健腰密骨顆粒聯(lián)合碳酸鈣D3片口服治療骨量減少合并腰痛的臨床研究

徐可，秦梓皓，許金海，金藝琳，景柳青，趙建廣，葉潔

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

骨量減少是骨質(zhì)疏松癥的前一階段。中國(guó)骨質(zhì)疏松癥流行病調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)40～49歲人群中骨量減少者的占比為32.9%，50歲以上人群中骨量減少者的占比為46.4%[1]。部分骨量減少患者伴有疼痛癥狀，且以腰背部疼痛為主。在骨量減少階段及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，能夠有效延緩或遏制骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展。健腰密骨顆粒是國(guó)醫(yī)大師施杞教授基于“以氣為主，以血為先”的理論，結(jié)合其臨床經(jīng)驗(yàn)而總結(jié)出來(lái)的治療骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)驗(yàn)方。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[2-3]結(jié)果表明，健腰密骨片(與健腰密骨顆粒同方)能夠提高小鼠椎體骨密度。為了進(jìn)一步觀察健腰密骨顆粒治療骨量減少合并腰痛的臨床療效和安全性，并初步探討其可能的作用機(jī)制，我們開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2016年12月至2018年12月在上海市靜安區(qū)彭浦新村社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、上海市浦東新區(qū)上鋼社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、上海市浦東新區(qū)南碼頭社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心就診的骨量減少合并腰痛患者為研究對(duì)象。試驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①-2.5<骨密度T值<-1[4]；②女性年齡50～75歲，男性年齡60～75歲；③腰背疼痛視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)分≥4分；④近3個(gè)月內(nèi)未接受相關(guān)治療；⑤同意參與本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①過(guò)敏體質(zhì)者；②合并內(nèi)分泌疾病者；③合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他免疫性疾病者；④合并腫瘤、結(jié)核、炎癥等導(dǎo)致的腰痛者；⑤合并骨折者；⑥有精神病史或智力障礙者。

2 方 法

2.1 分組方法采用隨機(jī)數(shù)字表將符合要求的患者隨機(jī)分為健腰密骨顆粒組和健腰密骨顆粒模擬劑組，分組情況對(duì)患者和研究者均隱藏。

2.2 治療方法2組患者均口服碳酸鈣D3片(鈣爾奇D片，惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)，每天1次，每次600 mg(1片)，連續(xù)服用6個(gè)月。健腰密骨顆粒組患者服用健腰密骨顆粒，健腰密骨顆粒模擬劑組服用健腰密骨顆粒模擬劑，均每天2次，每次11 g(1袋)，連續(xù)服用6個(gè)月。健腰密骨顆粒、健腰密骨顆粒模擬劑均由四川新綠色藥業(yè)有限公司制備。健腰密骨顆粒藥物組成包括黃芪 15 g、淫羊藿12 g、墨旱蓮12 g、丹參9 g、青風(fēng)藤9 g、牛膝9 g。健腰密骨顆粒模擬劑組成成分為2%的焦糖色素、0.35%的檸檬黃色素、0.04%的日落黃色素、0.04%的蔗糖八乙酸酯及麥芽糊精。

2.3 療效和安全性評(píng)價(jià)方法分別于治療前和治療開(kāi)始后6個(gè)月，測(cè)定2組患者L1～L4骨密度、股骨頸骨密度及血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、骨γ-羧基谷氨酸蛋白(bone γ-carboxy-glutamic acid protein，BGP)、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(carboxy terminal propeptide of typeⅠprocollagen，PⅠNP)、β-Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(β isomer of C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX)、25-羥基維生素D及促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)含量；于治療前和治療開(kāi)始后1、3、6個(gè)月，采用視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)價(jià)腰部疼痛情況，采用Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry disability index，ODI)評(píng)價(jià)腰部功能[5]。

2.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用全分析集進(jìn)行意向性分析，失訪患者的腰部疼痛VAS評(píng)分和ODI缺失數(shù)據(jù)采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法進(jìn)行補(bǔ)充。2組患者性別的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，年齡、體質(zhì)量指數(shù)的組間比較均采用t檢驗(yàn)，L1～L4骨密度、股骨頸骨密度及血清ALP、BGP、PⅠNP、β-CTX、25-羥基維生素D、TSH含量的組間、組內(nèi)比較均采用t檢驗(yàn)，腰部疼痛VAS評(píng)分和ODI的比較均采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

3 結(jié) 果

3.1 分組結(jié)果共納入108例患者，健腰密骨顆粒組和對(duì)照治療組各54例。2組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性(表1)。

表1 2組骨量減少合并腰痛患者基線資料

3.2 隨訪結(jié)果健腰密骨顆粒組治療開(kāi)始后3個(gè)月隨訪時(shí)脫落1例，治療開(kāi)始后6個(gè)月隨訪時(shí)脫落3例；健腰密骨顆粒模擬劑組治療開(kāi)始后6個(gè)月隨訪時(shí)脫落6例。

3.3 療效評(píng)價(jià)結(jié)果

3.3.1L1～L4骨密度 治療前、治療開(kāi)始后6個(gè)月，2組患者L1～L4骨密度T值比較，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月L1～L4骨密度T值與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后L1～L4骨密度T值

3.3.2股骨頸骨密度 治療前、治療開(kāi)始后6個(gè)月，2組患者股骨頸骨密度T值比較，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月股骨頸骨密度T值與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后股骨頸骨密度T值

3.3.3腰部疼痛VAS評(píng)分 時(shí)間因素和分組因素不存在交互效應(yīng)；2組患者的腰部疼痛VAS評(píng)分總體比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即不存在分組效應(yīng)；治療前后不同時(shí)間點(diǎn)腰部疼痛VAS評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即存在時(shí)間效應(yīng)；2組患者腰部疼痛VAS評(píng)分隨時(shí)間變化均呈下降趨勢(shì)，但2組的下降趨勢(shì)不完全一致；治療前、治療開(kāi)始后1個(gè)月，2組患者腰部疼痛VAS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療開(kāi)始后3個(gè)月、6個(gè)月，健腰密骨顆粒組患者腰部疼痛VAS評(píng)分均低于健腰密骨顆粒模擬劑組(表4)。

表4 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后腰部疼痛視覺(jué)模擬量表評(píng)分

3.3.4ODI 時(shí)間因素和分組因素不存在交互效應(yīng)；2組患者的ODI總體比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即不存在分組效應(yīng)；治療前后不同時(shí)間點(diǎn)ODI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即存在時(shí)間效應(yīng)；2組患者ODI隨時(shí)間變化均呈下降趨勢(shì)，但2組的下降趨勢(shì)不完全一致；治療前、治療開(kāi)始后1個(gè)月，2組患者ODI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療開(kāi)始后3個(gè)月、6個(gè)月，健腰密骨顆粒組患者ODI均低于健腰密骨顆粒模擬劑組(表5)。

表5 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后Oswestry功能障礙指數(shù)

3.4 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

3.4.1血清ALP含量 治療前、治療開(kāi)始后6個(gè)月，2組患者血清ALP含量比較，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月血清ALP含量與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表6)。

表6 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后血清堿性磷酸酶含量

3.4.2血清BGP含量 治療前、治療開(kāi)始后6個(gè)月，2組患者血清BGP含量比較，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月血清BGP含量與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表7)。

表7 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后骨γ-羧基谷氨酸蛋白含量

3.4.3血清PⅠNP含量 治療前、治療開(kāi)始后6個(gè)月，2組患者血清PⅠNP含量比較，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月血清PⅠNP含量和治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表8)。

表8 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后血清Ⅰ型前膠原羧基末端前肽含量

3.4.4血清β-CTX含量 治療前、治療開(kāi)始后6個(gè)月，2組患者血清β-CTX含量比較，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月血清β-CTX含量和治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表9)。

表9 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后血清β-I型膠原交聯(lián)C-末端肽含量

3.4.5血清25-羥基維生素D含量 治療前、治療開(kāi)始后6個(gè)月，2組患者血清25-羥基維生素D含量組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；健腰密骨顆粒組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月血清25-羥基維生素D含量和治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；健腰密骨顆粒模擬劑組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月血清25-羥基維生素D含量高于治療前(表10)。

表10 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后血清25-羥基維生素D含量

3.4.6血清TSH含量 治療前，2組患者血清TSH含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療開(kāi)始后6個(gè)月，健腰密骨顆粒組血清TSH含量高于健腰密骨顆粒模擬劑組；健腰密骨顆粒組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月血清TSH含量高于治療前；健腰密骨顆粒模擬劑組患者治療開(kāi)始后6個(gè)月血清TSH含量和治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表11)。

表11 2組骨量減少合并腰痛患者治療前后血清促甲狀腺激素含量

4 討 論

骨質(zhì)疏松癥屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨痿”的范疇。《素問(wèn)·痿論》曰：“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！毕嚓P(guān)研究[6]亦表明腎為骨質(zhì)疏松的主要病位。健腰密骨顆粒以黃芪、淫羊藿為君，益氣補(bǔ)腎、強(qiáng)筋壯骨；以墨旱蓮為臣藥，與淫羊藿配伍以達(dá)陰陽(yáng)雙補(bǔ)之效；以青風(fēng)藤、丹參為佐藥，可化瘀通絡(luò)止痛；牛膝為使藥，引諸藥下行。本研究結(jié)果顯示，在治療開(kāi)始后3個(gè)月、6個(gè)月，健腰密骨顆粒組患者的腰部疼痛VAS評(píng)分、ODI均低于健腰密骨顆粒組；提示健腰密骨顆粒在緩解骨量減少合并的腰部疼痛及改善腰部功能方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。目前，健腰密骨顆粒緩解腰部疼痛的現(xiàn)代藥理尚不明確。研究表明，骨質(zhì)疏松合并的區(qū)域疼痛主要有神經(jīng)病理性疼痛和區(qū)域炎癥性疼痛[7]。淫羊藿的主要有效成分是淫羊藿苷，其具有類雌激素樣作用，能夠促進(jìn)骨細(xì)胞增殖和分化[8-9]；牛膝中的牛膝總皂苷具有抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成的作用[10]；青藤堿既可以直接緩解慢性疼痛，又可以通過(guò)緩解炎癥、促進(jìn)神經(jīng)功能重塑來(lái)緩解慢性疼痛[11]。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[2-3]結(jié)果表明，健腰密骨片(與健腰密骨顆粒同方)能夠通過(guò)激活骨形態(tài)發(fā)生蛋白、BGP、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化，提高小鼠椎體骨密度；前期多中心臨床試驗(yàn)[12]結(jié)果顯示，骨量減少患者服用健腰密骨顆粒12個(gè)月后，髖部骨密度高于治療前。本研究結(jié)果顯示，健腰密骨顆粒組患者服用健腰密骨顆粒6個(gè)月后，L1～L4骨密度和股骨頸骨密度與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且健腰密骨顆粒組與健腰密骨顆粒模擬劑組比較亦無(wú)顯著差異；分析其可能與患者服用時(shí)間較短，而骨密度變化周期較長(zhǎng)有關(guān)。

血清TSH含量與骨密度關(guān)系密切。Kim等[13-19]研究發(fā)現(xiàn)，血清TSH含量與骨密度呈正相關(guān)，低血清TSH含量是老年骨質(zhì)疏松性椎體骨折發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Abe等[20]研究發(fā)現(xiàn)，TSH受體在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上均有表達(dá)，TSH作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞生成的前期，能夠通過(guò)多種途徑發(fā)揮調(diào)解骨代謝的作用。此外，Sampath等[21]研究發(fā)現(xiàn)，給予切除卵巢的大鼠注射低劑量的TSH，其能夠通過(guò)抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成影響骨重塑。本研究發(fā)現(xiàn)，口服健腰密骨顆粒能夠提高患者的血清TSH含量，但對(duì)于血清ALP、BGP、PⅠNP、β-CTX、25-羥基維生素D含量均無(wú)顯著影響，這可能與中藥復(fù)方制劑作用靶點(diǎn)復(fù)雜、本研究觀察時(shí)間較短有關(guān)。因此，健腰密骨顆粒治療骨量減少合并腰部疼痛的作用機(jī)制及TSH在其中的作用尚需進(jìn)一步研究。

現(xiàn)有的證據(jù)表明，采用健腰密骨顆粒聯(lián)合碳酸鈣D3片口服，能夠緩解骨量減少合并腰痛患者的腰痛癥狀、改善腰部功能、提高血清TSH含量，但其改善骨密度和血清骨代謝指標(biāo)的作用不明確，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪觀察時(shí)間。