糖尿病腎臟疾病與肌少癥關系的研究進展

楊艷輝,高琪

(天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院,天津市內(nèi)分泌研究所,天津 300134)

肌少癥于1989年被首次提出，是指與年齡相關的肌肉含量下降，進而影響身體的活動水平[1]。之后肌少癥的診療不斷更新完善，國際、歐洲及亞洲肌少癥工作組成立并發(fā)表相關指南及共識，提出在肌肉量下降的基礎上，增加肌力和身體活動能力的降低作為肌少癥的診斷和篩查指標[2-4]，這使得對骨骼肌功能的評估更加全面。另一具有里程碑意義的事件是2016年確立了國際肌少癥診斷代碼(M62.840)，這標志著肌少癥正式成為一種獨立的疾病[5]。

糖尿病的患病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，世界衛(wèi)生組織預計，2030年糖尿病患病人數(shù)將達到4.39億[6]。據(jù)估計，世界范圍內(nèi)1/4的2型糖尿病病人為65歲以上的老年人[7]，這可能是糖尿病病人肌少癥發(fā)病率高的原因之一。并發(fā)肌少癥嚴重降低了糖尿病病人的身體活動能力，使病人合并其他慢性疾病及死亡的風險增加[8]。糖尿病腎臟疾病(DKD)是長糖尿病病程病人常見的并發(fā)癥之一，是終末期腎臟病(ESRD)最主要的原因。研究發(fā)現(xiàn)，DKD是糖尿病病人并發(fā)肌少癥的獨立危險因素[9]，反之，并發(fā)肌少癥的糖尿病病人發(fā)生蛋白尿、腎功能減退及ESRD的風險顯著增加[10-11]，這表明DKD和肌少癥之間存在潛在聯(lián)系。本文主要對肌少癥和DKD二者之間的病理機制聯(lián)系以及當前DKD合并肌少癥的診治現(xiàn)狀進行綜述。

1 肌少癥概述

2018年歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)發(fā)布的最新指南將肌少癥定義為一種進行性、全面性的骨骼肌疾病[12]。目前，在肌少癥的篩查手段以及診斷標準方面，EWGSOP、國際肌少癥會議工作組(ISCCWG)以及亞洲肌少癥工作組(AWGS)具有一些異同點。相同的是均認為肌少癥的篩查和診斷應從肌力減低、四肢骨骼肌質(zhì)量(ASMM)減少、身體活動能力下降3個方面評估；握力和椅子試驗分別可評估上下肢肌力；生物電阻抗(BIA)、雙能X線吸收儀(DXA)、CT、磁共振等檢查均可以作為評估ASMM的方法，ASMM還可以根據(jù)身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)進行校正；身體活動能力的評估通常采用軀體活動試驗或者評估量表，如測量步速、400 m步行試驗、站起-行走測量試驗(TUG試驗)、簡易體能狀況量表(SPPB)等[2-4]。不同指南中的篩查和診斷流程有所不同，EWGSOP建議增加簡易五項評估量表(SARC-F)進行篩查，并提出將身體活動能力下降視為嚴重肌少癥；AWGS認為所有年齡大于60或65歲者均應篩查肌力和步速，降低者進一步測定ASMM來確診有無肌少癥。此外，由于不同地區(qū)人口特征不同，指南中診斷的截點值有所不同，表1中對常見的診斷標準進行了簡要歸納，目前最常用的診斷標準是由EWGSOP提出的。

表1 不同共識肌少癥診斷截點值的比較

肌少癥確診后，還應確定其病因，病因可考慮以下幾個方面：一是蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足；二是臥床等行動障礙導致肌肉活動減少；三是患慢性疾病，如骨關節(jié)病、心血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、慢性肝腎疾病、內(nèi)分泌性疾病等。大多數(shù)老年病人肌少癥的發(fā)生是由多種原因?qū)е碌模绻夏昙∩侔Y沒有確切的病因，則診斷為與年齡相關的肌少癥即原發(fā)性肌少癥[13]。此外，應注意肌少癥需與營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、虛弱進行鑒別診斷[1]。從某種意義上來說，肌少癥可以認為是虛弱癥的一類。

2 肌少癥與DKD

2.1 DKD合并肌少癥的患病率

由于不同地區(qū)人口特征以及采用的診斷標準不同，肌少癥以及DKD合并肌少癥的患病率尚無確切的數(shù)據(jù)。應用EWGSOP診斷標準，一項針對歐洲40～79歲中老年人群的研究顯示，肌少癥的發(fā)病率為1.6%[14]。應用AWGS診斷標準，中國的一項研究顯示，中國3.4%的人患肌少癥，他們的平均年齡為72歲[15]。越來越多的研究證據(jù)顯示，DKD是肌少癥的重要危險因素之一。有meta分析結(jié)果顯示，不同地區(qū)2型糖尿病病人肌少癥的患病率在7.0%～29.3%不等，DKD病人患肌少癥風險顯著增加[16]。一項針對亞洲多種族病人的研究結(jié)果顯示，糖尿病病人肌少癥的患病率為27.4%，在分析肌少癥危險因素時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多因素回歸分析后只有DKD與肌少癥有關(OR=2.50，95%CI=1.30～5.00，P=0.006)[9]。另一項來自土耳其的橫斷面研究顯示，肌少癥的發(fā)生率從健康對照組的15.1%逐漸增加到糖尿病組的21.4%和DKD組的34.0%[17]。DKD合并肌少癥的患病率尚需要更大型的研究來提供更加可靠的依據(jù)。

2.2 DKD合并肌少癥的發(fā)病機制

與肌肉含量密切相關的因素是機體的蛋白水平以及肌肉中蛋白質(zhì)合成和分解的平衡，而慢性腎臟病可以引起以全身蛋白質(zhì)和能量儲備同時丟失為特征的營養(yǎng)和代謝紊亂，這也被國際腎臟營養(yǎng)和代謝學會定義為慢性腎臟病引起的蛋白質(zhì)能量浪費(PEW)[18-19]。DKD作為慢性腎臟病的一類，具有更易導致肌少癥的病理機制特征。首先，DKD以腎小球濾過功能障礙及其引起的蛋白尿為特征，從最初的微量蛋白尿到ESRD的大量蛋白尿，使蛋白質(zhì)從尿液中丟失逐漸增多，使得肌肉中蛋白合成原料大大減少。日本一項針對2型糖尿病病人的橫斷面研究表明，肌少癥的發(fā)生與DKD病人的蛋白尿相關，且隨著DKD分期的增高，肌少癥發(fā)病率逐步增加[20]。其次，胰島素調(diào)節(jié)的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB)通路是促進肌細胞生長分化以及肌肉中蛋白質(zhì)合成的重要通路，DKD病人肌肉胰島素敏感性低，而這與肌肉蛋白質(zhì)代謝紊亂以及骨骼肌功能和質(zhì)量減低有關[21]。此外，DKD時骨骼肌中蛋白質(zhì)分解途徑被過度激活，這與肌肉生長抑素(MSTN)通路有關，該通路是控制肌肉分解代謝最主要的信號通路。MSTN可以激活叉頭盒O轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)泛素連接酶1和肌肉特異性環(huán)指蛋白1，而激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)可抑制肌細胞的增殖和分化，誘導蛋白水解[22]。與DKD相關的低體力活動、炎癥、氧化應激、尿毒癥毒素、RASS系統(tǒng)激活、代謝性酸中毒狀態(tài)均可以引起MSTN激活[23]。

肌肉組織作為高能量代謝器官，其功能的正常維持依賴于良好的線粒體功能，有學者認為線粒體結(jié)構(gòu)完整性的破壞及功能障礙在肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起著核心作用[24]。通常DKD病人為糖尿病病程較長者，這類病人體內(nèi)炎癥和氧化應激水平顯著升高，這是使線粒體受到損害的主要原因。腎臟功能維持同樣依賴于線粒體，全身性線粒體功能障礙可能是DKD發(fā)生的基礎[25]。從這一角度可以部分解釋為什么DKD常與肌少癥共同發(fā)生。然而，從線粒體損傷角度來看，DKD與肌少癥的發(fā)生也具有一定的因果關系。DKD時體內(nèi)尿毒癥毒素如硫酸吲哚酚(IS)常發(fā)生蓄積，在DKD終末期尤為明顯，IS的蓄積程度與骨骼肌含量呈顯著負相關[26]。這可能是因為IS在肌肉中蓄積后可抑制成肌細胞增殖，引起線粒體形態(tài)及功能異常，從而引起氧化應激及能量合成障礙，最終引起肌肉萎縮[27]。這也表明骨骼肌功能障礙和運動能力下降是DKD終末期的特征之一。

除了影響肌肉蛋白質(zhì)的合成與分解平衡、線粒體的完整性外，DKD和肌少癥之間還存在其他病理機制上的聯(lián)系。DKD是慢性高糖血癥的結(jié)果，慢性高糖血癥本身會促進骨骼肌中晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的積累，這與四肢肌力下降和身體活動能力降低有關[28]。DKD常合并糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)，DPN可以引起四肢感覺和運動神經(jīng)功能障礙，2型糖尿病病人肌肉力量的逐漸喪失與DPN的存在和嚴重程度有關[26]。

2.3 DKD合并肌少癥的治療

目前認為肌少癥的治療應為綜合性的，包括抗阻運動結(jié)合營養(yǎng)補充，如補充蛋白質(zhì)、必需氨基酸及多不飽和脂肪酸[29]。需要注意的是，高蛋白飲食有導致DKD進展的風險，因此病人在補充蛋白時應謹慎[30]。在藥物治療方面，維生素D、雌激素、睪酮、生長激素等均顯示出對肌少癥的治療有益[31]。

DKD病人在應用降糖藥時也應觀察其骨骼肌方面的獲益，但目前研究關于各類降糖藥對骨骼肌的影響尚無定論。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，研究普遍認為二甲雙胍可以延緩肌少癥的發(fā)生和發(fā)展，增加肌肉含量和肌力，改善身體活動水平，其機制可能與增加一磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(AMPK)活性和抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路有關[32-33]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑具有良好的腎臟保護作用，因而在DKD病人中應用較為廣泛。動物實驗研究顯示，SGLT-2抑制劑可以增加db/db小鼠的骨骼肌橫截面積，改善肌萎縮[34]。然而一項來自日本的研究顯示，SGLT-2抑制劑治療使得肥胖2型糖尿病病人肌肉量下降[35]。目前關于SGLT-2抑制劑對骨骼肌的影響尚不明確。有研究顯示，胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)激動劑利拉魯肽可以減少老齡小鼠的脂肪含量，預防肌少癥的發(fā)生[36]。噻唑烷二酮類藥物可能因其促進線粒體和蛋白質(zhì)合成作用而產(chǎn)生對肌肉的有益效果[37]。有文獻報道，胰島素促泌劑與肌肉萎縮事件的發(fā)生有關[38]，故老年人應用該類降糖藥時應考慮這一影響。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑對骨骼肌的作用可能是保護性或中性的[39]，表明2型糖尿病并發(fā)肌少癥在應用該類藥時至少是安全的。胰島素是蛋白質(zhì)合成代謝的有效刺激激素，可能能夠預防2型糖尿病病人的肌肉萎縮，但尚需在臨床環(huán)境中證實。

3 總結(jié)與展望

隨著國內(nèi)外專家共識及指南的提出及更新，肌少癥的篩查流程及診斷標準已經(jīng)較為明確，但需注意根據(jù)不同的人口特征選擇不同的診斷臨界值。多項研究表明，DKD是糖尿病病人并發(fā)肌少癥的重要危險因素，但二者之間的因果關系尚需要大型的隊列研究提供證據(jù)，DKD合并肌少癥的發(fā)病率也需要在納入更多人群的研究中確定。DKD和肌少癥之間在病理機制上存在密切關聯(lián)，與DKD有關的PEW、蛋白質(zhì)分解增加、慢性高糖血癥狀態(tài)、周圍神經(jīng)病變、線粒體功能障礙、尿毒素產(chǎn)物蓄積等都可以導致肌少癥的發(fā)生、發(fā)展，未來還應進一步探究相關通路及因子表達的變化，為防止及延緩DKD病人發(fā)生骨骼肌萎縮提供治療靶點。運動和營養(yǎng)支持是肌少癥病人治療的基礎，但應注意合并DKD病人不應攝入過多蛋白，因此DKD合并肌少癥病人尚需明確每日攝入蛋白質(zhì)總量。同時，各類降糖藥物對骨骼肌的影響尚無定論，需要未來更多的研究提供依據(jù)，從而為DKD病人更合理地應用降糖藥物提供參考。