芬太尼類新精神活性物質(zhì)分析及鑒定方法研究

湯利娟，李方方

（河南文正檢測(cè)技術(shù)有限公司，河南 鄭州 450048）

引言

由于新精神活性物質(zhì)存在品種多、換代迅速、容易造成濫用、對(duì)社會(huì)危害性大等特點(diǎn)[1]，并且大部分新精神活性物質(zhì)目前并沒有被納入國際管制目錄中，因而其具有相當(dāng)嚴(yán)重的法律監(jiān)管空缺[2]。合成阿片類化合物是新精神活性物質(zhì)的眾多品種之一，主要由芬太尼類新精神活性物質(zhì)及其類似化合物構(gòu)成[3]。近年來，芬太尼類新精神活性物質(zhì)已成為世界第3 代毒品代表之一。在全球，芬太尼類新精神活性物質(zhì)及其類似化合物的研制、販賣、走私、濫用社會(huì)問題也日漸凸顯。由于其藥性強(qiáng)烈、社會(huì)危害性大，故已成為全球禁毒領(lǐng)域中公認(rèn)的難點(diǎn)[4]。鑒于此，本文經(jīng)過檢索大量資料，梳理了與芬太尼類新精神活性物質(zhì)的化學(xué)構(gòu)成、藥理毒理學(xué)特性、濫用所產(chǎn)生的健康風(fēng)險(xiǎn)，以及對(duì)該物質(zhì)的監(jiān)測(cè)方式有關(guān)內(nèi)容。

1 芬太尼類新精神活性物質(zhì)相關(guān)概述

1.1 芬太尼類物質(zhì)由來及合成

1.1.1 芬太尼類物質(zhì)由來

芬太尼類新精神活性物質(zhì)及其類似化合物，最先是比利時(shí)的著名化學(xué)家和藥物家Paul Jansen 作為傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥研制的，并在20 世紀(jì)50 年代末首先實(shí)現(xiàn)了人工合成，于1963 年在歐盟批準(zhǔn)為人工合成的臨床用強(qiáng)效麻醉性止疼藥，于1968 年在美國市場(chǎng)推出后迅速傳播，成為繼傳統(tǒng)毒品、合成毒品之后在世界流通的第三代毒品，即新型精神活性物質(zhì)。

1.1.2 芬太尼類物質(zhì)的一般合成方法

芬太尼（fentanyl），化學(xué)名稱為N-[1-（2－苯乙基）-4－哌啶基]-N－苯基丙酮酰胺{英文名稱：N-[1-（2-phenylethyl）-4-piperidyl]-N-phenylpropionlamide，化學(xué)式：C22H28N2O}。芬太尼類新精神活性物質(zhì)常用的制備方法，是借助化合物1-（β－苯乙基）-4－哌啶酮[英文名稱：1-（β-phenylethyl）-4-piperidone；化學(xué)式：C13H17NO]，以及化合物氨基苯（英文名稱：Aniline；化學(xué)式：C6H7N）經(jīng)脫水縮合后，進(jìn)一步還原得到[5]。上述幾種化合物的分子結(jié)構(gòu)示意圖如下圖1 中所示。

圖1 芬太尼合成相關(guān)化合物的分子結(jié)構(gòu)式

1.2 芬太尼類衍生化合物質(zhì)

芬太尼常以枸櫞酸鹽類形態(tài)出現(xiàn)，在這一形態(tài)下呈白色晶體粉末狀，很容易溶于水中。由于人體皮膚能夠輕易吸收該物質(zhì)，所以往往被犯罪分子偽裝成海洛因出售。目前，歐美國家濫用芬太尼類新精神活性物質(zhì)的形勢(shì)越來越嚴(yán)峻，其使用量已經(jīng)快要趕超海洛因等傳統(tǒng)毒品。制造芬太尼類新精神活性物質(zhì)的難度更小，無論是原料還是設(shè)備，相比海洛因都更容易獲得。此外，芬太尼類新精神活性物質(zhì)的生產(chǎn)工藝日益成熟，在過去數(shù)十年中已經(jīng)有數(shù)千種與芬太尼類似的衍生化合物被研發(fā)出來，并且這些化合物的化學(xué)活性比其母體的化學(xué)活性更高。主要是因?yàn)椋@些衍生物以N-[1-（2－苯乙基）-4－哌啶基]-N－苯基丙酮酰胺為基本結(jié)構(gòu)，同時(shí)對(duì)多個(gè)位置進(jìn)行了取代，進(jìn)而研制得到的衍生物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)效，所需要耗費(fèi)的成本也更低，其背后暗藏的利潤(rùn)空間也更大。

依據(jù)目前已有的論文和專利研究結(jié)果，和芬太尼結(jié)構(gòu)類似的芬太尼類衍生物質(zhì)已超過1400 多種[6]，之中被作為醫(yī)用治療的以瑞芬太尼[Remifentanil，C20H28N2O5]、舒芬太尼[Sulfentanyl，C22H30N2O2S]和卡芬太尼[Carfentanil，C24H30N2O3]三種為主要代表。瑞芬太尼是一種起效快的短效藥物，主要在簡(jiǎn)單治療時(shí)使用；而舒芬太尼的療效較長(zhǎng)，一般在病人的術(shù)后止痛中被使用。除此之外，卡芬太尼雖然同樣具備作用快、效果強(qiáng)、單次給藥時(shí)間較短等優(yōu)點(diǎn)，但是由于該衍生物質(zhì)的止痛活性是傳統(tǒng)生物堿嗎啡的萬倍，甚至比芬太尼要強(qiáng)一百倍。所以，國家藥物管理規(guī)定卡芬太尼只作為動(dòng)物用的麻醉劑，在給大型動(dòng)物靜脈內(nèi)注射時(shí)使用，禁止將卡芬太尼用于人體。這3 類芬太尼類似物的分子結(jié)構(gòu)式如圖2。

圖2 三種常見芬太尼類似物的分子結(jié)構(gòu)式

2 芬太尼類藥品藥理作用機(jī)理及毒理學(xué)性質(zhì)

2.1 藥品藥理作用機(jī)理

芬太尼類物質(zhì)，因其有較高的親和性、較高脂溶性和強(qiáng)大內(nèi)在活力等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)上經(jīng)常被用作麻醉藥品和止痛藥物，其作為麻醉藥品主要突出表現(xiàn)為有強(qiáng)效的止痛功能，除此外，還有減少心率、控制呼吸、降低平滑肌的蠕動(dòng)力等功效，是目前世界上麻醉藥品領(lǐng)域成長(zhǎng)最快的麻醉藥品之一。

科學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，芬太尼類物質(zhì)是人工合成的阿片受體興奮藥，易通過與阿片μ 類受體融合，進(jìn)而達(dá)到減輕或解除痛苦的效果。芬太尼類麻醉藥的作用機(jī)理與生物堿嗎啡等阿片類藥十分相近，芬太尼類進(jìn)入體內(nèi)后，與阿片類受體發(fā)生作用，然后會(huì)在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)膜電位的超極化，鈣離子內(nèi)流降低的同時(shí)，鉀離子的外流升高，進(jìn)而顯著降低腺苷酸環(huán)化酶的活性，使得中樞神經(jīng)傳遞產(chǎn)物的釋放受到阻礙，并使中樞神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞中斷，方可達(dá)到止痛作用。芬太尼類物質(zhì)進(jìn)入人體后能在短期內(nèi)產(chǎn)生血藥峰值，并迅速見效，因此，使用該類物質(zhì)的患者極易產(chǎn)生耐受性與依賴性。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芬太尼止痛效果大概是生物堿嗎啡的100 倍～180 倍，是哌替啶的550 倍～1000倍，但止痛效果產(chǎn)生雖快，但時(shí)間也較短暫，靜脈滴注后約1 min 見效，4 min 就會(huì)達(dá)到峰值，持續(xù)效果不超過1 h、如果采用的為肌肉注射方式，則是在注射后的7 min左右見效，該種方式的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，是靜脈滴注的兩倍左右。

相比于芬太尼，舒芬太尼對(duì)m－受體的親和力表現(xiàn)更好，約為芬太尼的十倍左右。因此，同樣采用肌肉注射方法，芬太尼、舒芬太尼與血漿蛋白的結(jié)合率分別為80%、93%。由此可見，舒芬太尼的效果更強(qiáng)。

2.2 芬太尼類藥品的毒理學(xué)性質(zhì)

使用芬太尼后，主要會(huì)產(chǎn)生的毒理學(xué)效應(yīng)通常包括頭暈、低血壓、視野模糊以及喉痙攣、膽道括約肌痙攣等，而快速推注可導(dǎo)致胸腔、腹壁肌僵硬。科學(xué)研究表明，如果人體一次性攝入過量的芬太尼類新精神活性物，則會(huì)引起呼吸抑制甚至窒息死亡，肌僵硬、低血壓、癲癇發(fā)作以及心臟停搏等惡性表現(xiàn)，最嚴(yán)重時(shí)更有可能會(huì)導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死。而吸入舒芬太尼的毒理學(xué)效應(yīng)主要包括呼吸抑制、胸壁僵硬等，并且其產(chǎn)生的不良反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間要比芬太尼長(zhǎng)。而使用阿芬太尼會(huì)產(chǎn)生的毒理學(xué)效應(yīng)主要有高血壓、心率異常激烈、惡心和嘔吐，吸入大劑量的阿芬太尼則容易導(dǎo)致緩慢性心律失常、低血壓、胸壁僵硬、呼吸暫停和呼吸抑制等。使用瑞芬太尼主要會(huì)造成血壓降低和心動(dòng)過緩等。

3 芬太尼類新精神活性物質(zhì)的分析及鑒定

3.1 前處理方法

1）蛋白質(zhì)沉淀法：該方法的優(yōu)勢(shì)在于價(jià)格低廉、操作方便且高效，然而由于水樣濃度容易被稀釋，且檢測(cè)限低，因此對(duì)設(shè)備精度要求十分嚴(yán)格。

2）液液萃取法：該方法雖然效率較高，能夠很好地實(shí)現(xiàn)檢測(cè)物質(zhì)的分離，然而因?yàn)橐玫酱罅康谋砻婊钚詣?因此對(duì)環(huán)境造成的污染較大。此外，該方法十分容易產(chǎn)生乳化問題。

3）固相萃取法：該方法比較適合在對(duì)一般液體中生物樣品的前處理時(shí)使用，其分析效率較高，智能化水平高，回收率也較好，然而因?yàn)楣滔嗪枯腿≈孛娣e較小，導(dǎo)致其流速較低，因此在進(jìn)行生物取樣時(shí)，經(jīng)常會(huì)發(fā)生阻塞現(xiàn)象，從而造成生物提取質(zhì)量的下降，以及重復(fù)性不好等問題。

4）干血點(diǎn)法：該方法是將全血標(biāo)本收集于相框內(nèi)襯卡紙中，便于血樣收集和保存運(yùn)輸、簡(jiǎn)化標(biāo)本的處理，但由于需要收集的血樣比較均勻，對(duì)干點(diǎn)樣方法、點(diǎn)樣頻率、點(diǎn)樣時(shí)間要求都比較嚴(yán)格。

5）中空纖維液－液－液微萃法：該方法只需要收集極少量的表面活性劑，就可以實(shí)現(xiàn)高效除去基質(zhì)中的雜質(zhì)，因此該技術(shù)的抗干擾能力較好、提取效率高。

6）分散液－液微萃取法：該方法增加了有機(jī)萃取劑在液體相中的迅速擴(kuò)散能力，提高了液體相與萃取劑間的接觸強(qiáng)度，使目標(biāo)物質(zhì)在樣品液與萃取劑之間進(jìn)行迅速轉(zhuǎn)化。該技術(shù)融提取效果和富集于一體，由于表面活性劑數(shù)量較少，提取時(shí)間短，有很大的提取效果和富集倍數(shù)。

3.2 常用的鑒定分析方法

3.2.1 高效液相色譜法

該方法也稱為高速液相色譜法，它以液體為主要運(yùn)行相，通過壓力輸液控制系統(tǒng)，把帶有相異極性的單體溶劑及其各種比例的配制溶劑、緩沖液等主要流動(dòng)相泵入有穩(wěn)定相的色譜柱中，在柱內(nèi)各成分被分離后，再流入檢測(cè)器加以監(jiān)控，并以此方法完成對(duì)試樣的研究[16]，其分離效果好，最大分離度可達(dá)1.5，即相鄰的2 個(gè)色譜峰分離程度接近100%；解析速度快，通常解析一種試樣不超過半個(gè)小時(shí)。而部分試樣甚至在5 min 之內(nèi)就可以完成；測(cè)定靈敏度較高，進(jìn)樣率一般能夠達(dá)到微升的數(shù)量級(jí)；由于適用性較廣，因此高效液相色譜法可用來解析七成以上的有機(jī)物質(zhì)，對(duì)高沸點(diǎn)、大分子、強(qiáng)極性物質(zhì)更具備優(yōu)越性。

3.2.2 反向離子對(duì)色譜法

該方法首先由Schill 等學(xué)者，在20 世紀(jì)60 年代初提出，它通過將分子對(duì)的測(cè)定試劑添加在含水流動(dòng)相中，被解析的組分離子溶液可以在流動(dòng)相中和分子對(duì)試藥的反叛分子形成不帶電荷作用的中性分子，由此增強(qiáng)了稀溶物與非極性穩(wěn)定相中間的作用力，使分配系數(shù)顯著提高，從而提升了分離效率。

3.2.3 氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法

該方法有效利用了氣相色譜中優(yōu)良的可分離性和質(zhì)譜鑒別的高度選擇性，可以進(jìn)行對(duì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)中有機(jī)物質(zhì)的定性和定量檢測(cè)，是目前司法機(jī)關(guān)鑒別和檢驗(yàn)毒物毒品最常見的手段，該方法具備解析速度快、分散能力好、敏感性較高的特性，有利于對(duì)熱穩(wěn)定性高、較容易氣化物的測(cè)定，對(duì)熱穩(wěn)定性低、揮發(fā)性較低的化合物則必須通過有機(jī)硅烷化、?；?、烷基化等衍生化技術(shù)處理后才能加以測(cè)定，衍生化技術(shù)可以進(jìn)一步提高試劑的熱穩(wěn)定性，提高測(cè)定靈敏度，以便獲得更為精確的研究結(jié)論。

3.2.4 液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法

該方法是一種研究復(fù)雜結(jié)構(gòu)有機(jī)混合物性質(zhì)的高效途徑，它結(jié)合了傳統(tǒng)液相色譜儀的分離熱失穩(wěn)性和對(duì)高溶解點(diǎn)化合物的分離功能，以及質(zhì)譜儀很高的成分識(shí)別功能，并定性、定量測(cè)定毛發(fā)、血液、血漿、尿液、口腔液、體外檢材等不同標(biāo)本基質(zhì)中的微量或痕量物質(zhì)。

3.2.5 放射免疫法

該方法由美籍醫(yī)學(xué)物理學(xué)家雅洛在1959 年提出，其基本原理是通過對(duì)同位素標(biāo)記的和未標(biāo)記的，同抗體之間進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性抑制反應(yīng)的化學(xué)途徑，探索了人體對(duì)抗病原性物質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生、機(jī)制和規(guī)律，該技術(shù)敏感性、特異性較好，可鑒定化學(xué)組成上極為相同的物質(zhì)。

4 展望

隨著科技的進(jìn)展，對(duì)芬太尼類新精神活性物質(zhì)的檢驗(yàn)手段越來越多，檢測(cè)效率也越來越高，面對(duì)當(dāng)下打擊毒品犯罪力度的不斷加大，對(duì)該類物質(zhì)的檢測(cè)工作相當(dāng)關(guān)鍵。檢測(cè)人員應(yīng)致力于提升自身科研水平，為國家打擊毒品犯罪提供堅(jiān)實(shí)的技術(shù)保障。