，茯苓 10 g，炙甘草 10 g，丹參 10 g，川芎 15 g。由本院中藥局統(tǒng)一熬制，每日2袋，早晚溫服。兩組患者均用藥8周。

1.5 療效判定標準

1.5.1 中醫(yī)證候療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]進行評分，分為4個等級（無、輕、中、重）。主癥分別記 0、2、4、6 分；次癥分別為 0、1、2、3分；舌象脈象不記分。顯效：癥狀、體征改善，痰瘀互結證積分降低≥70%；有效：癥狀、體征好轉，痰瘀互結證積分降低≥30%；無效：癥狀、體征無顯著改善甚至惡化，痰瘀互結證積分降低＜30%。

1.5.2 血壓療效標準 顯效：治療后舒張壓（DBP）下降＞10mmHg（1mmHg≈0．133kPa，下同）并達到正常范圍，或DBP未下降至正常范圍但下降≥20mmHg；有效：DBP達到正常范圍但下降幅度＜10 mm Hg，或DBP雖未下降至正常水平但與治療前相比降低10～19 mm Hg，或收縮壓（SBP）與治療前相比降低幅度超過30 mm Hg；無效：治療后DBP和（或）SBP未達到規(guī)定標準者[5]。

1.6 觀察指標 由本院經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師依據(jù)指南[6]建議的切面測量患者舒張末期室間隔厚度、左室后壁厚度以及左室內(nèi)徑，再根據(jù)相應公式計算出LVMI。血壓：統(tǒng)一測量上午10時患者臥位平靜狀態(tài)5 min以上右上臂的血壓，每日檢測1次。血液檢查：兩組患者在晨起空腹狀態(tài)下抽取上肢肘靜脈血以測定 Hcy、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），治療前后各測量1次。安全性指標選取血、尿常規(guī)以及肝、腎功能等檢查。

1.7 不良反應觀察 分別于治療前與治療8周后，檢測兩組患者的血、尿常規(guī)以及肝腎功能指標。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23．0統(tǒng)計學軟件。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)前后標記采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用構成比或率（%）顯示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)療效比較 治療組與對照組患者服藥8周后治療總有效率分別為94．29%以及71．43%兩組療效差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)療效比較Tab.1 Comparison of the efficacy of Chinese medicine of patients between the two groups 例

2.2 兩組患者治療前后血壓水平比較 血壓療效治療組優(yōu)于對照組（P＜0．05）。見表2。

表2 兩組患者血壓療效比較（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mm Hg

表2 兩組患者血壓療效比較（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mm Hg

注：與對照組相比，#P＜0．05；與治療前相比，*P＜0．01。

組別對照組例數(shù)35治療組35時間節(jié)點 收縮壓 舒張壓治療前 148．57±9．67 78．14±7．96治療后 130．60±11．54* 71．37±7．22*治療前 149．40±10．50 76．86±7．28治療后 119．31±13．75#* 66．19±7．76#*

2.3 兩組患者治療前后血脂水平比較 治療后，兩組患者血脂水平都得到一定程度的改善，且治療組改善更明顯（P＜0．05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mmol/L

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid levels of patients between the two groups before and after treatment（±s）mmol/L

注：與對照組相比，#P＜0．05；與治療前相比，*P＜0．01。

組別對照組例數(shù)35治療組35時間節(jié)點 TG LDL-C TC HDL-C治療前 2．13±1．21 3．16±0．86 4．90±1．32 1．26±0．24治療后 1．81±1．26 2．70±0．94* 4．08±0．78* 1．57±0．41*治療前 2．29±1．57 3．50±1．74 5．11±1．32 1．20±0．30治療后 1．21±0．63#*2．26±0．57#*3．64±0．64#*1．85±0．44#*

2.4 兩組患者治療前后血Hcy比較 Hcy水平兩組患者治療后均較治療前改善，且治療組低于對照組（P＜0．05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后Hcy水平比較（±s）Tab.4 Comparison of Hcy levels of patients between the two groups before and after treatment（±s） μmol/L

表4 兩組患者治療前后Hcy水平比較（±s）Tab.4 Comparison of Hcy levels of patients between the two groups before and after treatment（±s） μmol/L

注：與對照組相比，#P＜0．05；與治療前相比，*P＜0．01。

組別對照組治療組例數(shù)35 35治療前 治療后15．61±4．15 14．22±2．83*16．64±5．26 12．55±1．78#*

2.5 兩組患者治療前后LVMI比較 治療后兩組患者LVMI水平均有所下降，且治療組下降更明顯（P＜0．05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后LVMI比較（±s）Tab.5 Levels of LVMI of patients between the two groups before and after treatment（±s）g/m2

表5 兩組患者治療前后LVMI比較（±s）Tab.5 Levels of LVMI of patients between the two groups before and after treatment（±s）g/m2

注：與對照組相比，#P＜0．05；與治療前相比，*P＜0．01。

組別對照組治療組例數(shù)35 35治療前 治療后93．33±18．65 89．18±16．45*99．35±16．72 80．35±12．32#*

2.6 安全性觀察 治療前后，兩組患者血、尿常規(guī)以及肝、腎功能指標均無明顯異常。

3 討論

近年來，研究表明高水平Hcy可抑制胱硫醚-γ-裂解酶的基因表達，降低了血清硫化氫（H2S）水平，H2S可舒張血管平滑肌，由于H2S生成被抑制從而導致血壓升高[7]。H型高血壓是心血管疾病的重要危險因素，血漿Hcy水平升高后患動脈粥樣硬化以及心血管疾病的風險均增加[8]。此外，Hcy通過激活胞外調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）-信號轉導與轉錄激活因子3（STAT3）信號通路，使血管外膜成纖維細胞中血管緊張素Ⅱ的1型受體表達增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)及促進血管重塑導致血壓上升[9]。

血流動力學以及神經(jīng)體液因素是高血壓促成LVH的主要原因。RAAS系統(tǒng)可導致高血壓人群發(fā)生左心室肥厚。人體內(nèi)RAAS包括循環(huán)及局部RAAS系統(tǒng)，兩者均可導致心肌肥厚。一方面循環(huán)RAAS中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可促進小動脈收縮升高血壓，導致心室后負荷增加，長期后負荷增加可導致心室肥厚。此外，研究者通過切除大鼠頸交感神經(jīng)節(jié)來研究心臟交感神經(jīng)對心肌肥厚的影響，研究發(fā)現(xiàn)手術組與對照組相比左心室質(zhì)量明顯降低，說明交感神經(jīng)激活參與了LVH的過程?？赡艿臋C制為交感神經(jīng)激活影響去甲腎上腺素轉運蛋白的表達，從而導致心肌肥厚[10]。

Hcy升高導致LVH的可能機制如下：1）氧化應激：氧化應激過程廣泛地參與心臟重構的病理生理過程。有研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥可激活氧化應激反應，抑制核轉錄因子（Nrf2）/血紅素氧合酶-1（HO-1）信號通路及Nrf2向細胞核轉運從而導致心肌細胞間質(zhì)膠原沉積從而誘發(fā)大鼠心肌重構，且該抑制作用在高血壓大鼠中更顯著[11]。2）炎癥反應：動物實驗發(fā)現(xiàn)Hcy升高組小鼠心肌組織中肥大細胞的數(shù)量明顯上升，并且其可通過釋放多種炎癥因子（例如腫瘤壞死因子α、組胺等）參與心肌肥厚[12]。3）基質(zhì)金屬蛋白酶激活：有研究發(fā)現(xiàn)高Hcy可促使轉錄因子，細胞因子c-Fos、c-Jun以及轉化生長因子β（TGFβ）表達增加，促纖維化TGFβ在其信號級聯(lián)放大過程中使用c-Fos和c-Jun來介導TGFβ誘導的基因轉錄，從而增加心肌膠原沉積，導致心肌纖維化。此外，TGF-β/c-Jun/c-Fos信號通路還可使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）活性增強，導致細胞外基質(zhì)合成與分解平衡失調(diào)加重心肌纖維化，最終造成心肌肥厚[13]。4）遺傳表觀機制：MicroRNAs與心血管疾病密切相關，既往動物研究得出結論，在高Hcy培養(yǎng)的小鼠心肌細胞中，miR-133a表達顯著下降并誘導心肌細胞肥大，使用H2S供體處理后其miR-133a表達重新上調(diào)并可抑制心肌細胞肥大，該實驗提示了MicroRNAs參與了高Hcy誘導的心肌重構過程[14]。5）心肌細胞調(diào)亡：實驗發(fā)現(xiàn)高濃度Hcy處理后的人源心肌AC16細胞中B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白表達增加，B淋巴細胞瘤-2表達降低，前者是1種促調(diào)亡蛋白而后者則是1種抗調(diào)亡蛋白，研究證實高Hcy可通過誘導心肌細胞調(diào)亡發(fā)生心肌肥厚[15]。H型高血壓加速了患者LVH的進展，LVH是心血管疾病發(fā)病率和病死率、腦卒中、認知障礙和全因死亡的主要危險因素[16]。因此有效控制患者的血壓，降低患者血Hcy水平對于延緩LVH及預防不良心血管事件來說是非常重要的。

目前專家共識建議[2]對于心電圖提示LVH或存在LVH危險因素的患者，應行超聲心動圖檢查，超聲心動圖是診斷LVH的主要方法。而LVMI是超聲心動圖診斷LVH的主要指標。臨床上測量LVMI操作簡單，且對于存在LVH的人群，經(jīng)超聲心動圖計算LVMI對于LVH檢出率明顯高于常規(guī)心電圖[17]。本研究觀察到，治療后兩組患者LVMI均得到改善，且治療組療效更好。隨著生活水平的提升，臨床上高血壓患者往往同時伴有脂類代謝異常，本次研究發(fā)現(xiàn)用藥后治療組除血壓、血Hcy外，TG、TC、LDL-C水平也低于對照組，HDL-C水平高于對照組。提示加味黃連溫膽湯可改善患者左心室重構、降低血壓及血Hcy水平，還可調(diào)節(jié)患者血脂代謝，且具有良好的安全性。

研究者們發(fā)現(xiàn)高血壓的病機與絡病相似，可歸屬于絡脈病。心絡作為全身中心與其他臟絡相互連接，因此心絡病變不僅可以導致他臟受累，同時他絡受損也可累及心絡彼此影響造成血壓升高。人體水液代謝依賴于各個臟腑相互配合，一旦臟腑功能失調(diào)則會導致水液代謝紊亂聚而成痰。血行脈道離不開氣的推動，若痰凝氣滯則血行瘀滯，最終發(fā)展為痰瘀共病。瘀血痰濁膠結日久化為毒邪，損傷絡脈導致血壓升高。由此韓學杰等[18]提出痰瘀毒邪損傷絡脈是本病發(fā)生發(fā)展的主要病因病機。裴慧娟等[19]從血脈的角度分析了Hcy升高的病因病機，多數(shù)中醫(yī)學者認為血Hcy升高的主要病因可歸咎于先天稟賦不足及后天調(diào)攝不當，五臟氣化功能依賴于五臟的正常生理功能，若因稟賦不足或后天失養(yǎng)致五臟功能失調(diào)則氣化失司，“痰因津液貯留生”氣化不利則津液輸布不暢而生痰。氣行周身無處不到，痰亦隨氣流行于全身，若痰阻經(jīng)脈影響血行則導致血脈瘀滯而成瘀血，“血不利則為水”血行不暢又會導致痰的生成。因此痰濁血瘀兩者循環(huán)往復，導致血Hcy升高，可見痰瘀互結是導致血壓及血Hcy升高的主要原因。1項關于高血壓患者證候分布的統(tǒng)計分析表明，入選患者中證候排名處于第1位的是痰瘀互結證，共有900例，占比（59.68%）；證素排名前兩位的分別為血瘀和痰[20]。馬金輝等[21]也得出相似結論，通過對全國13家三甲醫(yī)院第1診斷為高血壓的住院患者進行真實世界數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候排名第1位的是痰瘀互結證（占比20.53%）。由此可見痰瘀互結不僅是高血壓病患者的主要病機同時也是該類患者的常見證候。

黃連溫膽湯出自于清代陸廷珍所著《六因條辨》，藥物組成是在陳無擇溫膽湯的基礎上去掉大棗加入黃連而成，具體方藥為半夏、陳皮、茯苓、黃連、竹茹、枳實、生姜、炙甘草。本研究治療組所采用的加味黃連溫膽湯是在黃連溫膽湯的基礎上加減而成，黃連味苦寒善清熱燥濕，半夏味辛燥濕化痰以和胃，兩者為君藥辛開苦降以調(diào)暢中焦，以杜生痰之源；竹茹氣微寒味甘，善于清熱除煩止嘔；陳皮味辛溫，理氣化痰；枳實味苦寒，破氣化痰，兩者合用，共行理氣化痰之力；丹參苦微寒，川芎辛溫，兩者合用活血行氣化瘀且無寒熱偏性；上5味共為臣藥。茯苓甘淡功能健脾滲濕為佐藥，炙甘草調(diào)和全方為使藥。上述9味藥共奏清熱燥濕，化痰散瘀之效。現(xiàn)代藥理研究表明黃連的有效成分小檗堿可以通過抑制膽堿酯酶活性，使乙酰膽堿局部蓄積從而降低外周阻力發(fā)揮降壓作用[22]，還有研究發(fā)現(xiàn)小檗堿還可調(diào)節(jié)血脂水平[23]。此外小檗堿可降低miRNA29-b表達水平，上調(diào)其靶基因表達從而對抗高血壓所致大鼠心肌肥厚[24]。陳皮除了可以發(fā)揮降壓[25]和降低血脂的作用外[26]，陳皮在抗心肌肥厚、降低心肌纖維化和調(diào)控心肌細胞調(diào)亡方面也顯示出良好的作用[27]。丹參主要有效成分丹酚酸A可調(diào)節(jié)Hcy代謝并且抑制高Hcy誘導的氧化應激，從而對抗LVH[28]。川芎也具有一定對抗心肌肥厚的作用[29]，此外川芎提取物還可以有效地調(diào)節(jié)小鼠TG、TC等血脂水平[30]。目前黃連溫膽湯廣泛用于代謝綜合征的治療，具有調(diào)節(jié)血脂、血糖及降壓等藥理作用，并且可通過抗氧化及抗炎機制改善胰島素抵抗[31]。本研究發(fā)現(xiàn)加味黃連溫膽湯可以降低治療組患者血壓水平并且調(diào)節(jié)血脂，與目前的研究結果相一致。此外，治療組較對照組患者血Hcy水平及LVMI均降低，其中的機制可能與黃連溫膽湯降低炎癥反應及抗氧化應激機制相關。

綜上所述，聯(lián)合加味黃連溫膽湯治療H型高血壓痰瘀互結證的療效優(yōu)于單獨使用常規(guī)西藥，通過改善患者的中醫(yī)癥狀、降低患者血壓及Hcy水平、調(diào)節(jié)血脂以及延緩LVH等過程，防止H型高血壓的進一步發(fā)展。但本研究也存在一些不足之處，包括此次臨床研究樣本量較小，研究方案比較單一，雖然觀察到治療組治療后各項指標得到改善，但其主要機制尚不清楚。因此為了得到更加準確的結論及數(shù)據(jù)，需要更大的樣本量及豐富的研究方法加以分析。此外，根據(jù)目前試驗結論可以設計相應動物實驗以明確黃連溫膽湯治療H型高血壓、改善血脂水平及抗LVH的具體機制。