減毒增效湯防治HER-2陽(yáng)性乳腺癌經(jīng)分子靶向治療后糖代謝異常

張紅艷，施 陽(yáng)，周莉娜

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)埣腋凼兄嗅t(yī)醫(yī)院，江蘇 張家港 215600）

相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）陽(yáng)性的乳腺癌患者約占整個(gè)乳腺癌女性的20%～30%，與陰性表達(dá)者比較，此類(lèi)型患者腫瘤細(xì)胞侵襲性更強(qiáng)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高、預(yù)后更差[1]。目前，分子靶向藥物治療已成為HER-2陽(yáng)性乳腺癌的重要化療輔助手段，在降低復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)生存期，改善癌癥患者生存質(zhì)量方面取得極大的成效[2]。然而，分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥類(lèi)似，均能夠造成糖脂代謝紊亂、性功能減退、甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌毒性反應(yīng)[3-4]。化療期間的糖代謝異常不僅削弱了機(jī)體免疫機(jī)能，影響化療效果和耐受性，還能顯著增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。本研究觀察了減毒增效湯防治HER-2陽(yáng)性乳腺癌經(jīng)分子靶向治療后糖代謝異常的療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年4月－2021年9月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)埣腋凼兄嗅t(yī)醫(yī)院收治的HER-2陽(yáng)性乳腺癌96例，將納入研究的96例患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組48例，年齡44～71（57.60±8.29）歲；病理類(lèi)型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌39例，浸潤(rùn)性小葉癌6例，其他3例。觀察組48例，年齡42～70（57.25±7.40）歲；病理類(lèi)型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌41例，浸潤(rùn)性小葉癌5例，其他2例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013 年版）》[5]，經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)檢查證實(shí)。納入的患者均為晚期乳腺癌女性（TNM分期屬于ⅢB和Ⅳ期）。2）患者均具有分子靶向治療指征，簽署知情同意書(shū)。3）Karnofsky評(píng)分≥60分；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～2分，預(yù)期生存期超過(guò)3個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全、過(guò)敏體質(zhì)者、嚴(yán)重感染者。2）納入前有糖尿病、糖代謝紊亂者、化療前應(yīng)用影響糖代謝的藥物者。

2 治療方法

2組均給予常規(guī)DC化療方案治療，化療第1天給予多西紫杉醇（75 mg/m2）靜脈滴注，每日1次（d1）；化療第1天至第14天給予卡培他濱（950 mg/m2）靜脈滴注，每日1次（d1～d14），以21 d為1個(gè)化療周期，連續(xù)化療6個(gè)周期。對(duì)照組在DC化療方案基礎(chǔ)上給予曲妥珠單抗靜脈滴注，化療第1天以8 mg/kg的負(fù)荷劑量治療，之后每21 d以6 mg/kg維持量進(jìn)行治療，以21 d為1個(gè)化療周期，連續(xù)化療6個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用減毒增效湯，處方包括黨參30 g，黃芪30 g，枸杞子20 g，當(dāng)歸15 g，仙鶴草15 g，半枝蓮12 g，山慈菇12 g，薏苡仁12 g，莪術(shù)10 g，法半夏12 g，陳皮9 g，三棱10 g，生甘草8 g。每日1劑，以上述中藥材泡入清水后煎煮取汁液300 mL，在化療周期內(nèi)同步內(nèi)服，每日2次。

3 觀察指標(biāo)

1）記錄2組化療期間糖代謝異常發(fā)生率。包括糖耐量減低[口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）提示餐后2h血糖為7.8～11.1 mmol/L]、空腹血糖受損（空腹血糖為6.1～7.1 mmol/L）、糖尿病。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。2）記錄2組化療前、化療第3周期、第6周期的空腹血糖、餐后2h血糖、空腹胰島素（FINS），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。3）記錄化療前、化療第3周期、第6周期的血漿白介素-6（IL-6）水平。在以上時(shí)間點(diǎn)抽取清晨空腹靜脈血，以ELASI法進(jìn)行測(cè)定。4）采用世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的實(shí)體瘤化療療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行化療評(píng)定[7]。分為4個(gè)等級(jí)包括進(jìn)展、穩(wěn)定、部分緩解和完全緩解。并計(jì)算臨床有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。臨床控制率=（完全緩解例數(shù)+部分全緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)軟件實(shí)施數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）的形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)處理；計(jì)數(shù)資料以率或者構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

5 結(jié)果

5.1 2組化療期間糖代謝發(fā)生率比較 觀察組糖代謝異常發(fā)生率為8.33%（4/48），明顯低于對(duì)照組25.00%（12/48）（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組化療期間糖代謝異常發(fā)生率比較（n =48） 例（%）

5.2 2組化療期間血糖指標(biāo)、胰島素抵抗指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 2組化療期間血糖指標(biāo)、胰島素抵抗比較（，n =48）

表2 2組化療期間血糖指標(biāo)、胰島素抵抗比較（，n =48）

注：與化療前比較，# P＜0.05，與對(duì)照組比較，△P＜0.05

5.3 2組化療期間血漿IL-6水平比較 見(jiàn)表3。

表3 2組化療期間血漿IL-6水平比較（，n =48）ng/L

表3 2組化療期間血漿IL-6水平比較（，n =48）ng/L

注：與化療前比較，# P＜0.05，與對(duì)照組比較，△P＜0.05

5.4 2組化療療效比較 見(jiàn)表4。

表4 2組化療療效比較（n =48） 例

6 討論

近些年，以分子靶向藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療已成為晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的重要干預(yù)手段。分子靶向藥物有多種，其中以抗HER-2藥物曲妥珠單抗在乳腺癌中的應(yīng)用最為常見(jiàn)[8]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）于2006年推薦曲妥珠單抗作為早期HER-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后、或無(wú)法實(shí)施手術(shù)的晚期患者輔助化療用藥。該藥可阻斷腫瘤細(xì)胞HER-2信號(hào)通路，抑制癌腫細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，然而作為一種分子靶向藥物亦存在一定的毒副反應(yīng)，尤其和其他化療藥物聯(lián)合輔助化療時(shí)毒性反應(yīng)更為明顯[8]。糖代謝異常是化療較為常見(jiàn)的毒副反應(yīng)之一，常見(jiàn)于乳腺癌、婦科腫瘤、消化道腫瘤的非糖尿病患者化療當(dāng)中，其發(fā)生率約為8%～25%[9-10]。另有研究顯示，化療能夠?qū)е缕咸烟钦{(diào)節(jié)受損，常以糖耐量減低和空腹血糖受損為主，但如不及時(shí)干預(yù)則最終誘發(fā)糖尿?。òl(fā)生率可達(dá)5.5%～6.1%）[4]。有臨床報(bào)道顯示，糖代謝異常在化療的1～3個(gè)周期內(nèi)便可發(fā)生，且隨著化療周期的延長(zhǎng)，空腹血糖、餐后2 h血糖、FINS水平均呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)。分子靶向藥物誘發(fā)的血糖異常的機(jī)制可能有：1）在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，亦能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷和凋亡，導(dǎo)致胰島素合成和分泌功能障礙[3，9，11]。2）可誘發(fā)氧化應(yīng)激，釋放大量氧自由基，并激活核因子-κB（NF-κB）炎癥信號(hào)通路，導(dǎo)致IL-6促炎細(xì)胞因子釋放而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[12]，而此類(lèi)炎性因子能夠誘導(dǎo)胰島素抵抗，降低外周組織胰島素受體數(shù)量和胰島素敏感性[13]。糖代謝紊亂對(duì)接受化療的癌癥患者可造成多種危害，如抑制免疫細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活性，增加化療期間感染風(fēng)險(xiǎn)，還能降低化療耐受性，不利于化療療效的提高。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳腺癌屬于“乳巖”范疇，將糖代謝異常歸屬為“消癉”和 “消渴”等的范疇。癌癥患者自身正氣虧虛、氣血失調(diào)，同時(shí)化療藥物乃屬陽(yáng)熱毒邪，化療可進(jìn)一步耗氣傷陰、耗傷津血，導(dǎo)致機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)、腎脾虧損、氣血不足。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為機(jī)體正常的代謝與脾腎功能密切相關(guān)，尤其是正常的糖脂代謝有賴(lài)于水谷精微物質(zhì)的轉(zhuǎn)化。腎脾損傷和虧虛，導(dǎo)致脾失健運(yùn)、氣血生化乏源、水谷無(wú)法化為精微，最終導(dǎo)致糖代謝紊亂。鑒于以上中醫(yī)理論，針對(duì)此類(lèi)病人，化療期間治療策略應(yīng)當(dāng)以腎脾、氣血等為著力點(diǎn)入手，通過(guò)扶正固本、健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒，從而達(dá)到調(diào)節(jié)臟腑與內(nèi)分泌代謝功能、減毒增效的目的。本研究采用的減毒增效湯，方中黨參補(bǔ)中益氣、健脾益肺、養(yǎng)血生津；黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣固表。白術(shù)、茯苓健脾滲濕；麥冬、玄參潤(rùn)肺養(yǎng)陰；白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血；雞血藤、當(dāng)歸活血補(bǔ)血；女貞子、枸杞子能夠補(bǔ)益肝腎；赤芍、牡丹皮涼血清熱；連翹、白花蛇舌草則能清除化療而生的“火熱毒邪”。浙貝母清火散結(jié)、止咳化痰；生甘草調(diào)和諸藥、清熱解毒?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞增殖，提高單核細(xì)胞吞噬能力，從而抑制腫瘤細(xì)胞分化的增殖，在化療輔助治療中具有良好增效減毒功效[14]。黃芪富含的活性成份黃芪甲苷，可以調(diào)節(jié)血糖血脂代謝、清除氧自由基、抑制炎癥反應(yīng)，減輕胰島素抵抗[15-17]。黨參具有抗腫瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗炎、抗氧化、抗菌，降低血糖等多種功能[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組糖代謝異常發(fā)生率低于對(duì)照組。觀察組化療第3周期、第6周期空腹血糖、餐后2h血糖、FINS、HOMA-IR、血漿IL-6水平均低于對(duì)照組，且觀察組化療療效優(yōu)于對(duì)照組。提示了減毒增效湯可顯著降低HER-2陽(yáng)性乳腺癌經(jīng)分子靶向治療后糖代謝異常發(fā)生率，具有顯著的減毒增效功效，其機(jī)制可能與其抑制胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。