紫杉醇涂層球囊與普通球囊治療腘動(dòng)脈硬化閉塞癥效果的傾向性評(píng)分匹配分析

張紅松，趙亞恒，鄭麗華，張磊，張峰，賀新奇，彭軍路，何兆鵬，張立科，楊艷，楊立新，趙珩，劉鵬

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 血管外科，河北 石家莊 050011；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 普通外科，北京 100053）

隨著我國(guó)人口老齡化的不斷加劇，周圍血管病的發(fā)生率逐年增加。在下肢動(dòng)脈中股腘動(dòng)脈是周圍血管病變的好發(fā)部位，常以股腘動(dòng)脈硬化閉塞癥多見[1]。隨著血管介入技術(shù)的不斷發(fā)展，球囊血管成形術(shù)在治療周圍血管硬化閉塞癥方面取得了不錯(cuò)的療效。但應(yīng)用普通球囊（common balloon，CB）后的患者在術(shù)后6 個(gè)月至1 年內(nèi)血管再狹窄、血栓形成發(fā)生率較高，極大影響患者的身體健康和生命安全[2]。近年來關(guān)于藥物涂層球囊（drugcoated balloon，DCB）應(yīng)用的報(bào)道越來越多，但主要集中在冠脈血管領(lǐng)域，對(duì)于外周血管應(yīng)用DCB的研究多集中在股動(dòng)脈方面，對(duì)于腘動(dòng)脈狹窄時(shí)應(yīng)用DCB 的研究較少。腘動(dòng)脈因其位置特殊，屬于跨膝關(guān)節(jié)病變，腘動(dòng)脈置入支架后，由于膝關(guān)節(jié)的反復(fù)屈伸運(yùn)動(dòng)，容易導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)支架兩端內(nèi)膜增生，以及支架內(nèi)疲勞折損，從而導(dǎo)致血管閉塞，傳統(tǒng)CB 也可能因?yàn)樵摬课贿\(yùn)動(dòng)頻繁，血液發(fā)生湍流，導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。開放性手術(shù)由于創(chuàng)傷大，且患病人群多為老年人，手術(shù)耐受性較差，風(fēng)險(xiǎn)較大。CB 擴(kuò)張后易發(fā)生血管內(nèi)再狹窄；DCB 的引入可能為這一難點(diǎn)提供新的解決方案。為此筆者團(tuán)隊(duì)回顧近5 年來實(shí)施的介入球囊擴(kuò)張治療腘動(dòng)脈硬化閉塞癥患者的臨床資料，分析DCB在該病中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血管外科2014 年3 月—2020 年4 月收治的65 例腘動(dòng)脈硬化閉塞癥行血管介入球囊擴(kuò)張治療患者的臨床資料，其中行DCB 治療29 例（DCB 組），行CB 治療36 例（CB 組）。男36 例，女29 例，年齡67～80 歲。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 年齡60～＜80 歲；⑵ 單側(cè)單個(gè)或多個(gè)腘動(dòng)脈病變（3～15 cm 的狹窄或＜10 cm 的閉塞）；⑶ Rutherford 分級(jí)2～5 級(jí)；⑷ 伴有不同程度的跛行或缺血性靜息痛；⑸ 臨床資料完整，術(shù)后堅(jiān)持完成1 年的隨訪；⑹ 存在開放手術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 髂動(dòng)脈或股動(dòng)脈病變嚴(yán)重經(jīng)介入處理不成功，或殘留狹窄率＞30%者，膝下三支動(dòng)脈病變嚴(yán)重經(jīng)處理仍不能至少開通一支的患者；⑵ 支架內(nèi)再狹窄者、存在動(dòng)脈瘤、急性血栓形成；⑶ 合并惡性腫瘤者；⑷ 預(yù)計(jì)生存期不足1 年者；⑸ 術(shù)中內(nèi)膜下開通、支架放置病例以及被迫應(yīng)用補(bǔ)救性支架的患者；⑹ 臨床資料缺失或沒有完成1 年隨訪者。

1.2 治療方案

所有手術(shù)操作均在數(shù)字血管造影機(jī)（飛利浦-FD20）上進(jìn)行，術(shù)前確定腘動(dòng)脈病變近心端情況及遠(yuǎn)心端血管因素影響，術(shù)前兩組患者均給予阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d，口服至少3 d；符合手術(shù)條件后根據(jù)解剖學(xué)特點(diǎn)選擇常規(guī)股動(dòng)脈順行或逆行穿刺方式，置入6 F 動(dòng)脈鞘，應(yīng)用VER 導(dǎo)管及0.35 導(dǎo)絲或0.014 導(dǎo)絲，小心通過腘動(dòng)脈病變部位，直至遠(yuǎn)端動(dòng)脈真腔，導(dǎo)入CB 逐級(jí)擴(kuò)張，擴(kuò)張時(shí)間2 min，直至目標(biāo)直徑，后造影顯示殘余狹窄＜30%，且無限流性夾層，定義為擴(kuò)張成功。DCB 組：在此手術(shù)基礎(chǔ)上，導(dǎo)入DCB，藥涂球囊直徑∶末次擴(kuò)張球囊直徑為1∶1。兩組患者術(shù)后均長(zhǎng)期給予阿司匹林100 mg/d 以及6 個(gè)月的氯吡格雷75 mg/d，若置入支架則使用氯吡格雷時(shí)間再延長(zhǎng)3 個(gè)月。

1.3 臨床資料收集

收集兩組患者性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿　⒏哐獕?、高脂血癥、慢性腎功能不全）、Rutherford 分級(jí)[4]（分為0～6 級(jí)，0 級(jí)無臨床癥狀；1 級(jí)有輕度間歇性可行；2 級(jí)中度間歇性跛行；3 級(jí)重度間歇性可行，不能完成踏車試驗(yàn)，運(yùn)動(dòng)后踝動(dòng)脈壓＜50 mmHg；4 級(jí)出現(xiàn)缺血性靜息痛，足背動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈幾乎不能夠觸及；5 級(jí)出現(xiàn)組織小塊缺損，非愈合性潰瘍；6 級(jí)出現(xiàn)大塊組織缺損，出現(xiàn)肢體壞疽的現(xiàn)象）、吸煙史、飲酒史、腘動(dòng)脈狹窄程度[5]（使用CTA 檢查腘動(dòng)脈狹窄，I級(jí)屬輕度斑塊浸潤(rùn)，狹窄在25% 以下，Ⅱ級(jí)狹窄為26%～50%，Ⅲ級(jí)狹窄為50%～75%，Ⅳ級(jí)狹窄為＞75%至完全閉塞）、入院時(shí)踝肱指數(shù)[5]（ankle-brachial index，ABI）（ABI 計(jì)算：患者仰臥，用12 cm×40 cm氣袖分別置于雙側(cè)踝部及上臂，用多普勒聽診器協(xié)助測(cè)取足背或脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈以及肱動(dòng)脈收縮壓，兩者之比即為ABI。正常ABI≥0.97，0.9～0.97 為臨界值）、腘動(dòng)脈通暢率[5]（術(shù)后彩色超聲多普勒檢測(cè)腘動(dòng)脈通暢率，CTA 檢查示腘動(dòng)脈腔狹窄縮小＞50%，未再狹窄）等臨床資料。

1.4 隨訪指標(biāo)

分別于術(shù)后3、6、12 個(gè)月采用多普勒彩超測(cè)算腘動(dòng)脈通暢率；測(cè)量ABI。于術(shù)后12 個(gè)月對(duì)所有患者進(jìn)行Rutherford 分級(jí)評(píng)定；終點(diǎn)事件：截肢、血栓形成、血管內(nèi)再狹窄（標(biāo)準(zhǔn)為靶血管病變血管再狹窄＞50%）。

1.5 研究方法

本研究為回顧性研究，采用傾向性評(píng)分匹配法（propensity score matching，PSM）匹配DCB 組和CB 組。基本原理和步驟為將DCB 和CB 定義為因變量，以各組的臨床資料為協(xié)變量，通過多因素Logistic 回歸估計(jì)傾向性評(píng)分分值，采用1∶1 匹配法進(jìn)行匹配，利用匹配后的新樣本對(duì)比干預(yù)效應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；P＜0.05 時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM前后兩組患者臨床資料比較

PSM 前兩組患者在糖尿病、Rutherford 分級(jí)、ABI 方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。經(jīng)傾向性1∶1 匹配65 例患者中21 對(duì)匹配成功（卡鉗值為0.08）；匹配后兩組患者在糖尿病、ABI 及性別、年齡、BMI、Rutherford 分級(jí)等資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 PSM前后兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients before and after PSM

2.2 PSM后兩組患者隨訪Rutherford分級(jí)比較

術(shù)后12 個(gè)月DCB 組Rutherford 分級(jí)明顯低于CB 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 PSM 后兩組患者隨訪Rutherford 分級(jí)比較[n=21，n（%）]Table 2 Comparison of Rutherford classification between the two groups of patients after PSM [n=21,n(%)]

2.3 PSM后兩組患者隨訪ABI指數(shù)比較

兩組患者術(shù)后3、6 個(gè)月時(shí)ABI 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），術(shù)后12 個(gè)月DCB 組ABI 明顯高于CB 組（P＜0.05）（表3）。

表3 PSM后兩組患者隨訪ABI指數(shù)比較（n=21，）Table 3 Comparison of follow-up ABI index between the two groups of patients after PSM (n=21，)

表3 PSM后兩組患者隨訪ABI指數(shù)比較（n=21，）Table 3 Comparison of follow-up ABI index between the two groups of patients after PSM (n=21，)

2.4 PSM后兩組患者隨訪腘動(dòng)脈通暢率比較

兩組患者術(shù)后3、6 個(gè)月復(fù)查腘動(dòng)脈通暢率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），術(shù)后12 個(gè)月DCB 組腘動(dòng)脈通暢率高于CB 組（P＜0.05）（表4）。

表4 PSM后兩組患者隨訪腘動(dòng)脈通暢率比較（%，）Table 4 Comparison of popliteal artery patency rate between the two groups of patients after PSM (%，)

表4 PSM后兩組患者隨訪腘動(dòng)脈通暢率比較（%，）Table 4 Comparison of popliteal artery patency rate between the two groups of patients after PSM (%，)

2.5 PSM 后兩組患者隨訪期間終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較

術(shù)后1 年，DCB 組患者血管內(nèi)再狹窄、血栓形成及截肢比例均少于CB 組，上述差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但總發(fā)生率DCB 組明顯低于CB 組（23.81%vs.57.14%，P＜0.05）（表5）；Log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后發(fā)生終點(diǎn)事件方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=5.654，P＜0.05）（圖1）。

表5 PSM 后兩組患者隨訪期間終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較[n=21，n（%）]Table 5 Comparison of endpoint events between the two groups after PSM [n=21,n (%)]

圖1 兩組患者隨訪終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)曲線圖Figure 1 Follow-up risk curve of endpoint events for the two groups of patients

3 討論

外周動(dòng)脈疾病的治療重點(diǎn)是針對(duì)存在生活質(zhì)量下降的間歇性跛行和嚴(yán)重肢體缺血病變的管理。介入腔內(nèi)手術(shù)被各大指南推薦用于存在嚴(yán)重肢體缺血或影響生活質(zhì)量的跛行患者的治療中[6]。隨著介入腔內(nèi)技術(shù)的不斷發(fā)展，2015 年更新的外周動(dòng)脈疾病管理指南已經(jīng)推薦將腔內(nèi)治療作為股腘動(dòng)脈病變的首選治療方案[7-8]。關(guān)于股腘動(dòng)脈硬化閉塞癥臨床常采用旁路移植術(shù)，該手術(shù)雖在臨床中為治療腘動(dòng)脈的標(biāo)準(zhǔn)，但此類手術(shù)并開口大、發(fā)癥多，又因患者接受能力、開放手術(shù)禁忌、花費(fèi)等問題所限，臨床應(yīng)用越來越少。后期采用CB 技術(shù)，對(duì)于合并血管鈣化患者輔以血管內(nèi)支架治療[9-10]。對(duì)于股淺動(dòng)脈硬化閉塞癥的患者，采用CB效果較好，但對(duì)于跨膝關(guān)節(jié)的腘動(dòng)脈，研究[11]發(fā)現(xiàn)，由于解剖位置特殊，在應(yīng)用CB 后患者隨訪過程中發(fā)展其血管再狹窄、血栓形成率高，遠(yuǎn)期療效不理想；而對(duì)于腘動(dòng)脈內(nèi)置入支架的患者，由于膝關(guān)節(jié)反復(fù)活動(dòng)，支架存在折斷情況。Rastan等[12]報(bào)道腘動(dòng)脈支架術(shù)24 個(gè)月通暢率（64.2%）較低，支架斷裂率4.6%。后雖有“仿生”SUPERA 支架應(yīng)用于股腘動(dòng)脈病變，考慮到目前尚缺乏可靠的循證學(xué)證據(jù)，還有支架斷裂的報(bào)道等，所以腘動(dòng)脈病變的處理仍以盡可能不置入支架為首要選擇[13-14]。

隨著對(duì)DCB 相關(guān)機(jī)制的研究不斷成熟，其也被廣泛應(yīng)用于血管內(nèi)疾病中，起初在冠脈血管中應(yīng)用，外周血管應(yīng)用較少，近年來也逐漸應(yīng)用于外周血管病變[15-17]。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了DCB 用于下肢缺血性病變，但國(guó)內(nèi)外對(duì)于DCB 應(yīng)用于下肢動(dòng)脈病變的研究仍然較少，療效有待進(jìn)一步評(píng)估，且目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于DCB 用于下肢動(dòng)脈的研究多集中在股腘動(dòng)脈上，而單純針對(duì)腘動(dòng)脈硬化閉塞癥的研究較為罕見。此外，對(duì)于股腘動(dòng)脈硬化閉塞癥，既往研究多將其作為一個(gè)整體來進(jìn)行研究，但由于腘動(dòng)脈和股淺動(dòng)脈解剖位置不同，兩者軸向伸縮彎曲特點(diǎn)也對(duì)其預(yù)后產(chǎn)生一定影響。

筆者團(tuán)隊(duì)采用PSM 方式針對(duì)性回顧對(duì)比了近5 年本院收治的腘動(dòng)脈硬化閉塞癥分別采用DCB 和CB 患者的臨床資料以及后期隨訪情況，結(jié)果顯示，術(shù)后3、6 個(gè)月隨訪時(shí)，兩組患者的ABI 和腘動(dòng)脈通暢率并無較大差異，但在術(shù)后12 個(gè)月隨訪時(shí)，DCB組的Rutherford 分級(jí)、ABI 和腘動(dòng)脈通暢率明顯優(yōu)于CB 組患者；筆者分析認(rèn)為：DCB 作為一種表面負(fù)載抗血管內(nèi)皮增生藥物的球囊，能夠在置入后將涂層藥物有效持續(xù)地?cái)U(kuò)散到血管壁，阻止細(xì)胞內(nèi)微血管形成，達(dá)到限制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、阻止內(nèi)膜增生目的[18]；而本研究采用DCB 的藥物為紫杉醇，其主要抗內(nèi)皮細(xì)胞增生機(jī)理為干擾內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而阻止內(nèi)膜增生，達(dá)到降低血管內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。且關(guān)于紫杉醇DCB 的研究，前期動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)紫杉醇DCB 在股淺動(dòng)脈和膝下動(dòng)脈病變中有確切的療效[19]；后期也有一些臨床研究[20-22]對(duì)比了紫杉醇DCB 和CB 降低外周血管病變治療后再狹窄的療效差異，結(jié)果均顯示接受紫杉醇DCB 的患者一期血管通暢率明顯優(yōu)于CB 的患者，且能夠降低靶血管重建的風(fēng)險(xiǎn)；特別是在晚期管腔丟失方面，紫杉醇DCB 相比CB 術(shù)后遠(yuǎn)期通暢率更高，維持時(shí)間更長(zhǎng)。國(guó)外也有研究[23-24]表明，與CB 相比，紫杉醇DCB 在治療腘動(dòng)脈硬化閉塞癥后1 年通暢率明顯優(yōu)于使用CB 的患者（67.4%vs.44.1%），但是CB 后置入支架的患者1 年通暢率與DCB 相當(dāng)（67.4%vs.65.1%）。

在安全性終點(diǎn)事件方面，紫杉醇DCB 組患者安全性終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯低于CB 組患者，但單項(xiàng)發(fā)生率并無差異筆者分析可能與樣本量較小有關(guān)。且在一些研究[25-29]中發(fā)現(xiàn)，相比于DCB，CB下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者1 年截肢率更高，血管再狹窄率也更高；本研究中在PSM 前有3 例患者行CB+支架置入治療，置入支架的原因在于球囊擴(kuò)張后殘余狹窄及限流性夾層，分析這3 例患者的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其1 年后腘動(dòng)脈通暢率均達(dá)到了60%以上，但有1 例患者出現(xiàn)支架在血管內(nèi)斷裂，這就提示臨床醫(yī)生在治療過程中要警惕此類風(fēng)險(xiǎn)。韓國(guó)一項(xiàng)研究[30]表明，對(duì)于P2、P3 階段的18 例腘動(dòng)脈硬化閉塞患者行支架內(nèi)置入治療后2 年僅有4 例患者沒有出現(xiàn)支架斷裂，因此說明腘動(dòng)脈所處的位置極易受到膝關(guān)節(jié)的活動(dòng)對(duì)置入的支架造成不利影響。

綜上所述，與CB 相比，紫杉醇DCB 能夠明顯提高腘動(dòng)脈硬化閉塞癥術(shù)后遠(yuǎn)期血管通暢率，改善患者臨床癥狀，安全可靠；另外紫杉醇DCB 對(duì)于鈣化明顯的病變效果較差，特別為糖尿病患者，術(shù)中需置入支架預(yù)防再狹窄，本研究為CB 和藥物球囊的效果排除術(shù)中支架置入等患者，以避免其他醫(yī)療手段對(duì)研究結(jié)果的干擾。但本研究的不足之處在于非前瞻隨機(jī)對(duì)照研究，科學(xué)性有限；且樣本量較小，易犯Ⅱ型統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤，后期仍需多中心、大樣本系統(tǒng)進(jìn)行多中心前瞻性研究進(jìn)一步論證該結(jié)論。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。